摘要

作为美国传染病学会制定的成人、儿童和孕妇组织胞浆菌病临床实践指南更新的第一部分，我们提出了 4 项更新建议。这些建议涵盖了无症状组织胞浆菌肺结节（组织胞浆菌瘤）、轻度急性肺组织胞浆菌病和中度急性肺组织胞浆菌病的治疗。专家组的建议基于系统性文献综述的证据，并遵循 GRADE（推荐意见分级评估、制定和评价）方法，对证据确定性和推荐强度进行标准化评估。

组织胞浆菌病 、 组织胞浆菌瘤 、 无症状肺结节 、 指南
话题：
议题部分：

IDSA 指南

馆藏： IDSA 期刊

组织胞浆菌病是由热二型真菌荚膜组织胞浆菌感染引起的。 组织胞浆菌病主要通过吸入感染传播，该病菌分布于世界各地，但在某些特定地区，例如美国中西部，呈高度流行。组织胞浆菌病包括肺部感染和播散性疾病，其临床表现从无症状到重症不等，取决于接种量和细胞介导的免疫功能。 表 1 定义了无症状肺组织胞浆菌病以及轻度、中度和重度急性肺组织胞浆菌病。

表1.急性肺组织胞浆菌病的严重程度。这些定义仅供参考，并非强制性规定。临床评估应指导治疗决策。

严重程度定义
无症状肺组织胞浆菌病无症状但有证据表明近期发病或活动性感染（基于对近期或既往影像学检查的回顾，显示新的或进行性放射学异常，检测到尿液或血清组织胞浆菌抗原，通过补体结合试验检测到高滴度（≥1:32）或连续检测中滴度上升的组织胞浆菌抗体，或通过免疫扩散试验检测到 H 带）
轻度急性肺组织胞浆菌病轻微症状（例如咳嗽、发烧、呼吸困难、胸部不适），不影响正常活动
中度急性肺组织胞浆菌病症状（例如咳嗽、发烧、呼吸困难、胸部不适）严重到足以干扰正常活动；可能需要低流量吸氧或住院治疗。
重症急性肺组织胞浆菌病呼吸衰竭，需要大量吸氧；体重明显下降和/或全身不适；需要住院治疗，可能需要重症监护。

指南范围

本次指南更新的范围包括无症状组织胞浆菌肺结节（组织胞浆菌瘤）和轻度或中度急性肺组织胞浆菌病的治疗。指南回顾了针对儿童、成人和孕妇的现有证据。为便于理解，本指南不包括新生儿以及患有非洲组织胞浆菌病或疑似眼组织胞浆菌病综合征的患者。

本指南旨在供治疗组织胞浆菌病患者的医疗保健专业人员使用，包括但不限于初级保健临床医生、传染病医生、肺科医生、开具生物反应调节剂和其他免疫抑制剂的专家以及心胸外科医生。

出版范围

该指南的上一版本于 2007 年发布[ 1 ]。本次指南更新的目标是纳入最新的证据，并应用 GRADE（推荐意见分级评估、制定和评价）方法进行证据评估。本次指南更新包含两篇文章及其相应的补充材料[ 2 , 3 ]。计划更新的其他章节包括：一线治疗无效、吸收不良或无法耐受的患者的替代治疗方案；重症/播散性急性肺组织胞浆菌病和慢性空洞性肺组织胞浆菌病患者的抗真菌治疗；以及是否以及在何种情况下需要在抗真菌治疗方案中添加糖皮质激素和/或非甾体类抗炎药。

在指南制定过​​程中，我们查阅了其他组织关于该主题的若干现有指南[ 4-8 ]。

方法

专家组成员包括在传染病、儿科传染病、肺病学、母胎医学和药理学领域具有专长的临床医生。特邀审稿人包括在传染病和儿科传染病领域具有专长的临床医生。相关建议已由儿科传染病学会、传染病药剂师学会和真菌病研究组教育与研究联盟审核并认可。

专家组的建议基于系统性文献综述所获得的证据，并遵循 GRADE 方法[ 9 , 10 ]对证据确定性和推荐强度进行标准化评估。当推荐的行动方案适用于大多数人且例外情况较少时，专家组会给出“强烈推荐”的强推荐。当建议的行动方案适用于大多数人且例外情况较多，并且需要共同决策时，专家组会给出“建议”的有条件推荐。系统性综述和指南制定过​​程的详细信息可在每篇文章的补充材料中找到。

结果：建议和意见

对于无症状、先前未接受治疗的组织胞浆菌肺结节（组织胞浆菌瘤）患者，应该对哪些患者开始抗真菌治疗？

建议： 对于患有与组织胞浆菌病相关的无症状非钙化肺结节且无其他活动部位证据的成人和儿童，或已知未治疗的既往感染的无症状患者，专家组建议不要常规提供组织胞浆菌病治疗以防止复发 （有条件建议， 证据确定性非常低） 。

评论：

  • 对于有播散性/重症组织胞浆菌病高风险的患者（尤其是根据表 2 具有高风险和中等风险的免疫功能低下患者），应密切监测临床/放射学变化或考虑治疗。

  • 仅有钙化肺结节的患者不应接受治疗。

  • 对孕妇进行治疗应在仔细权衡治疗的潜在益处和风险后方可考虑，理想情况下应咨询母胎医学专家和传染病专家，因为此类病例罕见、复杂且病情变化很大。如果必须治疗，应尽可能避免在妊娠早期使用唑类药物，而改用脂质体两性霉素 B。

表2.免疫功能低下和播散性/重症组织胞浆菌病风险的分类

免疫功能低下并非泾渭分明的类别，而是一个连续谱。此处对各种情况进行分类仅供参考；由于证据有限，此表并非详尽无遗或完全准确。

高的缓和低的一个
接受皮质类固醇治疗：[ 11 ]
对于体重≤10公斤的人，每日服用≥2毫克/公斤泼尼松（或等效剂量）；对于体重>10公斤的人，每日服用≥20毫克泼尼松（或等效剂量），至少持续2周。		接受皮质类固醇治疗：[ 11 ]
体重小于10公斤的人，每日服用0.5-2毫克/公斤泼尼松（或等效剂量）；体重大于10公斤的人，每日服用5-20毫克泼尼松（或等效剂量），至少持续4周。		接受皮质类固醇治疗：[ 11 ]
体重小于10公斤的人，每日服用泼尼松（或等效剂量）<0.5毫克/公斤；体重大于10公斤的人，每日服用泼尼松（或等效剂量）≤5毫克，至少持续4周。
原发性细胞免疫缺陷（例如，重症联合免疫缺陷病[SCID]、常染色体显性高 IgE 综合征[AD HIES]、干扰素-γ受体/IL-12 通路缺陷）原发性免疫缺陷（例如，常见变异型免疫缺陷、核因子-κB 必需调节因子[NEMO]缺乏症、慢性黏膜皮肤念珠菌病、X 连锁高 IgM 综合征、常染色体隐性遗传性高 IgM 综合征）
晚期或未经治疗的 HIV/AIDS（CD4 细胞 3-200 个/ mm³ ） b [ 8 ]HIV（CD4 200–300 个细胞/mm 3 ）[ 8 , 12–21 ]HIV（CD4 ≥300 个细胞/mm 3 ）；病毒载量检测不到 [ 8 ]
100天内接受造血干细胞移植或接受移植物抗宿主病免疫抑制治疗造血干细胞移植距今已超过100天，且无移植物抗宿主病证据。
血液系统恶性肿瘤
90 天内进行嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗 [ 22 ]CAR T 细胞疗法 >90 天，细胞减少症得到缓解 [ 22 ]
实体器官移植及排异反应的治疗 c接受维持性免疫抑制治疗的实体器官移植受者 c
需要使用生物制剂治疗的自身免疫性疾病和风湿性疾病 d ，特别是那些干扰 T 细胞功能和肉芽肿形成的药物[ 18 , 23-28 ]无需治疗的自身免疫性疾病和风湿性疾病
一般性身体虚弱，包括但不限于：肝病、肾病、肺病、糖尿病、营养不良

缩写：HIV，人类免疫缺陷病毒；IgE，免疫球蛋白 E；IL，白细胞介素；NF，核因子；SCID，严重联合免疫缺陷；VL，病毒载量。

a情况不会增加已知的风险：镰状细胞病和其他无脾综合征；抗体、补体或中性粒细胞缺乏症。

b 5 岁及以下儿童的严重免疫功能低下定义为 CD4+ T 淋巴细胞 [CD4+] 百分比 <15%，6 岁及以上个体的严重免疫功能低下定义为 CD4+ 百分比 <15% 和 CD4+ >200 个淋巴细胞/mm 3 [ 11 ]。

c 仔细考虑药物相互作用（例如，他克莫司用于移植物抗宿主病预防）。

d 生物制剂种类繁多，免疫抑制程度各不相同。接受生物反应调节剂治疗的患者曾发生过严重感染，包括结核病以及由病毒、真菌或细菌引起的播散性感染。与播散性/重症组织胞浆菌病相关的常见生物制剂包括：肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNF-α抑制剂[例如，英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗]）；IL-12/IL-23 阻断剂（乌司奴单抗、利沙珠单抗、古塞库单抗）。

对于出现轻度或中度急性肺组织胞浆菌病症状的患者，是否应给予抗真菌治疗以缓解症状？

建议： 对于免疫功能正常的成人和患有轻度急性肺组织胞浆菌病的儿童，专家组建议不要常规提供抗真菌治疗 （有条件建议， 证据确定性非常低） 。

评论：

  • 对于免疫功能正常的轻度急性肺组织胞浆菌病患者，若病程较长、肺部浸润进展或肺门或纵隔淋巴结肿大，可考虑治疗。在一项大型疫情研究中，3%至 75%的感染者病程不超过 1 周，且所有患者均在 2 个月内完全康复，无需治疗[ 29 ]。

建议： 对于免疫功能正常的成人和儿童，如果出现中度急性肺组织胞浆菌病，专家组建议根据症状/体征的严重程度和持续时间以及抗真菌治疗的潜在危害，决定是否进行抗真菌治疗 （有条件推荐， 证据确定性极低） 。

评论：

  • 中度急性肺组织胞浆菌病包含一组异质性患者。病程延长、症状恶化、肺部浸润进展、肺门或纵隔淋巴结肿大以及更严重的体征或症状均提示需要治疗。

  • 决定是否进行抗真菌治疗时，应权衡药物相互作用和其他潜在危害与获益。同时，也应与患者讨论潜在的经济负担。

  • 治疗的目标是缩短病程并降低扩散风险，但该患者群体的治疗效果尚不清楚。

  • 当需要治疗时，首选伊曲康唑[ 1 ]。

  • 伊曲康唑胶囊或口服溶液的初始剂量：成人：每次 200 毫克，每日三次，连续服用 3 天；然后每次 200 毫克，每日两次，持续 6-12 周；儿童：每次 5 毫克/公斤体重（最大剂量 200 毫克/次），每日三次，连续服用 3 天；然后每次 5 毫克/公斤体重（每日剂量不超过 400 毫克），每日两次，持续 6-12 周。超生物利用度（SUBA）伊曲康唑（仅有胶囊剂型，目前获准用于成人）：每次 130 毫克，每日三次，连续服用 3 天；然后每次 130 毫克，每日两次，持续 6-12 周。对于能够吞咽胶囊的儿童，可咨询药剂师，根据儿童体重考虑使用类似剂量的 SUBA 伊曲康唑（属于超适应症用药）。有关各种伊曲康唑制剂的更多信息，请参阅“实施注意事项”部分。

  • 接受伊曲康唑治疗的患者应进行治疗药物监测（TDM）[ 4-7 ]。近期研究表明，约 20%的患者因伊曲康唑血药浓度低于或高于治疗水平而需要调整剂量，约 28%的患者出现不良反应[ 30 , 31 ]。伊曲康唑谷浓度目标值（>1 mg/L 和 <3-4 mg/L，通过色谱法测定）与疗效和较低的毒性风险相关[ 4-7 , 30 , 32-34 ]。由于伊曲康唑半衰期较长，也可采用非谷浓度/随机血药浓度监测血清浓度。羟基伊曲康唑是伊曲康唑的活性代谢物；然而，目前尚未确定羟基伊曲康唑和伊曲康唑联合浓度的临界值[ 33 , 35 , 36 ]。羟基伊曲康唑和伊曲康唑联合水平为 >2 mg/L 的患者可能与伊曲康唑水平为 >1 mg/L 的患者有相似的反应 [ 37 ]。

  • 对孕妇进行治疗应在仔细权衡治疗的潜在益处和风险后方可考虑，理想情况下应咨询母胎医学专家和传染病专家，因为此类病例罕见、复杂且病情变化很大。如果必须治疗，应尽可能避免在妊娠早期使用唑类药物，而改用脂质体两性霉素 B。

建议： 对于免疫功能低下的成人和儿童，如果出现轻度或中度急性肺组织胞浆菌病，且有中度至高度风险发展为播散性疾病，专家组建议进行抗真菌治疗 （有条件推荐， 证据确定性非常低） 。

评论：

  • 无症状或轻度急性肺组织胞浆菌病且免疫功能低下程度较轻的患者（见表 2 ）可能不需要治疗。

  • 当需要治疗时，首选伊曲康唑[ 1 ]。

  • 伊曲康唑胶囊或口服溶液的初始剂量：成人：每次200毫克，每日三次，连续服用3天；然后每次200毫克，每日两次，持续6-12周；儿童：每次5毫克/公斤体重（最大剂量200毫克/次），每日三次，连续服用3天；然后每次5毫克/公斤体重（每日剂量不超过400毫克），每日两次，持续6-12周。舒巴伊曲康唑（目前仅有胶囊剂型，仅获准用于成人）：每次130毫克，每日三次，连续服用3天；然后每次130毫克，每日两次，持续6-12周。对于能够吞咽胶囊的儿童，可咨询药剂师，根据儿童体重考虑使用舒巴伊曲康唑的类似剂量（属于超适应症用药）。有关各种伊曲康唑制剂的更多信息，请参阅“实施注意事项”部分。

  • 接受伊曲康唑治疗的患者应进行治疗药物监测（TDM）[ 4-7 ]。近期研究表明，约 20%的患者因伊曲康唑血药浓度低于或高于治疗水平而需要调整剂量，约 28%的患者出现不良反应[ 30 , 31 ]。伊曲康唑谷浓度目标值（以 3E1 mg/L 和 3C3-4 mg/L 为标准，采用色谱法测定）与疗效和较低的毒性风险相关[ 4-7 , 30 , 32-34 ]。由于伊曲康唑半衰期较长，也可采用非谷浓度/随机血药浓度监测血清浓度。羟基伊曲康唑是其活性代谢产物；然而，目前尚未确定羟基伊曲康唑和伊曲康唑联合浓度的临界值[ 33 , 35 , 36 ]。羟基伊曲康唑和伊曲康唑联合水平为 >2 mg/L 的患者可能与伊曲康唑水平为 >1 mg/L 的患者有相似的反应 [ 37 ]。

  • 对孕妇进行治疗应在仔细权衡治疗的潜在益处和风险后方可考虑，理想情况下应咨询母胎医学专家和传染病专家，因为此类病例罕见、复杂且病情变化很大。如果必须治疗，应尽可能避免在妊娠早期使用唑类药物，而改用脂质体两性霉素 B。

研究需求

需要开展更多研究，以了解不同人群（尤其是孕妇和儿童）在接受和未接受抗真菌治疗的情况下，肺组织胞浆菌病复发的发生率和时间。此外，评估无症状肺结节、轻度急性肺组织胞浆菌病和中度急性肺组织胞浆菌病患者接受治疗与不接受治疗的疗效的研究也将有所助益。

笔记

致谢。 专家组感谢上一届专家组（由 L. Joseph Wheat 领导）对本指南前一版本所做的工作，并感谢医学图书馆员 Elizabeth Kiscaden 和 Mary Beth McAteer 创建和执行针对特定问题的文献检索。Rebecca Goldwater 和 Imani Amponsah 负责项目协调工作。专家组还感谢以下机构和特邀外部审稿人对指南草稿的审阅：儿科传染病学会和传染病药剂师学会；David Andes 博士、John Christenson 博士和 Marisa Miceli 博士；以及代表标准与实践指南小组委员会的 Robin Colgrove 博士和 Clinton White 博士。

SRA 和 AS 分别担任专家组主席和副主席。JWB、RJL、PP 和 JW 担任本文所探讨问题的临床负责人。KRS 和 NPW 负责制定关于伊曲康唑治疗药物监测的说明。其余专家组成员协助完成了分析的构思和设计、数据解读、建议和稿件的起草和修订，以及最终批准了待发表的建议和稿件。方法学家 JL 负责项目的总体管理、数据的综合和呈现，并根据 GRADE 流程领导专家组。

免责声明。 必须认识到，指南并非总能考虑到患者个体差异。指南是对当前科学和临床信息的评估，旨在提供教育服务；并非持续更新，也可能无法反映最新证据（新的证据可能在信息撰写和发布/阅读之间出现）；不应被视为涵盖所有恰当的治疗方法或护理标准的声明；不强制任何医疗方案；也不旨在取代临床医生对特定患者或情况的判断。是否遵循指南以及遵循的程度均属自愿，最终是否适用指南应由临床医生根据每位患者的具体情况决定。尽管美国传染病学会 (IDSA) 尽一切努力提供准确、完整和可靠的信息，但这些指南“按原样”提供，不作任何明示或暗示的保证。 IDSA（及其官员、董事、成员、员工和代理人）对因这些指南或依赖所提供的信息而产生的任何损失、损害或索赔，包括直接、特殊、间接或后果性损害，不承担任何责任。

本指南为 IDSA 的专有财产，受版权保护。保留所有权利。未经 IDSA 事先书面许可，不得以任何形式或任何方式（包括复印、录音或其他电子或机械方法）复制、分发或传播本指南的任何部分。仅允许医生和医疗保健提供者在其专业实践和临床决策中复制和使用本指南。任何个人或实体均无权出售、分发或修改本指南，或制作衍生作品或将其纳入任何产品（包括但不限于临床决策支持软件或任何其他软件产品），均需事先获得 IDSA 的书面授权。除上述许可外，任何希望以任何方式使用本指南的个人或实体必须联系 IDSA，并根据第三方使用条款和条件获得批准，尤其是在任何软件产品中使用本指南时。

资金支持。 本研究由美国传染病学会资助。

参考