更少的痛苦，更多的收获：苯酚基团推动了更安全、更强效的 mRNA 疫苗的新配方

正如数百万人亲身经历的那样，像 COVID-19 注射这样的 mRNA 疫苗最常见的副作用是炎症：酸痛、发红和一两天的不适。但是，如果可以重新设计 mRNA 疫苗以完全回避这种反应呢？

在《自然生物医学工程》杂志上的一篇新论文中，宾夕法尼亚大学的研究人员表明，调整可电离脂质的结构，可电离脂质是递送 mRNA 的脂质纳米颗粒 （LNP） 的关键成分，不仅可以减少炎症，还可以提高疫苗预防或治疗从 COVID-19 到癌症等一系列疾病的有效性。

关键变化是什么？添加酚基，这是一种在橄榄油等食物中发现的具有抗炎特性的化合物。

“通过从根本上改变这些脂质的配方，我们能够使它们更好地发挥作用，副作用更少，”生物工程 （BE） 副教授、该论文的资深作者 Michael J. Mitchell 说。“这是双赢的。”

修改配方

到目前为止，LNP 中的可电离脂质（LNP 中的四种脂质之一，可以说是最重要的脂质）主要是通过化学反应合成的，这些化学反应将两种成分组合成一个新分子，就像三明治的两半聚集在一起一样。

“因为这些过程非常成功，所以没有太多努力来寻找替代方案，”米切尔实验室的前博士后研究员、该论文的共同第一作者 Ninqiang Gong 说。

回顾化学的历史，该团队发现了另一种方法：曼尼希反应，以一个多世纪前发现它的德国化学家的名字命名。Mannich 反应不是两种组分，而是结合了三种前体，从而获得更多种类的分子结果。

“我们能够创造出数百种新的脂质，”龚说。

探索脂质“库”使团队发现添加苯酚基团（连接到碳分子环的氢和氧的组合）可以显着减少炎症。

“这有点像秘方，”龚说。“苯酚组不仅减少了与 LNP 相关的副作用，而且提高了其功效。”

酚类的力量

先前的研究发现，含苯酚的化合物通过抵消自由基的有害影响来减少炎症，自由基具有不成对电子的分子会破坏人体的化学反应。

过多的自由基和太少的抗氧化剂会导致“氧化应激”，从而降解蛋白质，破坏遗传物质，甚至会杀死细胞。

通过检查与氧化应激相关的各种标志物，研究人员比较了使用不同脂质配制的 LNP 的炎症作用。

“我们使用曼尼奇反应产生的含苯酚可电离脂质构建的性能最佳 LNP，实际上引起的炎症较少，”生物工程博士生、该论文的合著者 Emily Han 说。

更少的炎症，更高的性能

有了这些令人鼓舞的炎症减少迹象，研究人员接下来测试了新脂质是否也能提高疫苗性能。

在多项实验中，含有最抗炎脂质的 C-a16 LNP 的性能优于市场上 mRNA 技术中使用的 LNP。

“降低氧化应激使 LNP 更容易完成工作，”米切尔实验室的博士后研究员、该论文的共同第一作者 Dongyoon Kim 说。

C-a16 LNP 不仅产生了更持久的效果，而且还提高了 CRISPR 等基因编辑工具的功效和疫苗治疗癌症的效力。

对抗遗传病、癌症和 COVID-19

为了测试新的 C-a16 脂质在动物模型中的效果如何，研究人员首先使用它们将使萤火虫发光的基因传递到细胞中——这是检查遗传指令强度的经典实验。

与 Onpattro 中使用的 LNP 相比，小鼠的光芒亮度约为 15 倍，Onpattro 是 FDA 批准的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性 （hATTR） 治疗方法，这是一种罕见的遗传性肝病。

C-a16 脂质还帮助 CRISPR 等基因编辑工具更好地修复导致 hATTR 的缺陷基因。事实上，与当前的递送方法相比，他们在小鼠模型中的治疗效果提高了一倍多。

在癌症治疗中，结果同样惊人。在黑色素瘤动物模型中，使用 C-a16 脂质递送的 mRNA 癌症治疗使肿瘤缩小的效率是使用 COVID-19 疫苗中使用的 LNP 递送的相同治疗的三倍。新的脂质还促进了抗癌 T 细胞，帮助它们更有效地识别和破坏肿瘤细胞，并减少氧化应激。

最后，当该团队使用 C-a16 脂质制备 COVID-19 mRNA 疫苗时，动物模型中的免疫反应比标准配方强五倍。

“通过减少对细胞机制的破坏，新的含酚脂质可以增强广泛的 LNP 应用，”Kim 说。

古老的化学，新的前沿

除了研究新脂质减少 mRNA 疫苗副作用的直接潜力外，研究人员还期待探索像 Mannich 反应这样被忽视的化学过程如何解锁新的 LNP 增强配方。

“我们尝试应用一个世纪前发现的一种反应，发现它可以极大地改善尖端医学治疗，”米切尔说。“想象还有什么有待重新发现，真是令人兴奋。”