针对呼吸道合胞病毒感染住院高风险婴幼儿的帕利珠单抗预防

帕利珠单抗（Synagis，Sobi，Inc，美国）是一种通过重组DNA技术生产的人源化小鼠免疫球蛋白G1（IgG1κ）单克隆抗体。该抗体针对保守的表位，即呼吸道合胞病毒 （RSV） 融合前和融合后 （F） 蛋白的位点 II，并表现出中和和融合抑制活性。^1,2 该抗体由2条重链和2条轻链组成;95% 的氨基酸序列（框架）来自人类，5%（抗原结合位点）来自小鼠。肌肉注射后，帕利珠单抗血行分布于全身，包括下呼吸道。当 RSV 在下呼吸道遇到帕利珠单抗时，抗体会与 F 蛋白结合并阻止病毒 RSV 包膜与呼吸道上皮细胞质膜融合所必需的结构构象变化。³ 如果没有融合，病毒就无法进入细胞，也无法复制。此外，帕利珠单抗可防止 RSV 感染细胞的细胞间融合。³、

帕利珠单抗于 1998 年 6 月获得美国食品和药物管理局 （FDA） 的许可，主要基于 1996 年至 1997 年 RSV 季节进行的 IMpact-RSV 试验的结果。这项随机、安慰剂对照、双盲试验涉及 1502 名早产儿（妊娠 35 周或之前）的婴幼儿，其中一些患有早产儿慢性肺病 （CLD）。⁴ IMpact-RSV试验显示，安慰剂组的RSV住院率为10.6%，接受预防治疗的婴儿的RSV住院率为4.8%，RSV住院绝对降低5.8%（P < .001），相对风险降低54.7%。⁴ 1998 年至 2002 年进行的第二项随机、安慰剂对照、双盲试验招募了 1287 名患有血流动力学显着先天性心脏病 （CHD） 的儿童。⁵ 该试验评估了帕利珠单抗预防的安全性和有效性，结果显示安慰剂组的 RSV 住院率为 9.7%，帕利珠单抗预防治疗组的 RSV 住院率为 5.3%，RSV 住院率绝对降低了 4.4% （P < .003），相对风险降低了 45.3%。在这两项研究中发现帕利珠单抗是安全且耐受性良好的。尚未在其他高危亚组中进行评估帕利珠单抗预防疗效的安慰剂对照试验。

帕利珠单抗获准用于预防严重RSV疾病风险增加的儿科患者的严重下呼吸道疾病。¹ 自帕利珠单抗获得许可以来，美国儿科学会 （American Academy of Pediatrics， AAP） 关于预防性药物的建议不断变化，因为有更多信息。

AAP 帕利珠单抗预防政策声明和随附的技术报告会定期更新，以反映传染病委员会 （COID） 在数据可用时对同行评审出版物的持续评估。本技术报告支持2014年政策声明（2019年重申）⁶ 和2021年红皮书中提供的指导。⁷ 回顾了自 2014 年以来发表的科学文献，以就最适当使用帕利珠单抗预防提供指导。目前的指南是风险分层的，针对重症风险最大且最有可能从预防中受益的婴儿。这份更新的技术报告的目的是介绍 COID 对现有文献的审查结果，这些文献支持对最有可能从该药物预防 RSV 中获益的婴幼儿使用帕利珠单抗的建议。审查后，COID 确定数据支持对当前发布的政策声明的重申。

值得注意的是，包装标签中包含的适应症反映了申办者进行并提交给 FDA 进行药物许可的临床试验数据。FDA 不发布药物使用指南或建议。帕利珠单抗的包装说明书指出：“Synagis 适用于预防 RSV 疾病高危儿童由 RSV 引起的严重下呼吸道疾病。¹ 由于 FDA 没有对“高风险”做出具体定义，自帕利珠单抗首次获得许可以来，AAP 一直努力为确定风险增加的人提供更准确的指导。^6-10 这篇更新的评论也是如此。

帕利珠单抗以 15 mg/kg 的剂量肌肉注射，每月一次。该药物包装在单剂量液体溶液瓶中，浓度为 50 mg/0.5 mL 和 100 mg/1.0 mL，不含防腐剂。小瓶一旦打开就无法存放，因此小瓶共享计划对于最大限度地减少浪费非常重要。帕利珠单抗在初次暴露或再次暴露后发生过敏反应，也报告了一些严重超敏反应的病例。¹

帕利珠单抗不会干扰对活疫苗或灭活疫苗的免疫反应。¹¹ 无论是否使用帕利珠单抗，都应遵循所有儿童的儿童免疫接种计划。¹

RSV 是美国呼吸系统疾病的主要原因，并且仍然是出生后头几个月住院的重要原因。据估计，每年有近 58 000 名儿童在出生后最初几年因感染 RSV 而住院，其中 RSV 是一项前瞻性研究中发现的因社区获得性肺炎住院的 5 岁以下儿童中最常见的病原体。^12,13 出生后第二个月（1-2个月龄）的婴儿RSV住院率最高（每1000人中有25.1例，95%置信区间[CI]：21.1-29.3），这一比率几乎是第二高危人群（出生后第一个月的婴儿）的两倍。^14,15 然而，使用国家数据库和国际疾病分类第九修订版 （ICD-9） 出院诊断的回顾性分析显示，婴儿 RSV 导致的年住院率估计存在相当大的差异。^16-19 对实验室确诊病例的前瞻性人群研究表明，RSV 住院率约为回顾性研究报告率的一半。^12,14,20,21

在美国，每年约有 210 万 2 岁以下儿童因 RSV 感染而门诊就医。这些就诊大多发生在儿科实践环境中（约160万人次），估计每年有47.2万人次因RSV感染而到急诊科就诊。²² RSV感染儿童的门诊就诊次数比流感感染的门诊次数高出两倍多。²² 一项关于8岁以下儿童急性呼吸道感染的研究估计，在2003年至2005年的2个呼吸道病毒季节，从出生到23个月大的儿童因RSV感染而到急诊科就诊的总体比率为64.4/1000（95%CI：45.4-91.3），而流感感染儿童（27%接种过流感疫苗）的比率为15.0/1000（95%CI：4.4-50.6）。²³

2017年，美国报告了386万例新生儿，其中9.9%是妊娠不到37周的早产儿。²⁴ 妊娠28周以下出生的婴儿占全年出生队列的0.7%。²⁴ 妊娠32周0天至36周6天出生的中晚期早产儿约占出生队列的8.3%。²⁴

从 1998 年第一份 AAP 声明开始，COID 就考虑了帕利珠单抗的高成本，导致试图在大量妊娠 32 周 0 天至 35 周出生的中晚期早产儿中确定 RSV 住院的危险因素。⁸ 由美国疾病控制与预防中心 （CDC） 赞助的新疫苗监测网络 （NVSN） 在美国 3 个地理上不同的地点对因实验室确诊的 RSV 呼吸道疾病住院的幼儿进行了前瞻性人群监测研究。在 2000 年至 2005 年 RSV 季节进行的一项研究使用了多元逻辑回归分析，发现只有年轻的实际年龄和早产与 RSV 疾病住院的风险显着相关。¹⁴ 在这项研究中，先前报告的一些潜在风险因素，包括家庭中的兄弟姐妹和托儿所，与 RSV 住院风险显着增加无关。¹⁴ 早产与重症风险增加之间的关联对于 RSV 来说并不具有特异性。¹²

此外，NVSN 的先前数据显示，对于所有早产儿（妊娠 <37 周），RSV 住院率为每 1000 名 24 个月以下儿童 4.6 人。这与足月儿的住院率没有显着差异，足月儿的住院率为每 1000 名儿童 5.3 例（表 1）。¹⁴ 研究期间出生的132 085例患儿的比率，其中2 149例因急性呼吸道疾病住院，559例住院患儿经实验室确诊RSV（表1）。妊娠<30周出生的婴儿的RSV住院率（每1000名儿童中有18.7例）高于早产儿（30-33周），尽管妊娠30周前出生的婴儿数量较少，限制了这些数据的普遍性。¹⁴ 晚期早产儿（妊娠 34-36 周）因 RSV 感染住院率显着低于足月儿。¹⁴

对 1989 年 7 月至 1993 年 6 月（免疫预防前时代）对 3 岁以下儿童的田纳西州医疗补助数据进行的分析包括 248 652 个儿童年的随访。进行回顾性队列分析，确定不同程度早产儿和其他合并症的RSV住院率。²⁵ 在每个年龄组中，无论早产程度如何，早产儿的 RSV 住院率相似（表 2）。在该分析中，患有 CLD 的早产儿被单独分类以减少混杂。

纽约州罗切斯特的一项历史队列分析报告了 5 年内 1029 名连续妊娠 32 周出生的早产儿的 RSV 住院率。²⁶ RSV 住院率随着胎龄的降低而增加，在 ≤28 周时住院率显著增加（表 3）。在妊娠 26 周或之前出生的婴儿中，RSV 相关住院的风险为 13.9%，而在妊娠 >30 至 32 周住院的儿童中为 4.4%。尽管住院比例的点估计较高，但胎龄为 >28 至 30 周的婴儿与胎龄为 >30 至 32 周的婴儿之间的 RSV 住院率没有统计学意义差异。

一项针对 1999 年至 2004 年间在德克萨斯州和佛罗里达州参加医疗补助的婴儿的回顾性队列研究检查了妊娠 32 至 34 周的中度早产儿的 RSV 住院率。²⁷ 每个队列中只有不到 20% 接受了帕利珠单抗预防。在佛罗里达州，71 名 （3.1%） 的中度早产儿住院，而足月儿为 1246 名 （1.5%），在德克萨斯州，164 名 （4.5%） 的中度早产儿住院，而足月儿为 3815 名 （2.5%）。帕利珠单抗预防与德克萨斯州中度早产儿住院率下降有关，但在佛罗里达州则无关。佛罗里达州的中度早产儿RSV住院风险与1个月大的足月儿相似（95%CI：2.5-5.7），德克萨斯州的RSV住院风险与1个月大的足月儿相似（95%CI：2.8-6.4）。²⁷

先前关于 RSV 住院风险的数据并不支持预防对大多数早产儿的益处。在针对中度早产儿（胎龄 32-34 周）的大型队列研究中，其中大多数未接受帕利珠单抗治疗，2.5% 至 4.9% 的婴儿在 RSV 季节因 RSV 感染需要住院治疗，表明超过 95% 的患者不需要住院治疗。²⁷ 妊娠35周婴儿≥5.1/1000）的住院率与足月儿的住院率（5.3/1000）没有区别（表1）。与足月儿相比，妊娠30周至35周婴儿≥30周至35周的住院率表明风险略有增加（表1-3）。关于没有 CLD 或 CHD 的早产儿住院的宿主或环境风险因素的数据不一致，但 RSV 季节开始时年龄小于 3 个月的年龄除外，这与住院风险增加有关。¹⁴

根据数据一致表明，住院风险增加最大的是妊娠 29 周 0 天之前出生的早产儿（住院率是晚期早产儿的 2-4 倍）（表 1-3），COID 和细支气管炎指南委员会在 2014 年技术报告和政策声明中的共识是，考虑在没有其他适应症的婴儿中使用帕利珠单抗预防， 胎龄小于29周（28周6天或更短）的胎龄与证据最一致。

自 2014 年建议发布以来，已经获得了更多数据，其中几项研究比较了政策更新前后的 RSV 住院率。在一份利用 Truven Health Market-Scan 商业和多州医疗补助数据库的行业赞助报告中，RSV 住院是通过国际疾病分类第九修订版 （ICD-9 CM） 临床修改诊断代码确定的。²⁸ 妊娠 29 至 <35 周早产但无其他合并症的 3 个月以下婴儿，在建议发生变化后一年的 RSV 住院率分别是商业保险婴儿和医疗补助保险婴儿的 2.65 至 1.41 倍。然而，尽管帕利珠单抗的使用绝对下降了 6% 至 39%，但 3 至 <6 个月龄早产儿的 2 个时间段或将队列进一步分为 2 周胎龄亚组时，RSV 住院率在 2 个时间段之间没有一致的显着差异。同一组研究人员后来利用 Truven Health Market-Scan 数据库进行的一项研究比较了妊娠 29 至 <35 周出生且无其他合并症的婴儿从指南变更前 2 年到后 2 年的 RSV 住院率。²⁹ 纳入分析的早产人群年龄小于 6 个月，占数据库中婴儿的 3% 至 3.5%。在 2 个时间段内，帕利珠单抗的使用显着减少。在分析的所有年份中，早产儿的 RSV 住院风险均高于足月儿，与 2014 年至 2016 年的足月儿相比，医疗补助和商业保险婴儿的 RSV 住院风险增加了 46% 至 100%。同期足月新生儿的 RSV 住院率从 10% 下降到 28%。早产儿RSV住院风险增加与早产程度直接相关。这项研究的更新涵盖 2011 年至 2017 年期间，包括出生时胎龄 29 至 <35 周的 6 个月以下婴儿，证实了 2014 年后帕利珠单抗的使用显着下降。³⁰ 与前 3 年相比，2014 年至 2017 年合并季节的 RSV 住院率的点估计普遍增加。然而，这并不一致，95% CI 在几个对照组中重叠（图 1）。政策变化后，早产人群调整后的RSV住院风险显著高于足月人群，妊娠29-30周出生且有商业保险的婴儿除外。

另外两项行业赞助的研究已经发表。第一次使用 ICD-9/10 CM 诊断和程序代码检查了 2011 年至 2017 年 Optum 研究数据库中 6 个月以下婴儿的 RSV 住院索赔。³¹ 尽管数据集包括 517 223 名符合条件的婴儿，但由于缺少胎龄信息，22% 的婴儿无法纳入分析。从 2014 年 AAP 指南变更前 3 年到之后的 3 年，帕利珠单抗的使用量在队列中显着减少。在未经调整的分析中，胎龄 29 至 <35 周其他方面健康的早产儿的住院率在 2 个时间段内从每 100 个婴儿季节 2.1 例显著增加到 3.1 例 （P = .02）。足月儿的比率在 2 个时间段内没有变化。对比率进行多变量建模并调整协变量，结果显示，与足月组相比，早产儿组的住院风险在 2 个时间段内显著增加。当数据按实际年龄细分时，小于 3 个月的早产儿组在 2 个时间段内的未调整住院率比率继续显着升高。然而，3 至 <6 月龄早产儿的 2 个时间段的未校正率比没有差异。住院率没有按 2 周胎龄组进一步细分，因此无法确定基于胎龄的差异风险。

第二项研究使用儿科健康信息系统 （PHIS） 数据库对 2010 年至 2017 年 6 个月以下婴儿的 RSV 住院情况进行历史观察性队列研究，同样使用 ICD-9/10 CM 诊断和程序代码。³² PHIS 数据集仅限于附属儿童医院，不是具有全国代表性的数据集。67 570例婴儿发现RSV住院，但只有22 937例婴儿可以按胎龄进行分类。2014年后，胎龄29—<34周组婴儿RSV住院比例从8.7%显著上升至14.2%（P < .0001）。

另一份报告利用德克萨斯州医疗补助管理式医疗计划的数据发现，与未接受帕利珠单抗治疗的妊娠 29 至 <<33 周出生的婴儿相比，接受帕利珠单抗治疗的妊娠 29 至 33 周出生的婴儿的 RSV 住院率 （3.1%） 降低 （5.0%）。³³ 然而，在接受帕利珠单抗治疗的婴儿中，非因 RSV 而患毛细支气管炎的住院率也有所增加（3.3% vs 1.9%），抵消了因 RSV 感染而住院天数的减少。帕利珠单抗对 RSV 住院的保护作用主要由那些接受推荐剂量 80% 至 100% 的婴儿占。来自加拿大一个地区 3 年的数据没有发现，根据风险评分获得批准接受帕利珠单抗的妊娠 29 至 31 周和 6/7 周出生的婴儿与未获得批准的婴儿之间，RSV 相关医院就诊率存在差异。³⁴

一项单中心研究比较了指南变更前 2 年至更改后 1 年未满 24 个月龄儿童实验室确诊 RSV 感染的住院率。³⁵ 尽管帕利珠单抗的使用量下降了 50% 以上，但 RSV 住院率在 2 个时期之间没有发现显着差异。随后针对妊娠 ≥29 至 <35 周出生且确诊 RSV 感染的婴儿的单中心研究也没有发现，与建议改变前后的年份相比，总体住院的百分比或数量没有显着增加。^36,37 其中一项研究包括指南更改后 3 个季节的结果。该报告的数据强调了年度 RSV 住院率的可变性以及检查多年随访的必要性。

NVSN 最近的一项研究检查了 7 个中心在 1 个季节（2015-2016 年）期间 1043 名 5 岁以下婴儿和儿童的 RSV 住院率。这项研究证实，RSV 住院率在最小的婴儿中最高，其中 1 个月大的婴儿的住院率最高（25.1/1000,95% CI：21.1-29.3）。¹⁵ 早产儿<（妊娠 37 周）的 RSV 住院率总体上更高，9.6/1000,95% CI：8.1-11.1，在足月出生的婴儿中，5.8/1000,95% CI：5.4-6.3，在 <24 个月大的婴儿中。一半的住院发生在 6 个月以下的婴儿中。本报告仅包括 37 名婴儿<胎龄 32 周且小于 24 个月大，占队列中 RSV 住院人数的 4%。5名婴儿在住院时胎龄为29至<32周，小于6个月大。由于低胎龄组受试者人数较少，因此没有得出关于不同早产儿组之间或不同实际年龄的早产儿之间 RSV 住院率差异的结论。胎龄32-34周、29-31周和胎龄小于29周的婴儿住院率均高于24月龄以下足月儿总组（表1）。据报道，2% 的队列使用帕利珠单抗，而 21% 的入组儿童患有慢性合并症，其中 11.2% 患有慢性肺病，4.4% 患有先天性心脏病，4.1% 患有神经系统或神经肌肉疾病，1.2% 患有免疫抑制疾病。本研究没有单独评估患有合并症的婴儿。因此，尚无早产对该队列 RSV 住院率的影响。7 个中心的住院率差异很大，每组早产儿报告的住院率均不超过报告的最高率，即所有 1 个月大的婴儿，不建议对该组进行 RSV 预防。

对 1996 年至 2008 年出生并参加 Kaiser Permanente 北加州综合医疗保健服务系统的 12 个月大<婴儿进行了一项基于人群的 RSV 免疫预防真实世界有效性研究。³⁸ 结果是根据 ICD-9 代码分配的细支气管炎诊断。为避免适应症混杂，分析仅限于接受过至少1剂RSV免疫预防的婴儿。RSV免疫预防与给药后30天内因细支气管炎住院的风险降低相关（发生率比[IRR] = 0.65,95%CI：0.46–0.93）。调整后的分析还显示，在同一季节接受过免疫预防的婴儿在30天保护期内因毛细支气管炎住院的风险降低（调整后风险比0.49,95%CI：0.28-0.88）。毛细支气管炎住院风险降低幅度最大的是患有慢性肺病的婴儿（IRR = 0.48,95% CI：0.25–0.94）。在妊娠 29 周或胎龄 29 至 31 周的早产儿中，未发现因细支气管炎住院的风险显着降低<。³⁸ 由于本研究的时间跨度包括使用 RSV 免疫球蛋白和帕利珠单抗，因此当队列仅限于 1998 年以后出生的应仅接受帕利珠单抗的婴儿时，进行了敏感性分析并显示出一致的结果，并将免疫预防的保护期延长至给药后 35 天。当将 2014 年的指导建议应用于数据集时，接受预防治疗的婴儿患细支气管炎住院的风险并未显着降低，并且将继续有资格接受帕利珠单抗预防。³⁸ 在接受预防但不再符合条件的婴儿中，风险也没有显着降低。

总之，2014 年之前生成的数据表明，与其他早产儿和足月儿相比，妊娠 29 周以下出生的早产儿 RSV 住院风险显着增加。这些数据有助于制定 2014 年 AAP 指南。从那时起，行业赞助的数据库研究已经发表，比较了 2014 年之前到 1 至 3 年后 6 个月以下婴儿的住院率。这些研究普遍表明，在 2014 年指南变更后，与足月儿相比，妊娠 29 至 <35 周出生的早产儿的住院率有所增加。最小婴儿的数据最为一致，尤其是 0 至 3 个月大的婴儿。几项分析 2014 年后 1 至 3 年 RSV 住院的单中心研究并未显示妊娠 29 至 <35 周出生的早产儿住院率持续增加。此外，这些研究还强调了不同季节 RSV 住院人数的差异。新疫苗监测网络从 2015 年到 2016 年单一季节的前瞻性数据报告了 24 个月以下早产儿和足月儿的住院率。这些数据显示，与足月儿相比，大多数早产儿组的 RSV 住院率更高。然而，研究纳入了少量早产儿，不同地点的住院率不一致，并且没有单独分析患有合并症（例如早产儿慢性肺病）的婴儿。在对所有数据进行彻底审查后，COID 成员的共识是，缺乏一致和强有力的证据，需要改变对没有慢性肺病的早产儿的政策。

多项研究记录表明，患有 CLD 的婴幼儿 RSV 住院率增加。^24,25 与 1 个月大的健康足月儿相比，这些升高的比率在出生后的第二年持续存在，足月婴儿是 RSV 住院风险最高的健康婴儿组，不建议对其进行免疫预防。^39,40 评估所有CLD早产儿（n = 762名随机早产儿）的IMpact-RSV试验结果显示，安慰剂组的RSV住院率为12.8%，帕利珠单抗组的RSV住院率为7.9%（P = .038）。⁴ 最近行业赞助的利用 ICD-9-CM 出院诊断的州和国家数据库的回顾性分析表明，从 1997 年到 2012 年，与帕利珠单抗的引入和使用同时发生，患有 CLD 的婴儿的 RSV 住院率有所下降。^41,42 这些研究被提出为帕利珠单抗在预防该组婴儿住院方面的疗效的进一步间接证据，并且与其他已发表的数据一致。此外，来自加拿大帕利珠单抗RSV评估研究（CARESS）的数据表明，在出生后第二年接受帕利珠单抗治疗的CLD儿童因RSV感染住院的风险与在出生后第一年接受帕利珠单抗治疗的CLD婴儿相似（风险比1.1,95%CI：0.4-2.9），进一步支持了当前的建议。⁴³

帕利珠单抗推荐用于在第一个 RSV 季节患有血流动力学显着先天性心脏病的婴儿。2003 年发表了一项由行业资助、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验的结果，该试验在 1287 名 24 个月以下患有血流动力学显着的 CHD 儿童（639 名帕利珠单抗接受者，648 名安慰剂接受者）中进行帕利珠单抗预防。⁵ 这项研究的结果表明，RSV 住院率降低了 44%（安慰剂接受者为 9.7%，帕利珠单抗接受者为 5.3%;P = .003）。⁵ 在研究的 4 年中，2 个研究组之间 RSV 住院人数的减少是帕利珠单抗接受者中 RSV 住院人数减少了 29 人。⁵ 帕利珠单抗预防对紫绀儿童的益处似乎低于无紫绀儿童。在紫绀组的儿童中，每 1000 名帕利珠单抗接受者中 RSV 住院人数减少了 23 例 （7.9% 对 5.6%，P = .285）。在无紫绀组的儿童中，每 68 名预防接受者中 RSV 住院人数减少 1000 例（11.8% 对 5.0%;P = .003）。尽管招募了 1287 名受试者，但该试验没有足够的把握度来检测具有不同心脏病因的儿童亚组之间的统计学显着差异。

在加利福尼亚州对帕利珠单抗预防对血流动力学显着 CHD 儿童 RSV 住院的影响进行了回顾性分析。作者估计，在获得帕利珠单抗治疗 CHD 儿童许可后，2000 年至 2002 年（预防时代）和 2004 年至 2006 年（预防时代）期间，全州 RSV 住院率降低了 19%。作者得出结论，在加利福尼亚州，在建议对该组进行帕利珠单抗预防后，2 岁以下患有血流动力学显着的 CHD 的儿童每年减少 7 例 RSV 住院。⁴⁴

最近的研究描述了与 2003 年研究的安慰剂组报告的 9.7% 相比，未接受预防的血流动力学显着 CHD 患者 （2% 至 3%） 的 RSV 住院率较低。^45-48 岁尽管如此，帕利珠单抗预防在减少 CHD 婴儿 RSV 相关住院治疗方面的有效性继续得到最近来自^40,48-51 个国家的观察性研究的支持，这些研究具有不同的预防建议，特别是在紫绀型心脏病患者中^49,52 出生后第一年。

田纳西州医疗补助计划中对 3 岁以下儿童（248 652 儿童年）的回顾性分析报告称，冠心病儿童在出生后第二年的 RSV 住院率（每 1000 人 18.2 人）不到低风险婴儿出生后前 5 个月住院率（每 1000 人 44.1 人）的一半， 不推荐帕利珠单抗预防的群体²⁵ （表2）。另一项使用 1997 年至 2013 年美国国家住院患者样本的回顾性大型数据库研究得出结论，某些 CHD（Ebstein 异常、大动脉转位、主动脉狭窄、异位和主动脉弓异常）可能与 RSV 相关死亡率的相对风险升高有关，并且各种复杂的先天性心脏病可能与出生后第二年（12-23 个月）RSV 住院相对风险升高有关没有 CHD 的儿童。⁵³ 然而，Walpert 等人报告说，在实施 2014 年 AAP 帕利珠单抗预防指南后，13 至 24 个月大的 CHD 儿童的结局（住院时间、入住 ICU 率或住院死亡率）或直接成本没有变化。⁵⁴

对于患有神经肌肉疾病的儿童，RSV 住院的风险没有明确定义，这些疾病会因无效咳嗽、复发性胃食管反流、肺畸形、气管食管瘘、上呼吸道疾病或需要气管切开术的情况而损害清除上气道分泌物的能力。

研究表明，与其他因 RSV 感染住院的患者群体相比，因 RSV 感染住院的神经肌肉疾病儿童和婴儿往往年龄较大，并且更有可能对 RSV 具有免疫力。^55,56 元这可能反映了神经肌肉疾病的进行性，呼吸道疾病的易感性随着年龄的增长而增加。患有医学复杂疾病或解剖异常（包括神经肌肉疾病、先天性膈疝）的儿童以及需要气管切开术或通气支持的儿童可能会因呼吸道感染（包括 RSV）而住院更频繁和更长时间。^57–62

没有关于接受实体器官移植 （SOT） 或造血干细胞移植 （HSCT） 的儿童、接受化疗的儿童或因其他疾病而免疫功能低下的儿童中 RSV 疾病的发生率或严重程度的基于人群的数据。RSV 感染从上呼吸道疾病到下呼吸道疾病的进展取决于免疫功能低下宿主免疫反应中可归因于基础疾病或治疗的特定异常。

免疫功能低下的儿童和成人感染 RSV 可发展为呼吸衰竭和死亡。^63,64 在几项针对免疫功能低下患者的研究中，淋巴细胞减少症已被确认为疾病进展的危险因素。一项针对成人的研究指出，在上呼吸道感染发作时淋巴细胞计数大于 1000 个细胞/mm³ 的患者中，RSV 疾病并未进展为下呼吸道疾病。⁶⁵ RSV 上尿路感染时的淋巴细胞绝对计数为 100 个细胞/mm³ 或更少与进展为下呼吸道疾病有关。与淋巴细胞减少症相反，对这些成年 HSCT 接受者的抗体浓度分析表明，先前存在的抗 RSV 抗体浓度与从上呼吸道疾病到下呼吸道疾病的进展之间没有相关性。⁶⁵

一家机构的一份回顾性报告描述了 1997 年至 2005 年间 58 名免疫功能低下的儿童感染 RSV。⁶⁶ 65% 的 RSV 感染儿童在门诊接受治疗。28 名正在接受急性淋巴细胞白血病化疗的 RSV 感染儿童或 11 名免疫抑制的 SOT 接受者未发生死亡。58 名下呼吸道感染患者中有 5 名死亡 （8.6%），包括 4 名同种异体 HSCT 受者儿童和 1 名严重联合免疫缺陷儿童。其中一例死亡发生在一名 10 岁儿童中，第二例死亡发生在一名曲霉菌属混合感染的儿童中。严重淋巴细胞减少 （<100 个细胞/mm³） 与进展为下呼吸道疾病相关。⁶⁶

另一项单中心回顾性报告指出，2006 年至 2011 年间，117 名 RSV 感染、免疫功能低下的患者中有 5 人死亡 （2 名严重联合免疫缺陷，1 名未特征免疫缺陷，1 名慢性肉芽肿病，1 名 SOT 接受者）。⁶⁷ 死亡发生在社区获得性 RSV 下呼吸道感染的儿童中。HSCT 接受者或白血病或淋巴瘤儿童未发生死亡。

1998 年至 2009 年对癌症儿童 RSV 感染进行了回顾性评价。⁶⁸ 在 57 名患者中，37% 进展为下呼吸道疾病。3 例患者在 RSV 诊断后 60 天内死于呼吸衰竭 （1 例伴有菌血症和真菌病，1 例伴有单纯疱疹肺炎）。

在对 13 年期间接受 HSCT、SOT 或恶性肿瘤化疗的 166 名患者中的 208 例病毒性呼吸道感染的回顾中，RSV 感染占感染的 43%。⁶⁹ 患者感染时的平均和中位年龄分别为 6.1 岁和 4.3 岁，年龄范围为 2 个月至 21 岁。17 例 （8%） 病毒性呼吸道感染患者死亡，包括 88 例接受同种异体 HSCT 或 SOT 的 RSV 感染儿童中的 6 例 （7%）。尽管受到严重免疫抑制，但接受化疗的患者没有感染导致死亡。死亡率和发病率与免疫抑制程度没有统计学意义相关性。

一项针对 2004 年至 2012 年通过 PHIS 数据库确定的 2554 名儿科肝移植受者的回顾性队列研究得出的结论是，在移植后的前 2 年，肝移植受者因 RSV 感染而住院的比例明显高于普通人群中同龄儿童。⁷⁰ 在这项研究中，135 例 （5.3%） 患者在移植后有 158 例 RSV，其中 26 例发生在移植住院期间，112 例发生在移植后第一年（中位数为 0.5 年），移植后第一年的住院率为 4.0%。这一比率高于研究中包含的大多数疫苗可预防疾病。感染时的中位年龄为 2.2 岁。合并 RSV 的移植住院时间明显更长、更昂贵，并且与更高的排斥率相关。通过多变量分析确定的 RSV 住院预测因素包括年龄小于 2 岁 （P < .001） 和多脏器官受者 （P = .04）。2003 年至 2018 年利用 PHIS 数据库进行的另一项研究发现，RSV 也是儿科心脏移植受者最常见的住院原因。⁷¹

免疫抑制宿主RSV感染后结局不良的其他危险因素包括年龄小于2岁、就诊时存在下呼吸道症状（特别是在没有上呼吸道感染症状的情况下）、皮质类固醇治疗和淋巴细胞减少。尚未发现基础诊断、免疫抑制程度、支气管肺泡灌洗中的 RSV 负荷或对 RSV 的特异性体液免疫与结局相关。^72,73 这种无法将免疫抑制程度与疾病严重程度相关联表明对免疫功能低下宿主对病毒性呼吸道感染的免疫反应的了解不完全。

基于抗体的预防或治疗疗法，包括免疫球蛋白和帕利珠单抗，与改善 HSCT 受者的预后无关。⁷⁴ SOT患者辅助免疫球蛋白治疗的随机安慰剂对照试验结果尚无。在实施 2014 年帕利珠单抗指南后，2015 年至 2016 年季节，HSCT 患者的 RSV 发病率没有变化。⁷⁵ 没有数据表明免疫功能低下患者免疫预防的益处，而且全国范围内的做法各不相同。^76-78 在对帕利珠单抗用于这一异质性儿童群体做出明确建议之前，需要进一步研究。

与没有唐氏综合症的儿童相比，有几个因素似乎使患有唐氏综合症的儿童患 RSV 下呼吸道疾病的风险增加。^79-82 冠心病，无论是否伴有肺动脉高压，发生在大约 45% 的唐氏综合征儿童中，病变包括房室管、室间隔缺损、动脉导管未闭和法洛四联症。⁷³ 上呼吸道或下呼吸道的解剖异常、肌肉肌张力障碍和内在免疫功能障碍可能导致该人群的病毒性呼吸道疾病。

科罗拉多州一项为期 11 年的基于人群的队列研究报告称，在出生后的前 85 年内，全州共有 680 名唐氏综合症儿童住院治疗。85 名住院儿童中有 35 名 （41%） 存在并发危险因素，表明他们有资格因其他原因进行预防。患有唐氏综合症和其他危险因素的儿童的 RSV 住院率为每 1000 名儿童 67 人，没有心肺疾病的唐氏综合症儿童的 RSV 住院率为每 1000 名儿童年 42 人，对照组儿童的 RSV 住院率为每 1000 名儿童年 12 人。⁸² 这些数据表明，科罗拉多州唐氏综合症儿童每年估计有 7.7 例 RSV 入院（11 年内 85 例入院）。使用这些数字，科罗拉多州每年有 4.6 例 RSV 住院，这些儿童没有并发因素（50 年内有 11 人入院）。假设住院率减少 55%，则每年可能避免 2 至 3 例住院，对 680 名儿童进行预防性治疗。尽管患有唐氏综合症的儿童更有可能经历 >100.4°F 的体温，但 1 岁以下患有唐氏综合症的儿童的中位住院时间为 4 天，而对于没有唐氏综合症的儿童，中位住院时间为 3 天。本研究没有死亡报告。⁸² 这些数据表明，唐氏综合症儿童的住院率略高，但 RSV 住院的绝对数量很少，并且许多唐氏综合症儿童由于符合条件的心脏病或其他因素而面临的风险增加。

另一份报告描述了 39 名唐氏综合症儿童中有 9.9 名 （9.9%） 在出生后的前 2 年因感染 RSV 而住院。⁸¹ 在住院儿童中，38% 患有血流动力学显着的心脏病。这项研究没有足够的能力来区分亚组，这意味着 RSV 住院率的增加可能是由并发风险因素而不是唐氏综合症来解释的。⁸¹ 另一项针对 41 名因 RSV 感染住院的唐氏综合症儿童的研究指出，51% 患有潜在的冠心病。⁷⁹ 另一份关于 222 名因 RSV 感染住院的唐氏综合症儿童的报告指出，住院儿童的平均年龄（1.3 岁;范围为 0-6.1 岁）明显大于因 RSV 住院但未患有唐氏综合症的儿童的年龄。科罗拉多州的报告中也注意到了类似的发现，患有唐氏综合症的 RSV 感染患者入院时的平均年龄为 9.6 个月，没有其他危险因素。在这项研究中，住院年龄范围延长至 17 岁。⁸²

最近一项对 1995 年至 2017 年间发表的 5 篇文章的荟萃分析表明，唐氏综合症是 <2 岁儿童 RSV 住院的独立危险因素，与未受影响的儿童相比，唐氏综合症的风险增加了 6.8 倍（95% CI：5.4-6.7），但荟萃分析受到少数纳入研究的限制，并且由于其他合并症而可能产生混杂。⁸³ 在日本，自 2013 年以来对唐氏综合症患者进行了常规预防，与其他危险因素无关，与未进行预防的患者 （6%） 相比，接受预防性治疗的患者 （4.2%） 的总体 RSV 住院频率较低（比值比：0.41;95% CI：0.18–0.92;P = .03），但这种影响没有在有和没有合并症的患者中单独评估。⁸⁴ 最近一项利用全国住院数据库和中断时间序列分析的研究没有发现政策改变后日本唐氏综合症儿童与 RSV 相关的住院率下降的证据。⁸⁵ 需要更多的研究来确定RSV预防在没有其他公认的严重RSV疾病危险因素的唐氏综合征儿童出生后第一年的作用，例如先天性心脏病、慢性肺病、气道清除问题或早产（妊娠<29周）。^80,82

现有研究表明，患有囊性纤维化的儿童的 RSV 住院并不常见，发病率不太可能与没有囊性纤维化的儿童不同。没有证据支持帕利珠单抗预防对囊性纤维化患者有益。^86-88

一项帕利珠单抗预防的随机临床试验纳入了来自 40 个中心的 186 名囊性纤维化儿童。未经治疗组1名受试者，帕利珠单抗组1名受试者因RSV感染住院。⁸⁹ 尽管这项研究没有功效，但没有报告两组之间在结局方面存在具有临床意义的差异。随访12个月时，治疗组和未治疗组在假单胞菌定植数量或体重身高比变化方面无显著差异。一项对 75 名囊性纤维化儿童进行帕利珠单抗的病例对照研究指出，帕利珠单抗预防可能有潜在临床益处的趋势，但差异没有统计学意义。⁸⁷

丹麦对 1997 年至 2003 年间患有慢性疾病的儿童的 RSV 住院情况进行了一项大型研究，发现 72 名儿童患有囊性纤维化。⁹⁰ 有 13 例与 RSV 相关的住院治疗，导致 RSV 住院风险的调整发生率比为 4.32 （95% CI： 2.42–7.71）。这些囊性纤维化患儿的RSV住院时间的几何平均比值为1.3天（95%CI：0.81-2.11天）。

最近的两篇关于囊性纤维化 （CF） 婴儿感染 RSV 的^91,92 项评论承认，患有囊性纤维化的婴儿因 RSV 住院的风险可能略有增加。然而，这两份报告都指出，没有足够的证据支持帕利珠单抗预防性婴儿的安全性和有效性。^91,92 2008 年发表的一项针对囊性纤维化中心主任的调查指出，帕利珠单抗预防并不是囊性纤维化患者的护理标准。⁹³ 一份基于 CF 基金会登记处的报告得出结论，在 2008 年至 2015 年在美国接受治疗的 1588 名（共 4267 名）儿童中，在出生后前 2 年接受帕利珠单抗治疗与改善长期结局（肺功能、年度住院风险或首次痰培养阳性时间）无关。⁹⁴ 相反，加拿大 2005 年至 2016 年进行的一项登记研究发现，与有既定适应症的儿童相比，CF 儿童的 RSV 住院发生率相似，这表明 CF 儿童可能与接受其他适应症预防治疗的儿童处于相似的风险，并且在同一组的一项小型研究中，与未经治疗的 CF 儿童相比，接受帕利珠单抗治疗的 CF 儿童住院时间更短。^95,96 这些报告的不同结果目前不支持帕利珠单抗预防CF婴儿的建议。

根据表面 G 糖蛋白的抗原差异，RSV 分为 A 亚组和 B 亚组。根据遗传分析，亚组进一步分为基因型。RSV 终生引起再感染的能力可能归因于菌株变异性和不能完全预防后续感染的免疫反应。异源和同源毒株都会发生再感染。一个社区中可能同时传播 1 种以上的 RSV 毒株。然而，在 1 个季节内重复 RSV 住院的情况很少见。⁹⁷

一项研究在门诊环境中连续 8 个 RSV 季节中发现了 1560 名 5 岁以下儿童中的 726 例 RSV 下呼吸道感染。⁹⁸ 同一季节仅发生 1 例重复感染 RSV。此外，众所周知，重复 RSV 感染与初始 RSV 感染相比，临床疾病更轻。^99,100

在涉及 1287 名 24 个月以下患有血流动力学显着冠心病的儿童的盲法随机临床试验中，共有 5 例第二次 RSV 住院再入院（率低于 0.5%）。安慰剂组的 648 名儿童中有 3 名和接受帕利珠单抗治疗的 639 名儿童中有 2 名在 4 年内住院超过 1 例 RSV。⁵、

在荷兰的一项试验中，在 2008 年 4 月至 2010 年 12 月期间，随机分配接受帕利珠单抗预防或安慰剂治疗的 429 名早产儿，对婴儿进行了反复喘息的随访。两组均未检测到RSV再感染，再次表明同一年内很少发生RSV重复感染。¹⁰¹

大多数 RSV 住院发生在出生后的第一年。一项针对 5067 名 5 岁以下儿童的前瞻性人群监测研究评估了 564 名因实验室确诊的 RSV 感染而住院的儿童。在因 RSV 感染住院的儿童中，75% 的儿童年龄在 12 个月以下。不到 20% 的儿科 RSV 住院发生在生命的第二年。¹²

关于帕利珠单抗在生命第二年预防的安全性数据有限，也没有疗效数据。^102,103 无论是否存在合并症，所有儿童的 RSV 住院率在第二个 RSV 季节都会下降。^14,25 尽管有所下降，但慢性肺病儿童出生后第二年的 RSV 住院率仍然很高。^39,40-42 因此，对于继续需要药物治疗的慢性肺病儿童，建议在第二个 RSV 季节预防帕利珠单抗（见上文）。帕利珠单抗也可以考虑用于 RSV 季节进行心脏移植的 2 岁以下儿童。

对照研究表明，单克隆抗体在治疗 RSV 感染儿童方面没有治疗益处。一项随机研究确定，对 RSV 感染和插管的婴儿静脉注射帕利珠单抗可降低下呼吸道的 RSV 病毒载量，但对上呼吸道的 RSV 浓度没有影响。¹⁰⁴ 尽管下呼吸道病毒载量减少，但帕利珠单抗接受者和安慰剂接受者之间的疾病严重程度没有差异。最近一项Cochrane系统评价纳入了7项随机对照试验，比较了RSV免疫球蛋白、帕利珠单抗或莫塔维珠单抗与安慰剂在486名住院婴儿中的治疗效果，发现对死亡率、住院时间或疾病严重程度没有影响。¹⁰⁵ 在另一项针对 2007 年至 2016 年接受帕利珠单抗治疗的血液系统疾病患者的研究中，未观察到对死亡率的影响。¹⁰⁶

严格的感染控制措施，包括在呼吸道病毒季节限制新生儿重症监护室的访客，已被证明可以减少与医疗保健相关的 RSV 疾病。有证据不支持在住院早产儿中使用帕利珠单抗来预防与医疗保健相关的RSV传播。^107,108 如果RSV暴发发生在高危病房（如儿科、NICU或HSCT病房），应主要强调适当的感染控制措施，尤其是手部卫生。没有严格的数据支持帕利珠单抗在控制新生儿保健相关疾病暴发方面的使用。此外，与出院时开始预防的婴儿相比，在 NICU 期间接受住院帕利珠单抗预防治疗的婴儿因 RSV 感染而再住院率没有差异。¹⁰⁹ 尽管与医疗保健相关的 RSV 感染很少见，但符合帕利珠单抗预防标准并需要长期住院的基础疾病患者，除了严格的感染控制措施以降低感染风险外，在 RSV 季节住院时继续进行预防性治疗可能会受益。¹¹⁰

总体而言，在美国，每年约有 2% 至 3% 的婴儿在出生后的前 12 个月内因 RSV 感染住院。与没有这些合并症的儿童相比，患有某些合并症的儿童患严重 RSV 疾病的风险更高。^12,25 元实际年龄是 RSV 住院的一个最重要的风险因素，因为根据观察结果，超过 58% 至 64% 的儿科 RSV 住院发生在出生后的前 5 个月。^{12、14、25 元} 这些住院治疗大多发生在出生后的前 90 天内。^14,27,111 元某些患有合并症的婴儿亚组，如早产儿、CLD 或血流动力学显著的 CHD，会增加 RSV 住院的风险，尽管风险程度因研究而异。^16,112 元由于发生率低，与大多数其他风险因素相关的 RSV 住院风险一直难以确定。大多数宿主和环境因素仅略微增加 RSV 住院的风险，因此它们对总体疾病负担的贡献是有限的。¹¹³ 此外，这些因素在不同的研究中并不一致。这些不一致可能反映了不同国家实践模式的差异、生活条件和气候的差异、医疗保健覆盖范围的差异、疾病严重程度的年度变化以及遗传因素的不完全理解。研究设计的差异也可能导致这些不一致。

已报告的具有有限和可变影响的宿主危险因素包括：先天性畸形、先天性气道异常、神经肌肉损伤、出生体重、性别、缺乏母乳喂养、母乳喂养持续时间、脐带血清抗 RSV 抗体浓度、小于胎龄儿、唐氏综合征、癫痫、脐带血维生素 D 浓度、特应性家族史、病毒载量、营养不良以及单胎与多胞胎相比。影响有限和可变的环境风险因素包括：环境污染、拥挤的生活条件、生活在高海拔地区、气象条件、营养不良、父母受教育程度低、社会经济地位低、儿童保育出勤率、托儿所的规模、出生月份、烟雾暴露、母亲怀孕期间吸烟以及靠近医院护理。^{12,16,25,55,56,81,90,112,114–128} 一份出版物表明，尿路畸形会增加 RSV 住院的风险。⁹⁰

对来自 4 年基于人群的前瞻性研究的数据进行多元逻辑回归分析发现，在评估的风险因素 （男性、儿童保育出勤率、烟雾暴露、缺乏母乳喂养和家中的其他儿童） 中，只有早产和年轻实际年龄与更严重的 RSV 疾病独立相关在调整其他协变量后。¹²

RSV 流行病学在全球范围内受到 2019 年冠状病毒病大流行的影响，从 2020 年开始，传统秋冬季节的病例有所减少。另外，在 2021 年春季、夏季和秋季期间，在美国不同地区发现了 RSV 的大量传播。目前尚不清楚典型的季节性是否或何时会回归。在美国，从 2014 年 7 月到 2017 年 7 月，RSV 发病的中位时间是 10 月中旬，这个季节持续 31 周，直到 5 月初。¹²⁹ 全国中位高峰出现在 2 月初。全国发病发生在 1 周后，将佛罗里达州和夏威夷排除在这些数据之外，季节持续时间减少了 1 周。2014 年至 2017 年赛季的开始比 2012 年至 2014 年赛季早了大约 2 周。然而，2014 年至 2017 年的报告基于聚合酶链反应数据，而之前的报告基于抗原数据。这需要使用不同的统计方法来确定 RSV 季节，因此明显的提前和延长的季节被认为是人为的，是方法变化的结果。

佛罗里达州历来与美国其他地区的季节性不同，并且由于其北纬度，阿拉斯加可能会经历更长的 RSV 季节（参见后面的讨论）。^130,131 此外，根据抗原检测，与同一地区的其他州相比，夏威夷的 RSV 传播模式似乎有所不同。然而，持续报告聚合酶链反应数据的实验室太少，无法自信地报告州级数据。由于 5 个月剂量的帕利珠单抗 （每剂剂量为 15 mg/kg） 将提供超过 6 个月的血清帕利珠单抗浓度，高于大多数婴儿所需的血清浓度，因此不建议在美国大陆地区给药超过 5 个月剂量在典型的 RSV 季节。¹³² 有资格接受 5 个月剂量的帕利珠单抗预防性治疗的儿童应在 RSV 季节开始时接受第一剂。对于在 RSV 季节出生的符合条件的婴儿，在他们所在地区的 RSV 季节结束之前，需要少于 5 剂来提供保护（最多 5 剂）。在美国的许多地区，少量散发的 RSV 住院发生在主要季节之前或之后，^113,133 但预防的最大益处是在季节的高峰期，而不是在 RSV 住院发生率较低时获得的。

美洲印第安人和阿拉斯加原住民 （AI/AN） 婴儿和儿童的 RSV 疾病和所有原因毛细支气管炎的住院率高于同龄的美国普通儿童群体。^134,135 据报道，2009 年至 2011 年，平均每年每 1000 名 AI/AN 婴儿中有 22.1 名 RSV 住院率，而美国普通婴儿人群中这一比例为每 1000 名 16.6 名。¹³⁴ 西南地区（每 1000 人中有 25.4 人）和阿拉斯加（每 1000 人中有 43.1 人）的美洲印第安人婴儿中发现 RSV 住院率最高。¹³⁴ 同期，西南美洲印第安人的细支气管炎住院率为每 1000 人 59.0 人，阿拉斯加原住民婴儿每 1000 人中有 68.2 人，美国普通婴儿的平均住院率为每 1000 人 26.1 人。¹³⁴ 还确定了区域内社区之间住院率的差异。阿拉斯加西南部育空-库斯科奎姆三角洲 （YKD） 地区的阿拉斯加原住民尤皮克爱斯基摩婴儿的 RSV 住院率是美国婴儿普通人群的 3 倍，2005 年至 2012 年平均年均为每 1000 人 63.3 人。¹³⁶ 1997 年至 2000 年，居住在西南地区纳瓦霍和白山阿帕奇保留地的婴儿的年平均 RSV 住院率分别为每 1000 人 78.1 人和 164.3 人。¹³⁷ 此外，阿拉斯加 YKD 地区之前已证明 RSV 传播时间延长，最近的数据显示季节缩短，类似于典型的美国一般季节。¹³⁶

由于美洲印第安人/阿拉斯加原住民婴儿和儿童的下呼吸道感染，健康的社会决定因素与高住院率有关。^135,136 元YKD 地区的 RSV 住院率在社区中较高，这些社区缺乏完整的管道，每个房间超过 1.5 人，并且通过多变量分析生活在贫困率以下。¹³⁶ 在距离地区医院较近且人口较多的社区，住院率也较高。事实证明，通过家庭补救和教育来改善室内空气质量的干预措施可以减少父母报告的呼吸道症状和高危阿拉斯加原住民儿童的下呼吸道感染门诊就诊。¹³⁸ 元

先前的研究支持在 AI/AN 婴儿中使用 RSV 预防。一项回顾性研究比较了阿拉斯加原住民儿童在使用帕利珠单抗前 3 年 （1993-1998） 和常规使用后 3 年 （1998-2001） 的 RSV 住院率，结果显示 RSV 住院率显着降低（风险比：0.34;95% CI：0.17-0.68）。¹³⁹ 据报道，在美国西南部，莫维珠单抗用于预防 RSV 的随机对照试验是美国西南部的健康足月美洲印第安婴儿。¹⁴⁰ Motavizumab 是一种 IgG1 人源化单克隆抗体，旨在比帕利珠单抗对 RSV 具有更大的亲和力，已在临床试验中进行了研究，但从未获得许可。在美洲印第安婴儿中，与安慰剂相比，motavizumab 的使用与 RSV 住院率相对减少 87% 相关。

利用阿拉斯加当地的 RSV 流行病学，发布了全州范围的建议，概述了符合预防条件的婴儿的选择。¹⁴¹ 这些建议可能与美国其他地区不同。临床医生可能希望使用阿拉斯加州生成的 RSV 监测数据来帮助确定 RSV 季节的开始和结束，以便适当地安排帕利珠单抗给药的时间。¹⁴² 此外，在 RSV 疾病负担高的特定美洲印第安人人群中，选择符合预防条件的婴儿可能与美国其他地区对出生后第一年婴儿的选择不同。

佛罗里达州不同地区 RSV 季节开始和抵消的变化可能会影响帕利珠单抗给药的时间。可以通过确定连续 2 周的第一周 RSV 分子检测阳性率为 3% 或更高或抗原检测阳性率为 10% 或更高，可以实时确定季节的开始。^129,143 佛罗里达州卫生部的数据可用于确定为符合条件的婴儿接种第一剂帕利珠单抗的适当时间。尽管佛罗里达州不同地区 RSV 季节的开始和抵消日期不同，但在佛罗里达州大多数 RSV 季节，最多每月 5 剂帕利珠单抗就足以满足符合条件的婴儿的需求。即使在 7 月给药 5 个月剂量中的第一剂，大多数婴幼儿的保护性血清帕利珠单抗浓度也会持续至少 6 个月，甚至可能持续到 2 月。

尚未确定人体血清帕利珠单抗的保护性浓度。根据对棉大鼠模型中帕利珠单抗预防的研究，25至30 mcg / mL的血清浓度使肺RSV浓度平均降低99%（2 log₁₀）。^144,145 由于棉花大鼠模型在人类中预测结果的可靠性，该血清浓度成为随机临床试验中的目标谷浓度。^4,5 包装标签上写着“大于或等于 40 mcg/mL 的帕利珠单抗血清浓度已被证明可将 RSV 感染棉鼠模型中的肺 RSV 复制减少 100 倍。¹

制造商 2012 年公布的帕利珠单抗药代动力学数据表明，在 5 个月给药后，帕利珠单抗的血清浓度对大多数儿童来说至少 6 个月（>24 周）保持在或高于保护水平。¹³² 在美国大陆内很少有理由接种超过 5 剂疫苗。这些数据来自基于 22 项临床试验的计算机模型。

体重剂量为 15 mg/kg 导致帕利珠单抗在健康足月儿和早产儿中的浓度相似。¹³²

2 个国家数据库（2000 年至 2011 年的 PHIS 数据以及 2000 年、2003 年、2006 年和 2009 年的健康成本和利用项目儿童住院数据库 [KID]）的调查结果显示，与住院相关的死亡率RSV 感染婴儿低于之前估计的。来自44个州4000多家医院的KID数据集确定了550例死亡（每10 000例入院中有9例死亡，而来自44家儿童医院的PHIS数据集确定了2000年至2011年期间有671例死亡[每10 000例入院中有25.4例死亡，P < .001]）。当仅限于初步诊断为 RSV 的婴儿时，KID 数据集估计每年有 42 例死亡（每 10 000 名入院患者中有 3.0 名死亡），PHIS 数据集显示出下降趋势，死亡率在 2002 年和 2003 年达到峰值，为每 10 000 名入院患者中有 14.0 名死亡，到 2011 年下降到每 10 000 名入院患者中有 4.0 名死亡。这两个数据集中的大多数死亡都是患有复杂慢性病或其他急性疾病（如败血症）的婴儿。^146,147 从 2005 年到 2016 年的死亡证明数据中，美国每年约有 40 例与 RSV 感染相关的 5 岁以下儿童死亡，在此期间每年发生率稳定。^148,149

一项由行业赞助的对已发表的儿童 RSV 感染致死率报告的荟萃分析表明，根据早年的估计，死亡率更高，这可能是因为在重症监护病房接受的支持性护理在早些年效果较差。¹⁵⁰ 元

在任何帕利珠单抗的随机临床试验中均未证明 RSV 死亡率具有统计学意义降低。因此，在帕利珠单抗预防的成本分析中，很难证明降低死亡率或挽救生命年数是合理的。

帕利珠单抗与成熟 F 蛋白胞外结构域上高度保守的表位（融合前后 F 位点 II）结合，该结构域包含氨基酸 262 至 275。抗体结合后，病毒进入呼吸道上皮细胞被阻止，感染细胞的细胞间融合也被阻止。³ 在接受每月帕利珠单抗预防时，已从约 5% 的突破性 RSV 感染住院儿童中分离出对帕利珠单抗耐药的 RSV 逃逸突变体。^{1,111,151–156} 对帕利珠单抗耐药的 RSV 分离株在编码 F 蛋白 262 至 276 个氨基酸的密码子中含有突变。抗原位点 II 之外的氨基酸序列变化似乎不会赋予帕利珠单抗耐药性。

几项研究证明，与未患严重毛细支气管炎的婴儿相比，因病毒性下气道疾病住院的婴儿更容易出现反复喘息。^98,157–161

在荷兰进行的一项双盲安慰剂对照试验涉及帕利珠单抗预防和反复喘息。¹⁰¹ 与接受安慰剂的 214 名婴儿相比，评估了 214 名接受帕利珠单抗预防治疗的婴儿在出生后第一年其他方面健康的晚期早产儿的喘息情况。在出生后第一年，安慰剂组婴幼儿在总共51 726个患者日中出现了2309天的喘息（4.5%），而帕利珠单抗组的婴幼儿在53 075个患者日中有930天出现喘息（1.8%;P = .01）。与未接受预防治疗的婴儿相比，每月接受帕利珠单抗治疗的婴儿每 100 个患者日的喘息天数绝对减少 2.7 天（每 1000 天喘息天数为 17.5 天，而每 1000 天喘息天数为 44.6 天，或每 1000 天喘息天数减少 27.1 天）。¹⁰¹ 依赖患者报告喘息被认为是一个潜在的限制。喘息发作不是医疗活动，而是家长报告的严重程度未知的喘息。¹⁰¹ 安慰剂组使用支气管扩张剂的婴儿比例分别为 23% 和帕利珠单抗接受者中的 13%。

研究人员对参加该试验的婴儿进行了 6 岁的跟踪调查，并评估了 0.5 秒内的用力呼气量和 2 种哮喘诊断版本：父母报告的当前哮喘与医生诊断的哮喘。¹⁶² 他们的样本随访率达到了 92%，RSV 预防组 （89.1% [SD 10.6]） 和安慰剂组 （90.1% [11.1]） 的 0.5 秒用力呼气量×预测值百分比相同。RSV 预防组（185 人中有 19 人 [10.3%]）和安慰剂组（182 人中有 18 人 [9.9%]）之间，目前医生诊断为哮喘的儿童比例也相似。这两种结局的绝对风险降低值都不显著，有利于安慰剂。家长报告的当前哮喘发病率在各组之间确实存在差异（ARR 9.9%;95% CI：2.2,17.6），有利于预防，但这是一项非盲法研究。作者得出结论，免疫预防预防 RSV 对 6 岁时的哮喘或肺功能没有重大影响。

另外一项随机、双盲、安慰剂对照试验在36周出生的健康美洲原住民儿童中使用了motavizumab，并随访到3岁，以治疗复发性喘息疾病。¹⁴¹ 该试验未能证明对预防 1 至 3 岁就医喘息发作有任何影响。研究人员将来自纳瓦霍族和阿帕奇族的 2127 名婴儿随机分配接受莫塔维珠单抗 （1417） 或安慰剂 （710）。在莫塔维珠单抗组中观察到严重 RSV 感染的显着减少（安慰剂接受者的 RSV 住院率为 11%，而莫塔维珠单抗接受者的 RSV 住院率为 2%，P < .0001）。未发现对1至3岁儿童的就医喘息率没有影响（190名[14.9%]受试者被随机分配接受莫塔维珠单抗治疗，90名[14.0%]受试者随机分配接受安慰剂治疗）。因此，2项高质量随机试验的结果并未表明，通过每月免疫预防避免严重RSV感染与中度哮喘风险幼儿人群的哮喘随后减少有关。

财务管理是一个概念，它承认医生有责任倡导“公正且具有成本效益的有限资源分配”。^163,164 元使用非成本效益的干预措施会导致医疗保健系统内的弊病，包括严重的缺陷、较低的护理质量和获得医疗保健的机会不公平。¹⁶⁵ 来自不同国家的许多经济分析从支付方和社会角度评估了免疫预防在不同年龄组患有不同合并症的儿童中的使用情况。¹⁶⁶ 帕利珠单抗制造商赞助的经济评估表明成本中性甚至节省成本。^167–177 相比之下，独立研究人员进行的分析一致表明，帕利珠单抗预防的成本远远超过避免住院的经济利益，即使在风险最高的婴儿中也是如此。^{26,27,44,47,124,166,178–189}

最近的一项荟萃分析在众多患者群体中确定了 28 项对帕利珠单抗的经济分析，并指出就该药物的经济价值得出明确结论存在障碍。¹⁹⁰ 研究估计范围从得出存在成本节约的结论到每个质量调整生命年 2 526 203 美元的增量成本效益比。结论成本效益的典型切点是每个质量调整生命年 50 000 至 100 000 美元。此外，从敏感性分析的角度来看，驱动帕利珠单抗成本效益模型的主要变量是包含死亡率获益。随机试验未显示帕利珠单抗存在死亡率获益，因为 RSV 导致的死亡率在发达国家极低。无论研究的人群如何，不归因于帕利珠单抗死亡率益处的模型通常不会导致增量成本效益比落在成本效益范围内。

COID 和毛细支气管炎指南委员会在审议期间考虑了成本，但随附的政策声明中提出的最终指南是由帕利珠单抗预防获得的有限临床益处驱动的。

美国医师学会临床指南委员会概述了帮助临床医生通过考虑关键概念来定义高价值医疗保健的原则：干预的益处、危害和成本;因干预而发生的下游成本;以及增量成本效益比。¹⁹¹ 基于这些原则，与帕利珠单抗预防相关的 RSV 住院率的最小临床减少和父母报告的喘息发作的减少并不能证明成本是合理的。尽管一些 RSV 住院治疗可能很严重且持续时间延长，但大多数住院治疗持续 2 至 3 天。帕利珠单抗预防的高成本成为一种成本低下的方法，可以防止有限数量的短期住院和少量的长期住院，尤其是在没有显着长期益处的证据且对死亡率没有可衡量影响的情况下。¹⁹¹ 元

卫生支出不应仅基于成本和收益，而应基于对干预相对于支出的收益的评估。如果非常有益，高成本的干预措施可能是合适的。¹⁹¹ 由于帕利珠单抗预防的高成本与微乎其微的健康益处相关，因此这种干预不能被视为任何婴儿群体的高价值医疗保健。

所有婴儿预防 RSV 的一个重要方面是对父母和其他看护者进行教育，让他们了解减少接触和传播 RSV 和其他病毒性呼吸道感染的重要性。对于所有婴儿，尤其是高危婴儿，预防措施包括在可行的情况下限制接触传染性环境（例如，大型集体托儿所），并在所有环境中（包括家庭和NICU）强调手部和咳嗽卫生，尤其是在高危儿童接触者患有呼吸道感染的时期。对于所有儿童来说，应强调母乳喂养、避免人群聚集、避免烟草或其他烟雾接触（包括二手和三手接触）以及对家庭接触者接种流感和百日咳疫苗以及符合条件的2019年冠状病毒病疫苗接触者进行免疫接种的重要性。

需要继续研究所有被认为风险增加的儿童群体的 RSV 住院率。还应评估免疫预防对就医门诊就诊的影响。

其他类型的被动免疫预防的研究正在进行中。Nirsevimab（MEDI8897，AztraZeneca/Medimmune/Sanofi-Pasteur）是一种源自人 B 细胞的重组人单克隆抗体，靶向融合前 RSV F 蛋白上的独特抗原位点（“零位点”）。它是体外比帕利珠单抗更有效的 RSV 抑制剂，并且半衰期要长得多，允许在整个 RSV 季节进行单次肌肉注射剂量。一项针对妊娠 29 至 <35 周早产儿的 nirsevimab 的初步研究表明，在接受治疗的人群中，就医的下呼吸道感染发生率降低了 70.1%（95% CI：52.3-81.2）。¹⁹² 该产品目前处于 3 期试验中，正在研究在所有婴儿中预防第一个季节的 RSV 疾病的潜在用途。¹⁹³

MK-1654（默克公司，新泽西州凯尼尔沃思）也是一种延长半衰期的单克隆抗体，针对 RSV F 蛋白融合前和融合后形式中存在的抗原位点（位点 IV），目前正在进行 3 期临床试验，旨在用于足月和早产儿。^194,195

开发安全有效的 RSV 疫苗仍然是重中之重。^196-199 婴儿和幼儿的RSV可以通过婴儿主动免疫接种、母体疫苗接种后抗体的被动经胎盘转移或两者兼而有之来预防。目前正在开发许多候选疫苗 （https://www.path.org/resources/rsv-vaccine-and-mab-snapshot/）。减毒活疫苗和嵌合鼻内疫苗以及婴幼儿载体疫苗已经取得了进展，其中一些正在进行 1 期和 2 期临床试验。^200-202 在保持免疫原性的同时确保足够的衰减仍然是一个挑战。福尔马林灭活全病毒疫苗的早期经验导致 1960 年代幼儿 RSV 疾病加剧，并使灭活 RSV 疫苗的开发变得复杂。^196,203 新型基于蛋白质的 RSV 疫苗主要用于成人，并靶向 F 蛋白融合前构型中的抗原位点。^204-207 一种基于 F 蛋白的病毒样颗粒疫苗在 2 期试验中证明了在出生后的头几个月为幼儿提供被动保护的潜力后，首次在一项针对孕妇的大型全球 3 期临床试验中进行了评估。^{203,208–210} 不幸的是，该疫苗未能达到其预先规定的主要结果，即预防婴儿就医的 RSV 疾病。²¹¹ 然而，正在积极开发另外一种用于母体免疫的疫苗，中期分析结果表明抗体的安全性、免疫原性和有效的经胎盘转移给新生儿。²¹² 最后，允许生产具有特定抗原靶点的核酸疫苗的新技术可能有助于开发有效的婴儿 RSV 疫苗，无论是单独使用还是与其他常见的儿科呼吸道病毒联合使用。²⁰⁷

需要有效的抗病毒药物来治疗 RSV。利巴韦林于 1986 年获得许可，并且仍然是唯一获得 FDA 许可的用于治疗的抗病毒药物，但由于疗效有限、给药（气雾剂）繁琐且成本高，因此很少使用。⁷ 对开发更广泛有效的抗病毒药物（包括融合抑制剂和复制抑制剂）的兴趣仍在继续。^213–217

多项研究表明，健康的社会决定因素与欧洲、新西兰和北美婴儿和儿童（包括美洲印第安人和阿拉斯加原住民）的毛细支气管炎、RSV 和下呼吸道感染的住院率之间存在关联。^{136,218–222} 这些报告确定了社会脆弱性的具体衡量标准，例如拥挤、失业和贫困估计，以及年轻、成瘾、心理健康问题和参与刑事司法系统的母亲特征。检查这些关联的进一步研究可能会确定由于 RSV 住院率高和影响政策而从预防中受益的其他婴儿群体。

绝大多数 RSV 住院发生在健康的足月婴儿中。早产儿是严重 RSV 疾病的重要危险因素，在早产儿中，尽管使用了帕利珠单抗，但妊娠不到 29 周出生的婴儿是 RSV 严重发病和住院风险最高的婴儿之一。经过全面审查，COID 成员一致认为，在 2014 年 AAP 指南发生变化后，有数据支持与足月儿相比，妊娠 >29 周出生的早产儿的 RSV 住院率增加。3 个月以下婴儿的数据最强，但在所有研究中并不一致。样本量小和方法不同，无法进行出版物之间的比较。同样，目前没有已发表的数据可以直接比较早产儿和健康的足月婴儿 1 个月大的 RSV 住院率，该群体被认为具有住院风险高，目前不建议对他们进行 RSV 预防。实施良好的综述尚未报告与指南变化相关的 RSV 相关死亡率增加，在最初的随机对照试验中也没有发现。此外，真实世界有效性研究不支持使用帕利珠单抗对其他方面健康的早产儿有重大影响。

基于 2014 年后报道的早产儿 RSV 住院率的不一致变化、对死亡率没有影响、帕利珠单抗提供的益处最小以及 RSV 住院在不建议预防的健康足月婴儿中显着占主导地位，COID 成员的共识是，证据不足以证明改变关于在其他方面健康的早产儿中使用帕利珠单抗的政策。COID 成员还同意，目前的证据继续支持 AAP 2014 年关于患有慢性肺病、先天性心脏病、唐氏综合症、免疫功能低下疾病、解剖学肺部异常或神经肌肉疾病以及囊性纤维化的婴儿的政策。

正如 2014 年 AAP 政策声明中所述，帕利珠单抗免疫预防仍然是高危儿童的一种选择。⁶ 正在积极评估预防所有婴儿（包括足月和早产）严重 RSV 的几种新选择，有可能在不久的将来对 RSV 预防建议产生重大影响。

Mary T. Caserta，医学博士，FAAP

Sean T. O’Leary，医学博士、公共卫生硕士、FAAP

Flor M. Munoz，医学博士、理学硕士、FAAP

Shawn L. Ralston，医学博士，FAAP

Sean T. O’Leary，医学博士、公共卫生硕士、FAAP，主席

James D. Campbell，医学博士、理学硕士、FAAP

莫妮卡·阿杜拉 （Monica I. Ardura），DO、MSCS、FAAP

Ritu Banerjee，医学博士、博士、FAAP

Kristina A. Bryant，医学博士，FAAP

Mary T. Caserta，医学博士，FAAP

Jeffrey S. Gerber，医学博士，博士，FAAP

Chandy C. John，医学博士，理学硕士，FAAP

Athena P. Kourtis，医学博士，博士，公共卫生硕士，FAAP

安吉拉·迈尔斯，医学博士，公共卫生硕士，FAAP

Pia Pannaraj，医学博士，公共卫生硕士，FAAP

Adam J. Ratner，医学博士、公共卫生硕士、FAAP

José R. Romero，医学博士，FAAP

Samir S. Shah，医学博士、理学硕士、FAAP

Kenneth M. Zangwill，医学博士，FAAP