IDSA 2016 年球孢子菌病治疗临床实践指南

摘要

必须认识到，指南并非总能考虑到患者个体差异。指南并非旨在取代医生对特定患者或特殊临床情况的判断。美国传染病学会认为，遵循这些指南是自愿的，最终是否应用指南应由医生根据每位患者的具体情况来决定。

球孢子菌病，又称圣华金谷热，是一种流行于美国西南部部分地区及西半球其他地区的全身性感染。居住在这些地区或近期曾前往这些地区是准确识别该感染患者的关键因素。本实践指南旨在解答与所有临床综合征相关的可操作性问题，并就此提出建议。这些综合征涵盖了从初始肺部感染（无论是否接受抗真菌治疗，最终均可痊愈）到各种肺部和肺外并发症。此外，本指南还针对特殊高危人群的球孢子菌病管理提出了其他建议。最后，本指南还概述了针对特定高危人群以及意外实验室暴露后的预防性管理策略。

关键词： 球孢子菌病、抗真菌治疗、社区获得性肺炎、旅行史、免疫功能低下患者

执行摘要

在这些修订版指南中，我们扩展了对早期球孢子菌感染的诊断和治疗建议，这些感染的临床表现比各种肺部和肺外并发症更为常见。我们还扩展了球孢子菌性脑膜炎 (CM) 的治疗方案，并将其作为一系列可操作的建议。本次修订针对需要手术支持的并发症，提出了心胸外科和神经外科的治疗方法建议。指南还专门讨论了特定高危人群（例如人类免疫缺陷病毒 (HIV)/AIDS 感染者、实体器官移植患者和孕妇）的球孢子菌病治疗。最后，指南还新增了一个章节，提供实验室事故的处理指南。专家组遵循了美国传染病学会 (IDSA) 其他指南制定过​​程中采用的流程，包括使用 GRADE（推荐分级评估、制定和评价）系统（图 1）[1-4] 对推荐强度和证据质量进行系统加权。指南全文中提供了对各项建议的方法、背景和证据摘要的详细描述。

建议（节选）

对无明显免疫抑制状态的球孢子菌病患者的管理

一、对于哪些新诊断为非复杂性球孢子菌肺炎的患者，应开始抗真菌药物治疗？

1. 我们建议对症状轻微或不严重的患者，或在确诊时临床病情已显著改善或痊愈的患者，进行患者教育、密切观察和支持性措施，例如康复物理治疗 （强，低） 。
2. 我们建议对确诊时病情严重 （强、弱） 的患者开始抗真菌治疗。
3. 对于确诊时肺部受累范围广泛、合并糖尿病或因年龄或合并症而体弱的患者，我们建议开始抗真菌治疗。一些专家还将非洲或菲律宾血统列为治疗指征 （强推荐，低推荐） 。
4. 如果对非妊娠成年人开始治疗，则应使用口服吸收的唑类抗真菌药物（例如氟康唑），每日剂量≥400 毫克 （强效、低效） 。

二、对于新诊断为单纯性球孢子菌肺炎的患者，应如何将健康教育和物理治疗康复计划纳入单纯性球孢子菌肺炎的管理计划中？

5. 患有非复杂性肺球孢子菌病的患者应制定管理计划，其中包括定期医疗随访、健康教育和身体康复计划 （强，低） 。

III. 对于患有原发性肺球孢子菌病且无症状肺结节，且无明显免疫抑制状况的患者，哪种治疗策略更可取：口服唑类抗真菌治疗，还是不进行抗真菌治疗的观察？

6. 一旦确认肺结节是由球孢子菌病引起的，我们建议对由球孢子菌病引起的无症状肺结节不进行抗真菌治疗 （强推荐，非常低） 。

IV. 对于无症状球孢子菌空洞且无免疫抑制状况的患者，是否应使用抗真菌药物？

7. 我们不建议对无症状空洞患者使用抗真菌治疗 （强，低） 。

V. 对于有症状的慢性空洞性球孢子菌肺炎患者，是否应使用口服唑类药物（如氟康唑）或静脉注射两性霉素 B（AmB）？

8. 我们建议对有症状的慢性空洞性球孢子菌肺炎患者使用口服药物如氟康唑或伊曲康唑进行治疗 （强效、中效） 。

VI. 对于有症状的空洞性球孢子菌肺炎患者，是否应该通过手术切除感染灶？

9. 我们建议，如果龋齿症状持续存在，即使经过抗真菌治疗也未缓解，则应考虑手术治疗。我们建议，如果龋齿存在超过 2 年，且每次停止抗真菌治疗后症状复发，也应考虑手术治疗 （推荐度高，推荐度低） 。

VII. 对于需要手术治疗的空洞性球孢子菌肺炎患者，应该采用胸腔镜辅助手术还是开胸手术？

从10开始

10. 我们建议，当对空洞性球孢子菌肺炎进行外科治疗时，如果外科医生在 VATS 方面具有丰富的经验 （强，低）， 则应尝试采用视频辅助胸腔镜手术 (VATS) 方法。

VIII. 对于球孢子菌空腔破裂的患者，应该采用胸管引流还是手术切除破裂的空腔进行治疗？

11. 对于球孢子菌空腔破裂的患者，我们建议尽可能立即行胸膜剥脱术和空腔切除术 （强推荐，极低） 。如果胸膜腔严重污染，则胸膜剥脱术联合长期胸腔引流可能更为合适 （弱推荐，极低） 。

IX. 对于球孢子菌空洞破裂的患者，口服唑类药物还是静脉注射两性霉素 B 是首选的抗真菌治疗方法？

12. 对于球孢子菌空腔破裂的患者，建议口服唑类药物治疗。对于不能耐受口服唑类药物治疗的患者，或病情需要两次或两次以上手术才能控制的患者，建议静脉注射两性霉素 B （强效，剂量极低） 。

X. 对于未伴有骨感染的肺外软组织球孢子菌病患者，是否需要进行抗真菌治疗？

13. 我们建议对所有肺外软组织球孢子菌病患者进行抗真菌治疗 （强推荐，中等推荐） 。
14. 我们建议口服唑类药物，特别是氟康唑或伊曲康唑，作为肺外软组织球孢子菌病的一线治疗 （强推荐，中等推荐） 。
15. 对于唑类药物治疗失败的病例，我们建议静脉注射两性霉素 B，特别是球孢子菌性滑膜炎 （强效、中效） 。

XI. 对于患有骨和/或关节球孢子菌病的患者，哪种疗法更可取：静脉注射两性霉素 B 还是口服唑类药物？

16. 我们建议对骨关节球孢子菌病患者进行唑类治疗，除非患者患有广泛的或危及肢体的骨骼或椎骨疾病，导致脊髓即将受损 （强，低） 。
17. 对于严重的骨骼疾病，我们建议使用两性霉素 B 作为初始治疗，最终改为长期使用唑类药物 （强效、低效） 。

XII. 对于椎体球孢子菌病患者，病变是否应采用手术治疗？

18. 我们建议对所有患有椎体球孢子菌感染的患者进行外科会诊，以帮助评估是否需要手术干预 （强，低） 。
19. 对于有骨病变导致脊柱不稳定、脊髓或神经根受压或严重的游离椎旁脓肿的患者，建议在抗真菌药物的基础上进行手术治疗[5] （强，低） 。
20. 我们建议在药物治疗过程中定期进行外科会诊 （强，低） 。

XIII. 对于新诊断为球孢子菌感染的患者，是否应该进行腰椎穿刺？

21. 对于近期确诊为球孢子菌感染的患者，我们建议仅在出现异常、加重或持续性头痛，伴有精神状态改变、不明原因的恶心或呕吐，或在对中枢神经系统 (CNS) 进行充分影像学检查后出现新的局灶性神经功能缺损的患者中进行腰椎穿刺和脑脊液分析 （强推荐，中等推荐） 。

XIV. 对于新确诊的 CM 患者，主要治疗方法是什么？

22. 对于 CM，我们推荐大多数肾功能正常的患者初始治疗方案为每日口服氟康唑 400-1200 mg （强推荐、中推荐） 。对于肾功能无明显损害的成年患者，每日服用 400 mg 或以上剂量并无意义。一些专家倾向于使用伊曲康唑，每次 200 mg，每日 2-4 次，但这需要更密切的监测以确保充分吸收，而且其药物相互作用比氟康唑更多。

XV. 对于接受初始治疗后症状改善或消失的 CM 患者，何时可以停止治疗？

23. 对于 CM，我们建议终身使用唑类药物治疗 （强效、中效） 。

XVI. 对于初始抗真菌治疗效果不佳的 CM 患者，可以考虑进行哪些调整？

24. 对于氟康唑初始治疗临床无效的患者，首选方案是增加剂量 （强效、中等剂量） 。其他方案包括更换为其他口服唑类药物，或开始鞘内注射两性霉素 B 治疗。

十七、对于出现脑积水的患者，哪些患者应该转诊进行神经外科手术以缓解颅内压（ICP）？

25. 对于诊断时颅内压升高的患者，我们建议采用药物治疗和反复腰椎穿刺作为初始治疗 （强，低） 。
26. 由于大多数患有颅内压增高的患者如果不进行永久性分流术就无法解决这个问题，我们建议尽早进行脑部磁共振成像（MRI）和神经外科会诊 （强，中等） 。

XVIII. 对于患有 CM 且已置入脑室腹腔分流术的患者，分流管功能障碍或继发感染应采用单阶段还是双阶段手术修复进行治疗？

27. 我们建议对脑室腹腔分流管功能障碍的患者进行一次性修复手术 （强推荐，低推荐） 。如果分流管发生细菌感染或其他继发感染，我们建议移除受感染的分流管，并在随后的第二次手术中植入新的分流管 （强推荐，低推荐） 。

XIX. 对于最初对治疗方案有反应，但在治疗过程中出现急性或慢性神经系统变化的 CM 患者，需要进行哪些评估来重新评估和修改治疗方案？

28. 我们建议对大脑和脊髓进行重复 MRI 检查（有对比剂和无对比剂），并通过腰椎或脑池穿刺获取脑脊液分析 （强，弱） 。

特殊高危人群中球孢子菌病患者的管理

XX. 对于患有活动性球孢子菌病的同种异体或自体造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植受者，首选的初始治疗策略是：口服唑类药物还是静脉注射两性霉素 B？

29. 对于临床稳定且肾功能正常的自体或异体造血干细胞移植或实体器官移植受者，如果患有急性或慢性肺球孢子菌病，我们建议开始使用氟康唑 400 mg/天或根据肾功能 （强、弱） 给予等效剂量进行治疗。
30. 对于病情非常严重和/或进展迅速的急性肺部或播散性球孢子菌病患者，我们建议使用两性霉素 B，直到患者病情稳定，然后使用氟康唑 （强效、低效） 。
31. 对于患有肺外球孢子菌病的自体或异体造血干细胞移植或实体器官移植受者，我们建议采用与非移植受者相同的治疗方法 （强推荐，非常低推荐） 。

二十一、对于这类患者，抗排异治疗方案是否应该改变或继续保持不变？

32. 对于患有严重或快速进展的球孢子菌病的同种异体造血干细胞移植或实体器官移植受者，我们建议减少免疫抑制（在不分别冒着移植物抗宿主病或器官排斥的风险的情况下，尽可能减少），直到感染开始好转 （强，非常低） 。

二十二、对于患有活动性球孢子菌病的造血干细胞移植或实体器官移植受者，初始治疗后是否应调整抗真菌治疗方案？

32. 在对活动性球孢子菌病进行初步治疗后，我们建议继续进行抑制治疗以防止复发感染 （强，非常低） 。

二十三、对于接受生物反应调节剂治疗且患有活动性球孢子菌病的患者，哪种治疗方法更优：口服唑类药物还是静脉注射两性霉素 B？

34. 我们建议对这些患者进行口服唑类药物治疗，除非他们的球孢子菌病严重到需要静脉注射两性霉素 B（参见肺炎、软组织播散、骨骼播散和脑膜炎章节） （强推荐，低推荐） 。

二十四、对于患有球孢子菌病的孕妇及其新生儿，首选的治疗方法是什么？

孕期建议

35. 妊娠期出现症状性球孢子菌病应考虑开始抗真菌治疗 （强效或中效） 。对于妊娠期首次发生非脑膜球孢子菌感染的女性，其治疗取决于胎儿成熟度。
36. 对于妊娠早期（孕早期）发生非脑膜球孢子菌感染的女性，建议静脉注射两性霉素 B（AmB ）（强推荐，中等推荐） 。其他选择包括不进行治疗但密切监测 （弱推荐，低推荐） ，或在告知孕妇潜在致畸性后使用唑类抗真菌药物 （弱推荐，低推荐） 。妊娠早期结束后，可考虑使用唑类抗真菌药物，例如氟康唑或伊曲康唑 （强推荐，低推荐） 。最后一种选择是在整个孕期持续静脉注射两性霉素 B （弱推荐，中等推荐） 。
37. 对于妊娠早期（孕早期）发生皮肤型真菌病（CM）的女性，建议鞘内注射两性霉素 B（AmB ）（强推荐，中等推荐） 。妊娠早期后以及妊娠早期后确诊的病例，可使用唑类抗真菌药物，例如氟康唑或伊曲康唑 （强推荐，低推荐） 。
38. 对于既往有球孢子菌病史且目前未接受治疗的女性，复发风险较低，不建议进行抗真菌治疗 （强推荐，中等推荐） 。对于此类女性，应进行密切随访，包括在初次就诊时以及整个孕期每 6-12 周进行球孢子菌血清学检测 （强推荐，中等推荐） 。
39. 对于接受抗真菌治疗的非脑膜球孢子菌病女性患者，如果在感染缓解期怀孕，可停用唑类抗真菌药物，并每 4-6 周进行一次临床和血清学监测，以评估感染是否复发 （弱推荐，低） 。另一种方案，尤其是在球孢子菌感染未明显缓解的情况下，是在妊娠早期停用唑类抗真菌药物，并开始静脉注射两性霉素 B，妊娠早期结束后再换回唑类抗真菌药物 （强推荐，低） 。
40. 对于妊娠期正在接受唑类抗真菌药物治疗的脑型疟疾（CM）孕妇，应在妊娠早期停用唑类药物，以避免致畸风险 （强，中等） 。在此期间，一种方法是开始鞘内注射两性霉素 B（AmB），尤其是在出现脑膜刺激征和症状时 （强，中等）。 之后，可在妊娠中期重新开始唑类抗真菌治疗 （弱，低） ，或在整个妊娠期间继续鞘内注射 AmB （弱，低） 。另一种方法是在整个妊娠期间继续使用唑类抗真菌药物，前提是孕妇在了解该策略的风险和获益后同意此方案 （弱，低） 。对于患有 CM 的孕妇，最后一种选择是停用唑类抗真菌药物，在妊娠早期密切监测患者，并在妊娠中期或晚期重新开始唑类抗真菌治疗 （弱，极低） 。由于这种方法存在复发风险，一些专家不推荐。
41. 对于居住在球孢子菌流行区或有相应旅行史的孕妇，如果在怀孕期间出现发热性肺部疾病，应评估是否患有活动性球孢子菌病，包括进行胸部 X 光检查和球孢子菌血清学和培养 （强阳性、中等阳性） 。

新生儿护理建议

42. 我们不建议对出生后前 3 个月的婴儿进行球孢子菌血清学检测。在婴儿出生后的第一年，阳性检测结果应谨慎解读 （强阳性、中等阳性） 。
43. 对于疑似患有球孢子菌病的婴儿，建议每天使用氟康唑 6-12 mg/kg 进行经验性治疗，并应持续治疗直至排除该诊断 （强推荐，低推荐） 。
44. 不建议服用除氟康唑 （强效、中效） 以外的唑类抗真菌药物的母亲进行母乳喂养。

二十五、治疗 HIV 感染患者球孢子菌病的最佳方法是什么？

45. 不建议对居住在球孢子菌病流行地区的 HIV 感染者进行抗真菌预防以预防球孢子菌病 （强，中等） 。
46. 对于所有有球孢子菌病临床证据且外周血 CD4+ T 淋巴细胞计数 <250 个细胞/µL （强、中） 的 HIV 感染患者，建议进行抗真菌治疗。
47. 只要外周 CD4+ T 淋巴细胞计数保持在 3C250 个细胞/µL （强、低） ，就应继续进行抗真菌治疗。
48. 对于外周 CD4+ T 淋巴细胞计数 ≥250 个细胞/µL 的患者，球孢子菌病的临床治疗应与未感染 HIV 的患者相同，包括在适当情况下停止抗真菌治疗 （强、中） 。
49. 在球孢子菌病流行地区，患者应每年接受球孢子菌病血清学筛查和胸部 X 光检查 （强，低） 。
50. 在球孢子菌病流行地区以外，不建议进行血清学筛查 （强，中等） 。
51. 尽管缺乏数据，但对 HIV 感染和球孢子菌病患儿的治疗应与成人患者类似 （强推荐，极低推荐） 。
52. 不应因担心球孢子菌免疫重建炎症综合征 （强，低） 而延迟开始强效抗逆转录病毒疗法（ART）。

针对特殊高危人群的球孢子菌病预防策略

XXVI. 对于没有活动性球孢子菌病的器官移植受者，哪种一级预防策略更可取：观察还是口服唑类药物？

53. 对于在地方性流行区接受器官移植但未患活动性球孢子菌病的患者，我们建议使用口服唑类药物（例如，氟康唑 200 毫克）6-12 个月 （强效、低效） 。

XXVII. 对于接受生物反应调节剂治疗但未患活动性球孢子菌病的患者，哪种一级预防策略更可取：观察还是预防性抗真菌治疗？

54. 对于流行地区的患者，我们建议在开始生物反应调节剂治疗前进行球孢子菌血清学筛查，并定期进行临床随访，以监测新出现的体征和症状 （强推荐，极低） 。对于服用生物反应调节剂（BRM）的无症状患者，我们不建议进行常规血清学筛查或抗真菌预防 （强推荐，极低） 。

介绍

球孢子菌病是由粗球孢子菌（Coccidioides immitis） 或波萨达斯球孢子菌（Coccidioides posadasii） 引起的全身性真菌感染。这些菌种存在于加利福尼亚州中南部部分地区、亚利桑那州低沙漠地区、新墨西哥州东南部、德克萨斯州西部以及美国西南部、墨西哥、中美洲和南美洲其他一些地区的土壤中。如果没有在这些流行地区居住或旅行，人们几乎不会感染球孢子菌病。最近在华盛顿州东南部发现了意料之外的流行区[6]，表明美国西部其他地区也可能偶尔发生暴露。然而，对于近期有流行区暴露史的患者，应将球孢子菌病作为新发社区获得性肺炎和其他一些综合征的可能病因之一。我们强调，了解患者是否有在流行区居住或旅行的病史对于早期诊断该感染至关重要。图 2 展示了美国球孢子菌感染后临床疾病谱的年度统计数据。据估计，每年约有 15 万例感染，其中 5 万例可能发展为需要就医的疾病，1 万至 2 万例得到诊断和报告，2000 至 3000 例导致肺部后遗症，600 至 1000 例通过血液从肺部扩散至身体其他部位（播散性感染），160 例导致死亡[7]。1998 年至 2011 年，由于多种因素的影响，地方性流行州报告的病例数增加了 10 倍[8]。除了这一总体趋势外，气候条件也导致了显著的年度波动[9]。

最常见的就诊综合征是社区获得性肺炎（CAP），通常伴有多种风湿性、皮肤或全身症状[10]。由于许多其他疾病也会出现类似的临床表现，因此确定球孢子菌感染为病因至关重要，必须依赖实验室确诊。为此，本文档中列出了目前可用的诊断方法及其优缺点评估建议。此外，鉴于该疾病的严重程度差异很大，这些治疗指南旨在针对不同的临床表现提出相应的治疗方案。

疾病严重程度的差异被认为主要源于个体间对感染的免疫反应差异。当球孢子菌感染发生在同时患有抑制细胞免疫的疾病或接受相关治疗的患者中时，这一点尤为明显[11-14]。近期，少数患者被发现携带特定的基因突变，这些突变会改变涉及干扰素-γ、白细胞介素 12 (IL-12) 和其他细胞免疫通路的免疫反应，而这些突变似乎是导致其球孢子菌感染进展的原因[15-18]。在这些患者中，播散性感染的风险可高达 75%[11]，与通常约 1%的风险相比，这是一个显著的增加。此外，妊娠期首次诊断的球孢子菌病会引发其他情况下不存在的特殊问题[19]。在本指南中，我们专门设立了章节来管理这些特殊人群的患者。其他被认为会略微增加播散性感染风险的因素包括种族（尤其是非洲裔和菲律宾裔）和男性。糖尿病患者似乎更容易出现肺部并发症。虽然男性、种族和糖尿病被认为具有重要意义，但它们带来的风险程度远不及糖尿病本身，对治疗决策的影响也微乎其微，因此本指南并未单独讨论这些因素。

基于以上考虑，我们制定了以下球孢子菌病治疗指南：

• 本部分内容旨在为选择适合进行球孢子菌检测的患者以及确诊后如何进一步评估患者的病情严重程度提供信息。我们添加此部分是为了方便那些日常工作中不常遇到球孢子菌病的读者。本部分不包含任何明确的建议。
• 对无明显免疫抑制状况的球孢子菌病患者进行管理。
• 特殊高危人群中球孢子菌病患者的管理。
• 针对特殊高危人群的球孢子菌病预防策略。
• 实验室暴露管理。本节是对先前已发表建议[20]的更新总结，除正文外，不包含其他明确建议。

本文探讨以下临床问题：

一、对于哪些新诊断的、无并发症的球孢子菌肺炎患者，应开始抗真菌药物治疗？

二、对于新诊断为单纯性球孢子菌肺炎的患者，应如何将健康教育和物理治疗康复计划纳入单纯性球孢子菌肺炎的管理计划中？

III. 对于患有原发性肺球孢子菌病且无症状肺结节，且无明显免疫抑制状况的患者，哪种治疗策略更可取：口服唑类抗真菌治疗，还是不进行抗真菌治疗的观察？

IV. 对于无症状球孢子菌空洞且无免疫抑制状况的患者，是否应使用抗真菌药物？

V. 对于有症状的慢性空洞性球孢子菌肺炎患者，是否应使用口服唑类药物（如氟康唑）或静脉注射两性霉素 B？

VI. 对于有症状的空洞性球孢子菌肺炎患者，是否应该通过手术切除感染灶？

VII. 对于需要手术治疗的空洞性球孢子菌肺炎患者，应该采用胸腔镜手术还是开胸手术？

VIII. 对于球孢子菌空腔破裂的患者，应该采用胸管引流还是手术切除破裂的空腔进行治疗？

IX. 对于球孢子菌空腔破裂的患者，口服唑类药物还是静脉注射两性霉素 B 是首选的抗真菌治疗方法？

X. 对于未伴有骨感染的肺外软组织球孢子菌病患者，是否需要进行抗真菌治疗？

XI. 对于患有骨和/或关节球孢子菌病的患者，哪种疗法更可取：静脉注射两性霉素 B 还是口服唑类药物？

XII. 对于患有椎体球孢子菌病的患者，是否应该采用手术治疗病变？

XIII. 对于新诊断为球孢子菌感染的患者，是否应该进行腰椎穿刺？

XIV. 对于新确诊的 CM 患者，主要治疗方法是什么？

XV. 对于接受初始治疗后病情好转或症状消失的 CM 患者，何时可以停止治疗？

XVI. 对于初始抗真菌治疗效果不佳的 CM 患者，可以考虑进行哪些调整？

十七、对于出现脑积水的患者，哪些患者应该转诊进行神经外科手术以缓解颅内压？

XVIII. 对于患有 CM 且已置入脑室腹腔分流术的患者，分流管功能障碍或继发感染应采用单期或双期手术修复治疗吗？

XIX. 对于最初对治疗方案有反应，但在治疗过程中出现急性或慢性神经系统变化的 CM 患者，需要进行哪些评估来重新评估和修改治疗方案？

XX. 对于患有活动性球孢子菌病的同种异体或自体造血干细胞移植或实体器官移植受者，首选的初始治疗策略是：口服唑类药物还是静脉注射两性霉素 B？

二十一、对于这类患者，抗排异治疗方案是否应该改变或继续不变？

二十二、对于患有活动性球孢子菌病的造血干细胞移植或实体器官移植受者，初始治疗后是否应调整抗真菌治疗方案？

二十三、对于接受生物反应调节剂治疗且患有活动性球孢子菌病的患者，哪种治疗方法更可取：口服唑类药物还是静脉注射两性霉素 B？

二十四、对于患有球孢子菌病的孕妇及其新生儿，首选的治疗方法是什么？

二十五、治疗 HIV 感染患者球孢子菌病的最佳方法是什么？

XXVI. 对于没有活动性球孢子菌病的器官移植受者，首选的一级预防策略是观察还是口服唑类药物？

XXVII. 对于接受生物反应调节剂治疗但没有活动性球孢子菌病的患者，哪种一级预防策略更可取：观察还是预防性抗真菌治疗？

方法

实践指南

“实践指南是系统制定的声明，旨在帮助从业人员和患者在特定临床情况下做出适当的医疗保健决策”[21]。良好指南的属性包括有效性、可靠性、可重复性、临床适用性、临床灵活性、清晰性、多学科过程、证据审查和文件记录[21]。

专家组成

IDSA 标准和实践指南委员会 (SPGC) 与合作伙伴组织合作，召集了一个由 16 位专家组成的小组。该小组代表了不同的地理区域（但主要来自美国西南部），包括儿科和成人从业人员，以及多个专业和组织，包括国际心肺移植协会 (ISHLT)、美国神经外科医师协会和神经外科医师大会。

流程概述、文献选择和基于证据的共识形成

球孢子菌病是一种罕见病。虽然在某些地区非常常见，但其在全国乃至国际范围内的总体影响有限。因此，专门针对球孢子菌感染治疗的医学文献十分有限，并且很大程度上依赖于在球孢子菌病流行地区执业的临床医生的观察和未经对照的经验。

专家组首先制定了一个总体指南框架，以解答信息性问题、管理非特殊情况患者、管理特殊高危患者以及建议采取预防性管理的特殊情况。在此框架下，专家组拟定了一系列具体可行的问题，并分别分配给一位主要作者和一位次要作者，由他们撰写建议初稿及其依据。初稿的文献综述由各部分的主要作者和次要作者负责，最终的文献综述则由整个专家组共同完成。证据评估过程基于 IDSA 临床实践指南制定手册，该手册采用 GRADE 系统（图 1）对证据质量和推荐等级进行系统加权[1-4, 22]。

在 2014 年 1 月之前，指南草案在专家组内部传阅征求意见，并通过电话会议进行了 7 次讨论，并举行了一次面对面会议。最终形成的指南草案有两个版本再次传阅给专家组，并进行了后续修订。指南还获得了 3 位外部同行评审专家和相关支持机构的正式反馈，并据此进行了修改。该指南获得了国际心肺复苏学会（ISHLT）的认可。此外，该指南还经美国传染病学会（IDSA）专业指导委员会（SPGC）和 IDSA 理事会审核批准。

准则和利益冲突

所有专家组成员均遵守了 IDSA 关于利益冲突的政策，该政策要求披露任何可能被视为构成实际、潜在或明显利益冲突的财务或其他利益。他们收到了 IDSA 的利益冲突披露声明，并被要求说明与开发可能受该指南颁布影响的产品的公司之间的联系。专家组要求提供有关就业、咨询、持股、酬金、研究经费、专家证词以及公司咨询委员会成员资格等方面的信息。专家组根据具体情况决定利益冲突是否应限制成员参与。潜在的利益冲突列于正文末尾的“注释”部分。

修订日期

每年，专家组主席、SPGC 联络顾问和 SPGC 主席将通过审阅现有文献来确定是否需要修订指南。如有必要，将再次召开全体专家组会议。专家组将在适当情况下向 IDSA SPGC、理事会和其他合作机构提出修订建议，供其审查和批准。

球孢子菌病背景信息

早期球孢子菌感染局限于肺部时，常见体征和症状有哪些？

球孢子菌属是二型真菌，是球孢子菌病的病原体。在自然环境中，它们以菌丝体形式生长，并产生单细胞节孢子。哺乳动物感染后，节孢子转化为球状体。如果对感染的物质进行培养，球状体会重新生长为菌丝体。

几乎所有球孢子菌感染都是由吸入节孢子引起的，节孢子是流行区菌丝生长产生的单细胞孢子，可通过空气传播。最常见的首发症状是呼吸道疾病[23]。亚利桑那州流行区内两个不同城区的两项小型前瞻性研究共同表明，球孢子菌感染占门诊新诊断社区获得性肺炎（CAP）患者的 24%[24, 25]。球孢子菌性 CAP 的体征和症状与其他原因引起的肺炎患者相似。可以推测，在到访流行区一个月内发生 CAP 的旅行者，其患病的可能性与球孢子菌病相同。

在一些早期球孢子菌感染患者中，皮肤或风湿症状可能成为主要症状。结节性红斑和多形性红斑均可发生于球孢子菌病。风湿症状通常表现为多关节疼痛，一般呈对称性，多见于下肢远端，且几乎不伴有可检测到的关节积液。与社区获得性肺炎（CAP）类似，对于在地方性流行区暴露一个月内出现此类症状的患者，应评估其是否感染球孢子菌。

除了呼吸系统、皮肤和风湿系统症状外，近期感染球孢子菌的患者还可能出现发热、盗汗和体重减轻。最显著的全身症状通常是极度疲劳，这种疲劳常常会干扰或妨碍正常的作息和日常生活。疲劳可能是最后缓解的症状，需要数周甚至数月的康复期。

肺部以外的血源性感染（播散性感染）通常有哪些体征和症状？

尽管细胞免疫缺陷患者尤其易患重症球孢子菌病，包括播散性感染[11-14]，但大多数肺外球孢子菌病患者并无已知的免疫缺陷。大量临床试验证实了这一点，其中绝大多数播散性感染患者并未受到免疫抑制[26-34]。通常，肺外病灶是由活跃破裂的球孢子引发的急性炎症反应所致的局灶性组织破坏[35, 36]。这些病灶与早期感染的皮疹和关节表现不同，后者不含活的真菌成分，也不会造成永久性组织损伤。播散性球孢子菌病的体征和症状因其位置而异。值得注意的是，肺部症状或影像学异常可能很轻微或完全缺失。慢性皮肤溃疡或皮下脓肿是皮肤和软组织播散的结果。头痛和局灶性骨骼疼痛分别是脑膜炎和骨髓炎的常见症状。虽然这些病变可能在数月甚至数年内反复出现，但通常会逐渐加重，很少能在不进行医疗干预的情况下完全消退。在播散性感染的患者中，几乎总能从局灶性体征和症状中轻易辨别出组织破坏性病变，而缺乏这些病变则有力地证明了不存在播散性感染。

在鉴别诊断中，应将球孢子菌病纳入考虑范围，那么在地方性流行期间，暴露于该流行区的时间范围应该是多少？

早期球孢子菌病的潜伏期通常为1至4周。患有上述社区获得性肺炎、皮肤病或风湿病，且在过去1-2个月内有地方性流行暴露史的患者，应评估其是否患有球孢子菌病。

感染后数周至数月内，真菌通常会通过血行播散扩散至肺部以外。但免疫抑制患者（既往接触史较久远）[37]或曾接受抗真菌药物治疗原发性肺部感染，且停药后长达 4 年仍发生复发的患者[38, 39]则不属于此类情况。

在尝试诊断早期球孢子菌感染时，血清学检测或真菌培养的价值是什么？

在美国，临床实验室普遍提供抗球孢子菌抗体血清学检测，几乎所有球孢子菌感染都是通过该检测确诊的。目前市面上已有用于检测抗球孢子菌免疫球蛋白 M (IgM) 和免疫球蛋白 G (IgG) 的酶联免疫测定 (EIA) 试剂盒。既往研究表明，EIA 检测在早期球孢子菌感染的检出率方面，其敏感性约为传统试管沉淀 (IDTP) 或补体结合 (IDCF) 抗球孢子菌抗体标准免疫扩散试验的两倍 [40, 41]。因此，EIA 检测常用于初步筛查。近期一项多中心研究采用 EIA 检测了来自确诊球孢子菌病患者和健康对照者的样本，结果显示，不同试剂盒品牌和检测实验室的 EIA 检测敏感性和特异性存在差异 [42]。大多数经 IDTP 或 IDCF 检测呈阳性的血清，EIA 检测结果也为阳性，但 EIA 阳性的血清并非总能被标准检测方法证实，即使是早期球孢子菌感染的患者也是如此[43]。当 EIA IgM 检测结果为唯一阳性的血清学检测结果时，其诊断效力最低，在某些患者中甚至可能是假阳性[44]。在随后的几周内重复检测抗球孢子菌抗体通常可以解决这些差异，并提高球孢子菌感染诊断的准确性。

任何抗球孢子菌抗体检测呈阳性的结果通常都与近期或活动性球孢子菌感染相关。对于检测 IgG 和 IgM 抗体的检测而言，情况也是如此，因为在大多数患者中，随着感染的消退，这些检测结果会转为阴性[45, 46]。这种解释与其他许多类型感染的血清学检测结果不同，在其他感染中，诊断性 IgG 抗体通常可以终生检测到。相比之下，所有球孢子菌血清学检测的一个重要局限性在于，即使存在早期球孢子菌感染，检测结果也可能为阴性，甚至持续为阴性。

诊断早期球孢子菌感染的另一种方法是进行真菌培养分离。对于许多早期感染患者而言，阳性培养结果可能是确诊的唯一手段，因为血清学证据可能需要数周甚至数月才能出现。然而，对于病情严重到需要住院治疗的患者以及无法获得血清学诊断的患者，痰液或支气管镜标本培养可能是一种更快速的诊断方法，有时甚至是唯一的诊断方法。球孢子菌 DNA 的聚合酶链反应（PCR）检测和球孢子菌抗原的检测是其他一些方法，但使用频率较低[47-49]。尿液或血清中的球孢子菌抗原通常仅在广泛感染的患者中呈阳性。近期对脑脊液（CSF）中球孢子菌抗原的研究表明，它可能是脑型球孢子菌病（CM）患者的一种非常敏感的生物标志物[50]。以前，球孢子菌培养物的处理和控制由疾病控制和预防中心作为特定病原体进行监管，但自 2012 年 12 月以来，情况已不再如此 [51]。

在尝试诊断播散性感染时，血清学检测或真菌培养的价值是什么？

已出现肺外球孢子菌病灶的患者，无论采用酶联免疫吸附试验（EIA）检测 IgG 抗体还是免疫缺陷型补体结合试验（IDCF）检测，其血清中几乎总能检测到抗球孢子菌抗体[45]。但免疫抑制患者的情况则有所不同[12]。播散性感染患者的补体结合（CF）抗体滴度通常高于局限于肺部的感染患者。然而，并非所有播散性感染患者都如此，一些未发生播散性感染的患者，尤其是伴有胸膜受累的患者，也会出现异常高的 CF 抗体滴度。鉴于这种变异性，仅基于 CF 抗体滴度对播散性球孢子菌感染的诊断或漏诊充其量也只能说是勉强成立的。

播散性球孢子菌病的诊断通常依赖于肺外病灶的组织病理学鉴定或真菌分离。针吸活检是一种非常有价值的方法。一个常见的例外是后文将要讨论的隐球孢子菌病（CM）的诊断（见第十三节）。另一个可能的例外是，如果从破坏性肺外病灶获取组织进行组织学或培养的风险过高。然而，在大多数情况下，由于该诊断对未来治疗具有重要意义，因此直接取样一个或多个肺外病灶是合理的。

对于新确诊的肺部球孢子菌感染患者，需要进行哪些额外的实验室或影像学评估才能完成对疾病程度的评估？

当感染扩散至肺外时，真菌在受累部位的增殖会引起局部炎症，从而导致与该部位相关的体征和症状。仔细的系统回顾和体格检查至关重要。如果这些检查未能发现局灶性肺外病变，通常无需进行常规筛查影像学检查，例如骨骼扫描、放射性核素骨扫描或全身计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI），即可全面评估疾病范围。特别是，对于大多数没有中枢神经系统受累体征或症状的患者，无需进行腰椎穿刺[52]。相反，如果病史或体格检查发现一个或多个可能存在问题的特定解剖区域，则需要进行针对该区域的进一步影像学检查。

哪些宿主因素可以识别出特别容易发生并发症的患者？

多种宿主因素可能增加严重或肺外球孢子菌病的风险，因此需要进行抗真菌治疗。这些情况包括合并免疫抑制，例如大剂量皮质类固醇（如泼尼松剂量≥20 mg/天，持续 2 周或更长时间）、器官移植抗排异治疗或肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，以及 HIV 感染或其他损害细胞免疫的合并症[11-14]。妊娠，尤其是妊娠晚期，也被认为是一个风险因素[19]（参见第二十四节）。

完整建议

对无明显免疫抑制状态的球孢子菌病患者的管理

一、对于哪些新诊断为非复杂性球孢子菌肺炎的患者，应开始抗真菌药物治疗？

建议

1. 我们建议对症状轻微或不严重的患者，或在确诊时临床病情已显著改善或痊愈的患者，进行患者教育、密切观察和支持性措施，例如康复物理治疗 （强，低） 。
2. 我们建议对确诊时病情严重 （强、弱） 的患者开始抗真菌治疗。
3. 对于确诊时肺部受累范围广泛、合并糖尿病或因年龄或合并症而体弱的患者，我们建议开始抗真菌治疗。一些专家还将非洲或菲律宾血统列为治疗指征 （强推荐，低推荐） 。
4. 如果对非妊娠成年人开始治疗，则应使用口服吸收的唑类抗真菌药物（例如氟康唑），每日剂量≥400 毫克 （强效、低效） 。

证据概要

大多数免疫功能正常的球孢子菌肺炎患者无需抗真菌治疗即可痊愈。1938 年，一项针对加州圣华金谷 125 位执业医师的调查证实了这一观察结果。75 位医师参与了调查，并提供了 354 例“谷热”（原发性肺球孢子菌病）患者的资料。在这 354 例患者中，325 例（92%）无并发症康复。28 例未明确结局，1 例死于球孢子菌肺炎 [53]。当时，尚无有效的抗真菌治疗方法。数十年来，专家们指出，绝大多数未接受抗真菌治疗的非复杂性球孢子菌肺炎患者预后良好 [54, 55]，因此建议此类患者无需使用抗真菌药物 [56–61]。

当发现两性霉素 B（AmB）对治疗慢性或肺外球孢子菌病有效时，其不良反应被认为过大，不适用于除重症原发性球孢子菌感染以外的所有病例[57, 58, 62]。因此，在口服唑类抗真菌药物问世之前的多年里，原发性球孢子菌病的标准治疗方法仍然是单纯观察。唑类药物是首个有效且耐受性良好的口服抗真菌药物，并被证实对慢性肺球孢子菌病和播散性球孢子菌病有效[62]。由于唑类药物相对安全、易于使用，且对那些明显受益于抗真菌治疗的患者有效，因此，尽管缺乏评估其疗效的临床试验，流行地区的医生已逐渐将唑类药物纳入原发性球孢子菌病的治疗方案中。需要强调的是，目前尚无随机对照试验评估抗真菌治疗是否能缩短早期单纯性球孢子菌感染的病程或预防后期并发症。即使唑类抗真菌药物确实对单纯性球孢子菌感染的治疗有效，其最佳剂量和疗程也尚未确定。

一项在某大学附属退伍军人医疗中心开展的观察性研究比较了 105 例早期球孢子菌感染患者的治疗结果，其中 54 例接受氟康唑治疗，51 例未接受氟康唑治疗[38]。两组患者的合并症情况（如糖尿病、慢性肺病、充血性心力衰竭和肾功能障碍）相似，但治疗组患者的活动性感染体征和症状较未治疗组更多。对于有充分前瞻性随访的患者，两组患者症状改善至少 50%所需的时间无显著差异（治疗组 95 天，未治疗组 98 天；P = .899）。50 例未治疗患者均未出现进展性、复发性或播散性感染，而 54 例治疗患者中有 8 例在停用抗真菌治疗后出现肺部症状复发或肺外并发症。 1 例患者在停用氟康唑 2 年后出现脑膜炎，提示抗真菌治疗并不能阻止真菌播散。另一项针对轻度至中度原发性肺球孢子菌病患者的前瞻性观察研究纳入了健康成年人。36 例患者中有 20 例（56%）接受了抗真菌治疗，16 例（44%）未接受抗真菌治疗；所有患者均接受了密切观察。治疗组在入组时的症状评分高于未治疗组。治疗组达到主要终点（症状评分下降 50%）或次要终点（症状和疲劳消退时间、恢复正常活动和全职工作的时间）的速度均不快于未治疗组[63]。

最近的一份报告显示，通过免疫扩散试验检测到抗球孢子菌 IgM 抗体反应但随后未检测到 IgG 抗体反应的患者，其早期（症状出现后 2 周内）接受治疗的可能性显著高于产生 IgG 抗体反应的患者[64]。这些观察结果提示，早期治疗球孢子菌感染可能会改变未经治疗的球孢子菌感染所特有的正常保护性免疫反应。鉴于这些不确定性，是否对单纯性球孢子菌肺炎启动抗真菌药物治疗的决定需要高度个体化，并可能取决于球孢子菌感染的严重程度以及是否存在某些宿主因素。

影响原发性肺球孢子菌病治疗决策的一个因素是感染的严重程度。轻度感染与中度感染的区分尚不明确。需要住院治疗的疾病[65, 66]（无论是由于严重的球孢子菌症状，还是由于活动性球孢子菌感染导致其他合并症加重）足以证明病情严重，需要治疗（专家意见）。对于门诊患者，专家认为，真菌增殖的体征和症状越多，使用抑制真菌增殖的药物治疗就越有可能使患者获益。尽管专家们对于判断病情严重程度的最相关因素意见不一，但常用的指标包括以下任何一项：体重减轻超过 10%、持续超过 3 周的严重盗汗、单侧肺部超过一半或双侧肺部部分区域出现浸润、肺门淋巴结肿大明显或持续存在、抗球孢子菌 CF 抗体滴度超过 1:16、丧失劳动能力或症状持续超过 2 个月[60]。这些治疗标准尚未经过科学研究，一些流行地区的医生会对病情较轻的患者使用抗真菌药物进行治疗。虽然疗程尚不确定，但大多数专家建议根据临床反应，治疗 3 至 6 个月或更长时间。

对于合并糖尿病[67]或因年龄或合并症而体弱的患者[65, 68, 69]，我们也建议开始抗真菌治疗。一些专家还将非洲或菲律宾血统列为治疗指征[70]。

抗真菌治疗方案

在几种市售口服唑类抗真菌药物中，氟康唑已成为治疗单纯性球孢子菌肺炎最常用的药物，因为它吸收良好、药物相互作用少，且与其他唑类药物相比价格最低。目前尚无临床研究指导氟康唑或其他抗真菌药物治疗原发性肺球孢子菌病的最佳剂量或疗程。

如果对早期单纯性球孢子菌感染进行治疗，成人常用剂量为每日 400 毫克。一些专家建议每日 800 毫克。疗程尚无定论，但许多专家建议根据临床反应，疗程为 3 至 6 个月或更长。当患者的体征、症状和炎症标志物消退，血清学检查和影像学检查结果稳定后，即可停止治疗。完全血清学恢复正常并非停药的必要条件。无论是否开始抗真菌治疗，所有患者都将从后续讨论的治疗方案的其他要素中获益。

二、对于新诊断为单纯性球孢子菌肺炎的患者，应如何将健康教育和物理治疗康复计划纳入单纯性球孢子菌肺炎的管理计划中？

推荐

1. 患有非复杂性肺球孢子菌病的患者应制定管理计划，其中包括定期医疗随访、健康教育和身体康复计划 （强，低） 。

证据概要

目前尚无已发表的证据表明，定期复查、患者教育或康复训练能够改善患者预后。尽管如此，作者认为，明确原发性球孢子菌感染的病因诊断对患者大有裨益，因为它能清晰地阐明疾病的性质，并使医务人员有机会向患者解释未来可能发生的情况。回顾感染途径、典型症状以及是否需要抗真菌治疗，有助于患者更全面、更深入地了解自身经历。患者应明白，他们不会将感染传染给他人，不同患者的病情好转速度各不相同，即使是那些恢复缓慢的患者，总体预后也良好。这样的沟通有助于患者将自身预期与疾病的自然病程相协调。虽然大多数患者的预后通常良好，但仍需解释一些罕见但可能发生的并发症，包括肺部并发症和肺外并发症。呼吸道症状恶化应引起重视，胸部以外的新局部症状应予以注意，如果持续存在，则应就医。

确诊后数月的定期随访是治疗单纯性球孢子菌感染的重要组成部分。随访的目的是确认病情仍为单纯性，无需采取更具体的干预措施。此外，可能存在残留的肺部异常，应记录下来以备将来参考，避免对存在残留影像学异常的患者进行不必要的评估。在极少数情况下，球孢子菌感染可能与肺部肿瘤同时存在，在随访期间应考虑这种可能性。

就诊间隔取决于症状的严重程度和感染病程，直至确诊。如果未经治疗的患者症状持续恶化，则可能需要频繁随访或每周电话联系，因为病情持续恶化可能促使医生重新考虑是否需要进行抗真菌治疗。另​​一方面，如果病情明显好转，则可在 2-4 周后复诊。最初 2-3 次就诊后，就诊间隔通常为 1 个月至数月。对于未接受抗真菌治疗的非复杂性球孢子菌感染患者，2 年后可认为病情已痊愈 [54, 55]。然而，在一些接受口服唑类药物治疗的患者中，肺外病变在停药数年后才首次出现。

多项临床和实验室检查结果有助于评估感染的进程。通常，随着球孢子菌感染的改善，发热、盗汗和体重减轻等全身症状会首先消退[63]。胸痛、咳嗽和咳痰等呼吸道症状可能持续时间更长[63]。疲劳和无法恢复正常活动等症状有时会在后期消失[63]。由于这通常是一个慢性过程，患者可能无法察觉这些症状的日常变化，只有当被要求将当前状况与一周前或一个月前的状况进行比较时，他们才会意识到病情有所好转。症状日记可以帮助患者了解自身的进展。

实验室检查有助于提供客观的病情改善证据。红细胞沉降率（ESR）通常在球孢子菌感染早期升高，是一种经济有效的全身炎症指标，可用于监测病情改善情况[54, 55]。通常情况下，该指标的检测频率不会超过每周一次。相反，原发性球孢子菌肺炎患者的降钙素原水平通常不会升高[71]。此外，随着球孢子菌感染的消退，补体结合试验（CF）或定量免疫缺陷补体结合试验（IDCF）抗体浓度预计会下降，证实这一点至关重要。如果将之前的样本与新的样本同时进行复测，则抗体滴度的变化尤其有用。如果这些结果没有如预期般恢复正常，则应警惕可能出现并发症，并可能需要进行进一步的诊断检查。重复血清学检测的频率通常不应超过每两周一次，两次检测之间的间隔通常为 1 个月至数月。

应重复进行胸部 X 线检查，以确认所有肺部异常是否已消退，或记录是否存在残留异常。在感染早期，检查间隔可能长达数天，直至症状或影像学检查结果显示异常稳定或有所改善。之后应每隔数周至数月进行一次胸部 X 线检查。通常，胸部 X 线检查的两个角度足以监测病情进展，随着患者病情好转，通常无需进行 CT 扫描这种高灵敏度检查。

持续性疲劳是原发性球孢子菌感染的常见症状，许多患者即使在所有活动性感染迹象消失后，仍会长期感到疲倦乏力，并将其作为主要症状。对于通常健康且不常经历慢性虚弱的患者而言，他们所经历的疲倦乏力往往会因无法进行正常的日常生活活动而加剧，并引发沮丧甚至抑郁。在这种情况下，患者有理由请假休息，停止工作、学习或其他医疗义务。

疲劳最初是感染的直接症状，但随着时间的推移，它会演变成一种体能下降的状态，即使感染已经痊愈，这种状态仍然会持续存在。对于这类患者，转诊至物理治疗师进行评估和治疗，以诊断为“原发性球孢子菌肺炎继发的全身乏力”，可以产生非常积极的治疗效果。通过物理治疗师的帮助，患者可以将自身康复的不确定性转移到接受过康复方案培训的专业人员身上。此外，这种结构化的康复计划，加上定期的进展评估，能够为患者提供切实可见的改善迹象。通常情况下，康复计划需要持续数周或数月才能见效，具体时长取决于体能下降状态持续的时间。

III. 对于患有原发性肺球孢子菌病且无症状肺结节，且无明显免疫抑制状况的患者，哪种治疗策略更可取：口服唑类抗真菌治疗，还是不进行抗真菌治疗的观察？

推荐

1. 一旦确认肺结节是由球孢子菌病引起的，我们建议对由球孢子菌病引起的无症状肺结节不进行抗真菌治疗 （强推荐，非常低） 。

证据概要

对于无症状且肺部仅有孤立性、非钙化结节的患者，首要目标是排除恶性肿瘤的诊断[72]。在没有证据的情况下，不能假定肺结节是由球孢子菌病引起的。如果肺结节是由已确诊为球孢子菌肺炎的肺部浸润发展而来，或者活检显示肉芽肿内含有球孢子，则可以诊断为球孢子菌病。大多数情况下，由球孢子菌病引起的孤立性肺结节代表稳定的肉芽肿性瘢痕，而非活动性感染。通常，患者不会出现与此类结节相关的临床症状，发展为引起症状的活动性病变的可能性极低。对于此类病变患者，治疗并无益处[73]，且药物可能存在毒性风险。对于无已知免疫抑制疾病的患者，若出现由球孢子菌病引起的无症状孤立性肺结节，建议观察而不进行抗真菌治疗。

在对这类结节进行鉴别诊断时，应考虑患者的年龄、吸烟史以及在球孢子菌病流行地区居住或旅行的史。如有既往胸部 X 线或 CT 扫描影像资料，与之对比对于评估结节是新发还是既往存在，以及其是稳定、增大还是缩小都非常有帮助。

如果无法证实非钙化性孤立性肺结节在至少 2 年内保持稳定或体积缩小，则应考虑其为潜在恶性病变[74]。应详细询问病史，包括吸烟史、职业史以及既往居住和旅行史等社会史。如果尚未进行 CT 扫描，则应进行 CT 扫描以评估是否存在其他肺部病变或异常的胸内淋巴结肿大。如果结节直径至少为 8-10 毫米，通常使用正电子发射断层扫描（PET）来评估结节的代谢活性[72, 75-77]。值得注意的是，恶性肺结节与球孢子菌病引起的肉芽肿在代谢活性方面可能存在相当大的重叠[78, 79]。在 PET 扫描中发现新的肺结节，且代谢活性增强，这是由于球孢子菌病引起的，但患者并没有任何近期呼吸道感染或球孢子菌病的临床病史，这种情况并不罕见。

对于无症状的孤立性肺结节，球孢子菌病血清学检测通常无助于评估。血清学检测阴性并不能排除球孢子菌病是该结节的病因[73, 80]。虽然血清学检测阳性高度提示该结节可能是球孢子菌感染所致，但不足以确定结节的病因。目前已有可用于球孢子菌病皮肤试验的试剂[81]。皮肤试验阳性可证实患者既往曾感染过球孢子菌。然而，与血清学检测类似，皮肤试验阳性不能作为肺结节是由球孢子菌病引起的证据，而皮肤试验阴性也不能排除该病的可能性。

最终的决定是观察结节而不进行组织学确诊，还是获取组织进行检查。该决定需要考虑所有先前的信息，即恶性肿瘤的风险因素、年龄、总体健康状况以及 CT 和/或 PET 扫描结果。对于恶性肿瘤风险低的患者，如果 PET 扫描显示孤立性肺结节代谢活性几乎没有或完全没有增加，则可进行至少 2 年的密切影像学随访，以记录其稳定性[72, 75]。同样，对于恶性肿瘤风险低的患者，如果孤立性肺结节伴有血清学阳性，且既往有呼吸道疾病史，符合近期球孢子菌感染，也可进行随访。这些方法在球孢子菌病流行地区的居民中尤为常见，但在非球孢子菌病流行地区则不太适用。

许多孤立性肺结节可通过 CT 引导下经皮穿刺活检进行检查[72, 75, 76]。该技术在提供特异性诊断方面通常具有极高的诊断率[72, 75, 82, 83]。球孢子菌的球状体通常可在标本的组织学检查中识别[82, 83]。如果穿刺活检的病理学解释显示肉芽肿反应但未见球状体，则不应将其视为球孢子菌病的最终诊断。对活检标本进行真菌培养可提高穿刺活检的诊断率。如果穿刺活检结果不明确，则可能需要进行手术切除活检；这通常可通过胸腔镜辅助手术（VATS）完成[72, 75]。本指南适用于活检最终确诊为球孢子菌病的患者。

有些患者看似只有一个肺结节，但进一步评估会发现情况更为复杂。胸部 CT 扫描可能显示存在多个或多个微小的卫星结节，或在原发结节周围的有限区域内存在实质性肉芽肿性浸润。PET 扫描可能显示代谢活性增高的区域大于可见的离散结节。针吸活检或手术切除活检标本的组织学检查可能显示，在已知的、较为离散的结节附近存在细小的肉芽肿性浸润。这些发现提示该结节并非简单的肉芽肿性瘢痕，患者仍处于急性球孢子菌肺炎自然病程的早期阶段。应密切随访这些患者，观察是否存在活动性球孢子菌病的迹象。对于此类患者，应进行球孢子菌病血清学检测，以进行分期并建立随访基线，具体内容请参阅本指南其他部分。

IV. 对于无症状球孢子菌空洞且无免疫抑制状况的患者，是否应使用抗真菌药物？

推荐

1. 我们不建议对无症状空洞患者使用抗真菌治疗 （强，低） 。

证据概要

球孢子菌肺炎较为特殊，其肺部感染过程中，部分感染组织会发生完全脱壳，据估计约有5%的病例会残留一个薄壁空洞[84, 85]。球孢子菌空洞通常直径仅几厘米，但有时也可能相当大。这些空洞往往是多发的；即使只有一个空洞占主导地位，胸部影像学检查也可能显示其他空洞。对于无症状且免疫功能正常的患者，几乎没有理由进行药物治疗。顾名思义，如果患者无症状，则不存在临床改善的机会。一种可能的解释是，如果早期给予抗真菌治疗，空洞可能会闭合。然而，文献中并没有证据表明情况确实如此，而且在这种情况下使用抗真菌治疗的临床医生也未报告多少成功案例。因此，我们建议对此类病例不进行任何药物治疗。

球孢子菌空洞的存在可能诱发继发性并发症，因此建议定期随访观察。通常，定期胸部平片检查足以监测无症状患者。如果这些空洞体积较大或邻近胸膜，则可能发生破裂，但这种并发症发生率极低，且没有证据表明抗真菌治疗可以预防破裂。当空洞是急性坏死性肺炎的一部分时，破裂的风险更高；但在无症状的薄壁空洞后期，破裂则非常罕见。其他并发症包括细菌或其他真菌的继发感染。

V. 对于有症状的慢性空洞性球孢子菌肺炎患者，是否应使用口服唑类药物（如氟康唑）或静脉注射两性霉素 B？

推荐

1. 我们建议对有症状的慢性空洞性球孢子菌肺炎患者使用口服药物如氟康唑或伊曲康唑进行治疗 （强效、中效） 。

证据概要

慢性球孢子菌肺炎也称为慢性纤维结节性肺炎或纤维空洞性肺炎，具体名称取决于纤维化和/或空洞的程度。它通常至少包含一些空洞。临床试验已将这种并发症定义为持续至少3个月的感染。

目前的治疗方法无法根除慢性球孢子菌肺炎病灶中的球孢子菌属 ，因此从这个意义上讲，它们并非治愈性疗法。然而，症状通常会反复发作。因此，这些患者常常长期处于慢性病状态，伴有咳痰、胸部不适和偶发性咯血。他们通常还会出现一些全身症状，包括体重减轻、疲劳和其他一些不明显的症状。当存在空洞时，他们发生并发症的风险也会增加，例如继发细菌或真菌感染，这些感染可在空洞内形成真菌球（真菌瘤）。真菌球可能是继发其他真菌（例如曲霉菌属）感染的结果。然而，在某些情况下，真菌球是由球孢子菌属引起的[86]。

在一项随机双盲试验中，每日服用 400 毫克氟康唑与每日两次服用 200 毫克伊曲康唑的疗效比较显示，治疗 8 个月后的临床缓解率约为 55%[27]。尽管该研究样本量不足以评估疗效优劣，但两种治疗方案对慢性肺部感染的缓解率相当，且与两种药物早期 II 期临床试验的结果相似[28, 32]。一些专家建议使用更高剂量的氟康唑；然而，目前尚无证据表明更高剂量更有效。疗程应至少持续 1 年，在某些情况下甚至更长。即使疗程如此之长，所有研究的经验表明，停药后约有 30%的患者会出现症状复发。

由于两性霉素 B（AmB）需静脉注射，且常伴有显著的副作用，我们建议仅对唑类药物无效的患者或病情危重需入住重症监护室的患者使用 AmB。考虑到可能发生细菌性继发感染，部分抗真菌治疗无效的患者也可能受益于抗菌治疗。

上述讨论未提及一项已发表的文献，该文献描述了一种新发现的球孢子菌感染表现，即两名携带 STAT1 基因突变的年轻女性出现进行性浸润性病变，且几乎没有空洞形成[15]。尽管采取了非常积极且恰当的抗真菌治疗，浸润灶仍在数年内广泛扩散至双肺。对于这种极为罕见的临床表现，应考虑转诊进行基因检测。

VI. 对于有症状的空洞性球孢子菌肺炎患者，是否应该通过手术切除感染灶？

推荐

1. 我们建议，如果龋齿症状持续存在，即使经过抗真菌治疗也未缓解，则应考虑手术治疗。我们建议，如果龋齿存在超过 2 年，且每次停止抗真菌治疗后症状复发，也应考虑手术治疗 （推荐度高，推荐度低） 。

证据概要

早期文献表明，约一半的球孢子菌空洞会在初次感染后2年内闭合[84]。因此，建议在此期间避免手术切除。如果空洞存在超过2年，且症状持续或复发，则手术治疗似乎更为合适。当空洞较大、靠近胸膜表面并引起胸膜炎性疼痛、慢性症状性感染或频繁或严重的咯血时，通常会考虑手术治疗。当空洞出现在急性坏死性肺炎中且靠近胸膜时，它们可能会破裂，导致脓胸。然而，慢性球孢子菌肺炎中的空洞则截然不同。在慢性肺炎的情况下，壁层胸膜和脏层胸膜通常会融合，从而防止气胸的发生。在慢性病例中，不应过分担心空洞破裂。如果咯血对药物治疗无效或病情严重，可考虑采用支气管动脉栓塞术作为暂时性治疗措施。该手术存在坏死和脊髓缺血等风险；然而，结核病也会导致类似的组织破坏并引起咯血。已发表的关于结核病栓塞术的文献表明，支气管栓塞术后咯血复发的风险较高。目前尚无关于支气管动脉栓塞术治疗结核病患者的文献；然而，可以参考结核病的相关文献来推断再次出血的风险，因为结核病也会造成类似的肺部破坏。在结核病患者中，再次出血的风险约为40%，其中一半发生在术后第一个月，其余的则在一年内发生[87]。

VII. 对于需要手术治疗的空洞性球孢子菌肺炎患者，应该采用胸腔镜辅助手术还是开胸手术？

推荐

1. 我们建议，当对空洞性球孢子菌肺炎进行外科治疗时，如果外科医生在 VATS 方面具有丰富的经验 （强，低）， 则应尝试采用视频辅助胸腔镜手术 (VATS) 方法。

证据概要

从技术角度来看，任何胸外科手术采用胸腔镜辅助手术（VATS）的风险都非常有限[88]。然而，外科医生必须了解球孢子菌肺部感染的特殊性。球孢子菌感染会引起强烈的炎症反应，尤其是在急性期，这使得肺门附近的解剖变得困难，有时甚至危险。外科医生应识别肺门淋巴结是否与肺门血管结构紧密粘连，如果粘连，则应在控制下将 VATS 手术转为开胸手术，以降低严重血管损伤的风险。由于肺组织较厚，楔形切除术在技术上可能较为困难，而这种厚度通常比影像学检查所显示的更为明显。受累肺叶可能存在卫星结节、纤维化和瘢痕形成，这些情况可能需要进行解剖性肺叶切除术。

较大的空洞或伴有广泛周围炎症的空洞会形成非常致密的肺实质，体积可能过大，无法通过胸腔镜小切口切除。在这种情况下，开胸手术可能更为合适。

VIII. 对于球孢子菌空腔破裂的患者，应该采用胸管引流还是手术切除破裂的空腔进行治疗？

推荐

1. 对于球孢子菌空腔破裂的患者，我们建议尽可能立即行胸膜剥脱术和空腔切除术 （强推荐，极低） 。如果胸膜腔严重污染，则胸膜剥脱术联合长期胸腔引流可能更为合适 （弱推荐，极低） 。

证据概要

关于球孢子菌空洞破裂的治疗文献主要由个案报道和小样本病例系列研究组成[84, 89–98]。如果胸膜腔未受到严重污染，建议切除破裂的空洞。这至少需要进行楔形切除。约三分之一的球孢子菌空洞破裂表现为单纯性自发性气胸，其余则表现为液气胸或脓胸[97, 98]。由于空洞周围肺组织较厚，楔形切除在技术上可能较为困难，这种情况通常比影像学检查所显示的更为明显。受累肺叶常伴有卫星结节、纤维化和瘢痕形成，并延伸至肺门。Cunningham 和 Einstein[92]报道了文献中最大的球孢子菌空洞破裂病例系列；21 例患者中有 8 例因空洞较大或周围炎症严重而需要行肺叶切除术。对于经验丰富的胸腔镜手术医生而言，在充分了解该手术局限性的前提下，尝试通过胸腔镜进行切除是合理的。除最近的三篇文献[96-98]外，大部分文献都发表于胸腔镜手术尚未广泛应用于复杂手术的时期；即使是这些较新的文献，胸腔镜手术也是一项相对较新的技术，其适应症也仍在不断变化。因此，目前尚缺乏支持或反对使用胸腔镜手术的证据。从技术角度来看，在任何胸外科手术中，首先尝试胸腔镜手术几乎没有什么缺点；然而，当遇到与炎症相关的技术难题时，外科医生应做好转为开胸手术的准备。

对于就诊延迟且胸膜污染严重的患者，切除空腔可能在技术上不可行。在这种情况下，应进行广泛的胸膜剥脱术，以使剩余肺组织最大程度地复张。胸腔镜辅助手术（VATS）可以实现这一目标，但如果肺组织无法完全复张，则应改为开胸手术。无论如何，通常需要放置多根胸管进行长期引流[92]。随着胸膜引流和抗真菌治疗的进行，空腔和脓胸通常会逐渐消退。有时，如果采用保留肺实质的策略切除主要空腔，则其中一个子空腔会增大，最终与被切除的空腔一样大。

IX. 对于球孢子菌空洞破裂的患者，口服唑类药物还是静脉注射两性霉素 B 是首选的抗真菌治疗方法？

推荐

1. 对于球孢子菌空腔破裂的患者，建议口服唑类药物治疗。对于不能耐受口服唑类药物治疗的患者，或病情需要两次或两次以上手术才能控制的患者，建议静脉注射两性霉素 B （强效，剂量极低） 。

证据概要

1982 年发表了最大规模的球孢子菌空洞破裂患者系列研究[92]。该报告指出，疾病早期仅出现自发性气胸或轻微胸膜感染的患者，无需抗真菌治疗即可获得良好的临床疗效。而对于病情更为复杂且存在就诊延迟、糖尿病、其他疾病以及无法完全切除病灶等危险因素的患者，则采用两性霉素 B（AmB）治疗，通常剂量为 0.5-1.0 mg/kg/天。近期文献显示，几乎所有空洞破裂的患者均接受了口服唑类药物治疗，最常用的是氟康唑，剂量至少为 400 mg/天[97, 98]。目前尚无客观证据确定术后合适的唑类药物剂量和疗程。通常的做法是，术后恢复良好的患者接受 1-3 个月的口服唑类药物治疗，而术后恢复较为复杂的患者则接受一年或更长时间的治疗[98]。

X. 对于未伴有骨感染的肺外软组织球孢子菌病患者，是否需要进行抗真菌治疗？

建议

13. 我们建议对所有肺外软组织球孢子菌病患者进行抗真菌治疗 （强推荐，中等推荐） 。
14. 我们建议口服唑类药物，特别是氟康唑或伊曲康唑，作为肺外软组织球孢子菌病的一线治疗 （强推荐，中等推荐） 。
15. 对于唑类药物治疗失败的病例，我们建议静脉注射两性霉素 B，特别是球孢子菌性滑膜炎 （强效、中效） 。

证据概要

软组织球孢子菌病可分为皮肤病变、皮下脓肿和远处软组织感染。皮肤肉芽肿性病变是球孢子菌播散中最良性的形式。皮下软组织脓肿虽然罕见，但也可能发生。骨髓炎常被误诊为软组织脓肿。通常，针吸活检既可用于诊断也可用于治疗。除病灶非常大的情况外，通常无需切开引流。其他软组织部位，如胸外淋巴结、腹膜炎、附睾炎和前列腺炎，通常采用与皮肤和皮下脓肿类似的治疗方法。

目前尚无比较两性霉素 B（AmB）与口服唑类药物疗效的临床试验。AmB 疗效显著，已被推荐用于治疗广泛性、快速进展性病变或免疫功能低下的患者[ 60 , 99 ]。对于大多数患者而言，由于毒性较低且给药方便，口服唑类药物已成为首选治​​疗方案。前瞻性唑类药物治疗皮肤和软组织球孢子菌病的临床试验报告的有效率在 25%至 91%之间。复发率报道范围从治疗 45 天后的 60%到 12 个月后的 11%[ 100 ]。在一项回顾性研究中，17 例接受氟康唑或伊曲康唑治疗的皮肤病患者中有 6 例复发，其中大多数合并肺球孢子菌病[ 39 ]。目前用于评估新型唑类药物的数据较少。泊沙康唑已成功用于治疗既往对其他唑类药物、两性霉素 B 或两者均无效的播散性非脑膜球孢子菌病[ 101 , 102 ]，以及少数既往治疗较少的病例[ 26 ]。据报道，伏立康唑对一些对氟康唑无效的患者有效[ 103 ]。由于复发率高，无论选择何种治疗方案，均建议至少疗程 6-12 个月。

氟康唑的推荐剂量为每日 400 毫克 [ 30 ]，但一些专家组成员会使用高达每日 800 毫克的剂量。伊曲康唑的推荐剂量为每日两次，每次 200 毫克 [ 30 ]。

XI. 对于患有骨和/或关节球孢子菌病的患者，哪种疗法更可取：静脉注射两性霉素 B 还是口服唑类药物？

建议

16. 我们建议对骨关节球孢子菌病患者进行唑类治疗，除非患者患有广泛的或危及肢体的骨骼或椎骨疾病，导致脊髓即将受损 （强，低） 。
17. 对于严重的骨骼疾病，我们建议使用两性霉素 B 作为初始治疗，最终改为长期使用唑类药物 （强效、低效） 。

证据概要

球孢子菌属最常感染的关节包括膝关节、腕关节和踝关节。骨感染最常累及脊柱，有时会扩散到邻近的软组织，形成椎旁脓肿或硬膜外脓肿[ 104 ]。

目前尚无比较两性霉素 B（AmB）与口服唑类药物治疗的临床试验。既往发表的系列研究中，椎体病变患者大多接受 AmB 治疗，有时会同时或随后使用唑类药物（表 1 ）。一项对已发表的单用唑类药物治疗球孢子菌病的临床试验的回顾发现，骨骼感染患者的成功率为 52%–85%[ 109 ]。纳入的大多数研究并未明确指出骨感染与关节感染的患者数量，也未说明骨骼病变的具体部位。部分患者也曾接受过 AmB 治疗。根据专家意见，对于位于脊柱等重要部位的病变，建议使用 AmB[ 60 ]。在近期一项纳入 28 例骨骼病变患者的回顾性研究中，17 例患者以 AmB 作为初始治疗，其中仅 1 例被判定为临床治疗失败。8 例患者最初接受唑类药物治疗，其中 3 例临床疗效不佳，后改用 AmB 治疗。在 8 例椎体受累患者中，仅 1 例患者单独使用唑类药物治疗，并取得了成功[ 39 ]。在最近的椎体疾病患者系列研究中，39 例患者中仅 20 例接受了两性霉素 B 治疗，但关于疗效和复发的数据有限[ 5 ]。

一项针对非脑膜播散性球孢子菌病的随机双盲试验比较了每日 400 mg 氟康唑与每日两次 200 mg 伊曲康唑的疗效，结果表明两种药物总体疗效无显著差异。然而，亚组分析显示，伊曲康唑对骨骼感染患者的疗效略优于氟康唑[27]。伊曲康唑的这一潜在优势必须与其在胃酸抑制状态下吸收减少以及潜在的药物相互作用进行权衡。氟康唑也被证实对骨骼疾病有效[28]。目前尚无每日剂量超过 400 mg 的氟康唑的比较研究。已有少数使用泊沙康唑[26, 101–103]或伏立康唑[103]成功治疗骨骼疾病的病例报道。

在实践中，大多数专家组成员会在病情严重、危及患者功能的病例中首先使用两性霉素 B（AmB）产品。如果使用 AmB，通常疗程较短（≤3 个月）。最初通常每日给药，尤其是在住院期间。随后的门诊治疗通常每周三次。大多数患者随后会接受唑类药物治疗，疗程从 3 年到终身不等，具体取决于疾病的严重程度和宿主的免疫功能。氟康唑的推荐最低剂量为每日 800 毫克（基于其疗效明显劣于每日 400 毫克伊曲康唑[27]）。伊曲康唑的推荐剂量为每日两次，每次 200 毫克。

XII. 对于椎体球孢子菌病患者，病变是否应采用手术治疗？

建议

18. 我们建议对所有患有椎体球孢子菌感染的患者进行外科会诊，以帮助评估是否需要手术干预 （强，低） 。
19. 对于有骨病变导致脊柱不稳定、脊髓或神经根受压或严重的游离椎旁脓肿的患者，建议在抗真菌药物的基础上进行手术治疗[5] （强，低） 。
20. 我们建议在药物治疗过程中定期进行外科会诊 （强，低） 。

证据概要

播散性球孢子菌病感染有时可导致脊柱或其相关结构的局灶性感染[110-113]。这种情况多见于诊断延误或活动性疾病对药物治疗无效的患者。脊柱所有节段均易受累，并可产生多种症状，包括疼痛和神经功能障碍[114, 115]。对于伴有轴性疼痛、压痛、椎旁肌痉挛、神经根病或脊髓病的球孢子菌病患者，应评估是否存在脊柱受累。

手术干预的指征

当药物难治性球孢子菌病伴有椎体或椎旁受累时，应咨询脊柱外科医生。寻求外科会诊的典型原因有以下4个：

1. 我们建议对症状轻微或不严重的患者，或在确诊时临床病情已显著改善或痊愈的患者，进行患者教育、密切观察和支持性措施，例如康复物理治疗 （强，低） 。
2. 我们建议对确诊时病情严重 （强、弱） 的患者开始抗真菌治疗。
3. 对于确诊时肺部受累范围广泛、合并糖尿病或因年龄或合并症而体弱的患者，我们建议开始抗真菌治疗。一些专家还将非洲或菲律宾血统列为治疗指征 （强推荐，低推荐） 。
4. 如果对非妊娠成年人开始治疗，则应使用口服吸收的唑类抗真菌药物（例如氟康唑），每日剂量≥400 毫克 （强效、低效） 。

手术干预时机

背痛剧烈，且常先于神经系统症状出现数天或数周。早期阶段，手术通常由外科医生酌情决定。若出现神经根或脊髓功能障碍的迹象，尤其是症状迅速进展时，则需紧急手术[104]。

手术方案的选择

治疗脊柱球孢子菌病有多种有效方案。治疗方案的选择必须考虑感染的性质和范围、症状、患者的合并症以及外科医生的经验。

1. 固定：椎间盘炎和椎旁痉挛往往疼痛剧烈，任何形式的活动都会加剧疼痛。使用颈托或胸腰骶椎矫形支具进行外部固定，有助于减轻疼痛，并在药物治疗期间固定受累节段。这种方法适用于仅有疼痛的孤立性椎间盘炎患者。需要定期进行影像学检查和密切的临床观察（例如每周进行一次 MRI 检查），以确保及早发现任何病情进展。
2. 微创：肌层和硬膜外腔内的球孢子菌脓肿通常比细菌性脓肿更稀。因此，它们通常适合进行影像引导下的针吸术。针吸术很少用于确诊，但如果能充分抽吸，则可起到治疗作用。
3. 手术清创：多种手术入路可用于脊柱清创。最佳入路取决于脊柱的具体节段、受累结构以及外科医生的经验。术中发现与术前影像的相关性对于避免残留感染的骨组织或软组织至关重要。清创后，手术显微镜可用于检查手术床。彻底的手术清创必不可少。虽然球孢子菌感染与细菌感染相似，但抗真菌治疗对球孢子菌病的疗效通常不如抗生素对细菌感染的疗效。为了优化药物治疗，应在确保脊柱神经和结构完整性的前提下，尽可能广泛地进行手术清创。
4. 前路手术入路：当感染局限于椎间盘间隙或椎体时，前路手术入路是合适的选择。大多数脊柱外科医生都熟悉前路手术入路，该入路在肌肉操作和伤口愈合方面对患者的并发症较少。大多数患者对前路颈椎手术和腹膜后腰椎手术的耐受性都非常好。即使需要进行椎体全切除术，也应切除整个椎间盘及其周围骨组织。
5. 侧位手术入路：通常可通过侧位入路显露 T3 至 L3 节段的脊柱。传统开胸手术或胸腔镜辅助手术（VATS）可从两侧显露 T3 至 L2 节段。侧位腹膜后入路可用于显露 L1 至 L4 节段。从左侧和右侧入路时均存在解剖学上的挑战，外科医生应予以考虑。如果椎体完全破坏，则应行椎体切除术，并显露腹侧硬膜外腔和硬膜囊。
6. 后路手术入路：后路手术入路可用于脊柱的任何节段，通常用于硬膜外脓肿减压。单纯采用后路手术减压颈椎或胸椎腹侧硬膜外脓肿时，应格外谨慎。除非伴有严重的椎体破坏，否则椎板切除术不太可能导致脊柱不稳定。由于需要分离肌肉，后路手术通常疼痛更剧烈，且伤口愈合不良和感染的风险更高。后路手术通常需要切开大块肌肉，因此恢复时间更长。对于术后需要卧床的患者，由于伤口直接受压且伤口护理效果欠佳，背侧切口也容易发生感染和伤口愈合不良。
7. 后外侧入路：后外侧入路的应用范围仅限于胸中段（T3-T8）。虽然对该入路进行一些改良可能带来一些细微的优势，但通常情况下，该入路可以显露椎体、椎体侧方结构以及腹侧、侧方和后方的硬膜外腔。与后路入路一样，肌肉分离和较长的切口长度会增加术后并发症的发生率。
8. 手术固定：球孢子菌感染的破坏性以及随后的手术清创可能导致脊柱结构不稳定。虽然胸椎不太可能出现不稳定，但颈椎和腰椎节段尤其容易受到影响。颈椎不稳定会危及脊髓，而腰椎不稳定则会威胁腰骶神经根以及肠道和膀胱功能。
9. 融合基质稳定：手术稳定的目标是重建脊柱的结构完整性。成熟的骨性融合可提供持久且生理动态的支撑系统，既能保护神经结构，又能减轻机械性疼痛。
   自体骨可取自髂嵴或肋骨作为移植材料。尽可能使用患者自身的组织可能是最佳选择。然而，合并症可能会影响骨的质量。患者的整体健康状况也会影响骨融合成熟过程的时间。

   尸体异体骨移植是自体骨移植的一种可接受的替代品。这种组织不含活细胞，由骨骼的矿物质结构构成。预制异体骨植入物有多种形状和尺寸可供选择，通常结合了皮质骨和松质骨成分。由于其硬度较高，尸体异体骨移植可能比其他植入物更容易发生塌陷。

   目前有多种人工植入装置可用于辅助治疗退行性或创伤性脊柱不稳引起的融合术。这些装置由多种非生物材料制成，例如金属、碳石墨、氮化硅、珊瑚、陶瓷、聚乙基酮等。在慢性播散性球孢子菌感染的情况下，长期使用这些装置的影响尚不明确。由于这些装置本质上是非生物材料，它们很可能在免疫学上起到异物的作用，如果在植入过程中或之后发生细菌播散，则可能成为持续感染的病原体。

   有多种促进骨骼生长的物质可用于辅助骨融合过程。使用磷酸三钙衍生物或骨形态发生蛋白没有特定的禁忌症。这些物质已用于治疗细菌性脊柱炎，未出现不良反应。

10. 内固定固定：金属内固定器械是脊柱融合手术的常用辅助手段。使用内固定器械进行脊柱固定可立即形成内部支撑，从而立即保护神经结构。目前尚无证据表明球孢子菌感染患者使用内固定器械存在特定禁忌症。虽然在植入内固定器械前进行彻底消毒是理想的，但实际操作中难以实现。

鉴于现有硬件设备种类繁多，钛合金结构可能是最佳选择。钛合金具有生物惰性，且表面极其光滑，不易被生物体附着。

影像监测

影像学评估是脊柱球孢子菌病围手术期管理各个阶段的重要组成部分[111, 116, 117]。准确的影像学数据既支持手术决策，也支持长期监测[104]。

1. 脊柱 CT 扫描能够提供关于骨骼受累情况的最佳信息。清晰显示骨破坏程度对于制定手术方案和优化内固定器械的植入位置至关重要。此外，CT 扫描还能在考虑植入器械带来的限制因素的情况下，对术后融合进展和完整性进行最佳评估。
2. MRI 是评估椎体结构相关软组织的最佳方法[118]。椎间盘间隙和脓肿在 MRI 下显示最为清晰。
3. 普通 X 线片有助于评估脊柱手术前后的稳定性。它们还有助于评估愈合过程中内固定物的结构和脊柱的排列情况。但仅凭普通 X 线片通常不足以判断骨融合的完整性，尤其是在内固定物附近。

XIII. 对于新诊断为球孢子菌感染的患者，是否应该进行腰椎穿刺？

推荐

1. 对于近期确诊为球孢子菌感染的患者，我们建议仅在出现异常、加重或持续性头痛，伴有精神状态改变、不明原因的恶心或呕吐，或在对中枢神经系统 (CNS) 进行充分影像学检查后出现新的局灶性神经功能缺损的患者中进行腰椎穿刺和脑脊液分析 （强推荐，中等推荐） 。

证据概要

淋巴血行播散至软脑膜几乎总是在最初未经治疗的下呼吸道感染后数周至数月内发生，且常累及基底池、侧裂池和大脑半球间池[119]。由于未经治疗的脑膜炎几乎总是致命的[120-122]，因此早期诊断和开始治疗对于预防死亡以及持续性脑膜炎症引起的诸多并发症至关重要。头痛几乎总是由脑膜炎引起，但它也是单纯性原发性球孢子菌肺炎的常见症状（21%）[123]。这就引出了一个难题：何时进行腰椎穿刺？如果头痛程度较轻，且在一周左右消退，则无需进行腰椎穿刺。如果头痛是主要症状，或持续存在且逐渐加重，则需要进行腰椎穿刺。相反，除非出现中枢神经系统受累的体征或症状，即使在已确定其他播散部位的患者中，也无需常规进行脑脊液分析[52]。CM 患者的其他常见首发症状包括精神状态改变和不明原因的呕吐[120]。如果没有症状，则不太可能是 CM[52]。

球孢子菌病的诊断需要进行脑脊液实验室分析。脑脊液异常是所有脑膜炎的标志性特征，对于有神经系统症状的患者，如果腰椎穿刺液分析结果正常，则基本可以排除脑膜炎的可能。球孢子菌病的脑脊液外观和实验室检查结果与其他慢性中枢神经系统脑膜炎（例如结核病和隐球菌病）的特征相似。如果技术条件允许，应始终测量脑脊液开放压。脑脊液应进行细胞、葡萄糖、蛋白质、真菌培养、免疫扩散和/或补体结合试验检测球孢子菌抗体以及球孢子菌抗原的鉴别分析[50]（以及其他鉴别诊断，例如隐球菌病和结核病）[124, 125]。

对于发病时间相对较短，且脑脊液分析中葡萄糖和蛋白质含量相对正常的患者，有可能将慢性脑膜炎与无菌性（病毒性）疾病混淆。

通常情况下，脑脊液细胞计数在两位数到数百之间，偶尔可达数千。鉴别诊断通常以淋巴细胞为主，但也可能以中性粒细胞为主，尤其是在疾病早期[120]。嗜酸性粒细胞虽然不常见，但却是诊断的重要线索，尽管它并非球孢子菌感染的特异性标志物[126]。脑脊液蛋白水平可能正常或轻度升高，但通常高于 150 mg/dL。葡萄糖水平可能正常，但通常会降低至空腹血糖值的二分之一到三分之二以下（非糖尿病患者）。如果脑脊液培养结果显示球孢子菌属阳性，则可确诊。然而，在成人中，其敏感性较低（约 25%）。在儿童中，当临床表现为不明原因的脑积水时，初始脑室培养结果通常为阳性[127]。在经验丰富的实验室进行的免疫扩散或补体结合试验（CF）IgG 抗体检测具有较高的特异性，但敏感性仍然较低；初次检测阳性率仅为 30%～60%。最常见的诊断依据是上述临床和脑脊液指标，以及血清中通过免疫扩散或补体结合试验检测到的 IgG 抗体。

神经影像学检查，尤其是钆增强磁共振成像（MRI），可进一步支持诊断。初诊时，约 50%的 CM 患者可能存在可辨别的异常，包括脑积水、脑底炎症、脑底血管炎性梗死，或较少见的脓肿或占位性病变。CT 或 MRI 检查结果阴性并不能排除 CM[119, 124, 128, 129]。

再次强调，脑膜炎患者与其他肺外感染患者一样，可能几乎没有或完全没有呼吸系统疾病的体征和症状。因此，对于近期接触过流行区且出现上述症状的患者，应始终考虑脑膜炎的可能性。

在患有脑膜炎（CM）的患者中，尤其是在诊断延迟较长的情况下，可能会出现多种神经系统症状。例如，可能出现颅神经病变和局灶性神经功能异常。平衡障碍和串联步态异常较为常见[129]。此外，还可能出现蛛网膜炎，伴或不伴脊髓空洞症。这可能导致脊柱疼痛、脊髓病、尿失禁、神经源性膀胱或勃起功能障碍。对于这些异常，首选的评估方法是对相应部位的脊柱进行增强磁共振成像（MRI）[129]。虽然大多数脑膜炎患者可能存在颈椎、胸椎和腰椎蛛网膜炎症，但除非出现蛛网膜炎的临床症状，否则很少进行脊髓脑膜的神经影像学检查。

XIV. 对于新确诊的 CM 患者，主要治疗方法是什么？

推荐

1. 对于 CM，我们推荐大多数肾功能正常的患者初始治疗方案为每日口服氟康唑 400-1200 mg （强推荐、中推荐） 。对于肾功能无明显损害的成年患者，每日服用 400 mg 或以上剂量并无意义。一些专家倾向于使用伊曲康唑，每次 200 mg，每日 2-4 次，但这需要更密切的监测以确保充分吸收，而且其药物相互作用比氟康唑更多。

证据概要

目前仅有两类药物对治疗慢性黑色素瘤（CM）具有确切疗效：多烯类和唑类。随着口服唑类药物的问世，氟康唑已成为最常用的首选治疗方案。一项研究报告显示，氟康唑的每日剂量为 400 毫克（药品说明书中规定的最大剂量）。该研究过程中观察到治疗失败的病例[31]。后续经验表明，更高的剂量可能降低治疗失败率。关于初始每日剂量应为 400 毫克还是每 24 小时 800-1200 毫克，目前尚无定论。

伊曲康唑也曾被用作 CM 的一线治疗药物，通常每 12 小时服用 200 毫克，并配合脂肪类食物和酸性饮料以促进吸收[34]。在 CM 动物模型中进行的直接比较表明，等剂量的伊曲康唑与氟康唑相比略有优势[130]。

静脉注射两性霉素 B 脱氧胆酸盐对治疗中枢神经系统球孢子菌感染无效。静脉注射两性霉素 B 脂质体剂在动物模型中对治疗脑型球孢子菌病有效[131-133]。偶有报道称，人类病例对两性霉素 B 脂质体剂有反应，但其在临床治疗中的应用价值目前尚不明确。目前，两性霉素 B 仅用于治疗难治性病例。

鞘内注射两性霉素 B 脱氧胆酸盐曾是治疗的金标准，可通过多种技术给药。已采用的给药途径包括直接腰椎和脑池注射，以及腰椎、脑池和脑室储液囊。目前，鞘内注射两性霉素 B 常用于唑类药物治疗失败后的挽救治疗。由于该疗法具有一定的毒性，通常由具备相关经验的中心进行操作[134, 135]。治疗通常从低剂量开始，逐渐增加剂量，除非出现不良症状和毒性体征。如果病情开始缓解，可以尝试降阶治疗[135]。

XV. 对于接受初始治疗后症状改善或消失的 CM 患者，何时可以停止治疗？

推荐

1. 对于 CM，我们建议终身使用唑类药物治疗 （强效、中效） 。

证据概要

必须指出的是，即使对于临床状况良好且脑脊液参数在唑类药物治疗后已恢复正常的患者，单独使用唑类药物似乎也只能抑制而非治愈球孢子菌脑膜炎。证据是，对于此类患者，一旦减少唑类药物剂量或停药，复发率极高。因此，建议对于病情缓解且治疗期间未出现恶化的球孢子菌脑膜炎患者，应终身继续使用唑类药物治疗[129, 136]。

XVI. 对于初始抗真菌治疗效果不佳的 CM 患者，可以考虑进行哪些调整？

推荐

1. 对于氟康唑初始治疗临床无效的患者，首选方案是增加剂量 （强效、中等剂量） 。其他方案包括更换为其他口服唑类药物，或开始鞘内注射两性霉素 B 治疗。

证据概要

应定期综合评估临床、脑脊液和潜在影像学参数，以判断抗真菌治疗的成功与失败。其中，脑脊液参数是最重要的变量。

目前关于治疗成功和失败的最佳定义是由真菌病研究组[31]提出的，该研究组评估了 CM 患者的治疗反应。该定义将治疗反应定义为在持续治疗期间，基线评分下降 40%且无复发。本质上，患者应达到接近正常的临床和脑脊液检查结果。然而，对于相当一部分患者而言，在合理的治疗时间内无法达到这一目标。在这种情况下，临床医生应考虑其他治疗方案。

如果最初的治疗方案是低剂量氟康唑（每日口服 400 mg），则应考虑将剂量增加至每日 800-1200 mg [31]。除氟康唑外，伊曲康唑是目前临床经验最丰富的药物 [34]。近期，伏立康唑以不同剂量用于一线治疗失败的病例。常用的剂量为每 12 小时服用 200 mg 或 4 mg/kg，服药前后 1 小时禁食 [137, 138]。泊沙康唑液体制剂（每 12 小时口服 400 mg）已被推荐作为氟康唑治疗失败的可能治疗方案 [139]。一种新型的泊沙康唑片剂似乎具有更高且更可靠的吸收率 [140, 141]，但截至本文撰写之时，尚无其用于治疗中枢神经系统疾病的报道。

建议对所有 CM 患者监测抗真菌药物浓度，尤其是在使用伊曲康唑、伏立康​​唑或泊沙康唑时。这主要是为了确保血药浓度达到治疗水平，但伏立康唑在高血药浓度下也与神经系统和肝脏毒性风险增加相关。监测患者用药是否存在药物相互作用至关重要。所有唑类药物都存在显著的潜在药物相互作用，可能导致其他多种药物的血药浓度过高，或使唑类药物的血药浓度降低至低于治疗范围。唑类药物本身也存在一些副作用和过敏反应，这些都可能造成问题。开始治疗前应仔细阅读药品说明书，特别是需要避免使用或调整剂量的药物。

伊曲康唑偶尔会引起显著的钠潴留，并因其负性肌力作用而带有“黑框警告”。伏立康唑可引起视觉和其他神经系统副作用、骨膜炎，更重要的是，还可能引起严重的光敏性皮炎，甚至可能导致包括黑色素瘤在内的相关皮肤恶性肿瘤。患者必须避免阳光照射，穿着防晒衣物，并使用能有效阻隔紫外线 A 和紫外线 B 的防晒霜。伏立康唑和泊沙康唑引起的 QTc 间期延长在低钾、低钙或低镁血症患者中尤为重要，并可能导致心动过速。在开始使用这些抗真菌药物之前，应纠正这些电解质紊乱。

如果患者在出现危及生命的神经系统症状的情况下对唑类药物治疗无效，则首选先前所述的鞘内注射两性霉素 B（AmB）抢救方案（见第十六节）。如果治疗失败表现为脑脊液感染指标无反应或神经系统症状轻微，则可尝试增加唑类药物剂量或更换另一种唑类药物[53]。

十七、对于出现脑积水的患者，哪些患者应该转诊进行神经外科手术以缓解颅内压？

建议

25. 对于诊断时颅内压升高的患者，我们建议采用药物治疗和反复腰椎穿刺作为初始治疗 （强，低） 。
26. 由于大多数患有颅内压增高的患者如果不进行永久性分流术就无法解决这个问题，我们建议尽早进行脑部磁共振成像（MRI）和神经外科会诊 （强，中等） 。

证据概要

颅内压增高可能在疾病早期出现。颅内压在 180–250 mmH2O 之间值得关注，但通常无需特殊干预。颅内压 ≥250 mmH2O 则提示需要紧急或急诊干预 [123, 135]。值得注意的是，急性颅内压增高可能几乎没有或完全没有影像学改变。

急性、加重且可能可逆的脑积水在球孢子菌病（CM）患者中并不常见，球孢子菌病文献中也未见关于如何处理此问题的试验或报告。然而，隐球菌病文献[142]对此问题的处理已有详细描述，我们的建议也遵循这些经验。应通过抽取脑脊液来降低压力，抽取量应足以将压力降至初始压力的 50%或 200 mmH₂O，以较高者为准。此操作应至少每日重复一次，持续 4 天，直至压力稳定在 250 mmH₂O 以下。如果使用唑类抗真菌药物和反复腰椎穿刺治疗未能稳定压力，则需要神经外科考虑行腰椎腹腔分流术或其他分流手术。

脑积水是中枢神经系统球孢子菌感染最常见的并发症。约40%的患者在就诊时即出现此并发症，或在病程中出现。脑积水的症状与脑膜炎的症状重叠，因此容易将二者混淆。通常，患者会出现头痛、意识改变、步态异常、尿失禁以及恶心呕吐等症状，这些症状可能以某种组合出现。

所有 CM 患者在就诊时或就诊后不久均应进行增强 MRI 检查，部分目的是为了评估是否存在脑积水。任何精神状态改变、恶心呕吐、颅神经病变、大小便失禁或步态障碍均应提示需重复进行神经影像学检查。脑室扩大（并非由脑萎缩引起）和室管膜下水肿是急性脑积水的标志性特征。影像学检查还有助于区分交通性脑积水和非交通性脑积水[119, 125, 128, 129, 143, 144]。腰椎穿刺可能提示脑积水的诊断，因为脑脊液开放压力可能升高。

需要注意的是，脑膜炎患者的脑室液压力可能正常，仅凭这一点不能排除脑膜炎的诊断。鉴于脑积水存在时腰椎穿刺的风险较低，这项评估应作为与神经外科会诊合作的一部分进行。

脑积水既可以是该病的首发表现，也可以是晚期并发症[125]。考虑到脑积水是球孢子菌病最常见的并发症，发生率高达 40%[128, 143]，这一点并不令人意外。 球孢子菌播散至脑膜后，肉芽肿性和化脓性炎症会导致蛛网膜下腔部分区域发生不同程度的纤维化，进而可能导致脑脊液循环受阻和脑室扩张[145]。因此，即使目前的治疗能够有效控制炎症，脑积水仍可能是既往活动性脑膜感染的并发症，也可能是治疗失败的征兆，尤其是在作为晚期并发症出现时[125]。交通性脑积水通常继发于基底池纤维化和第四颅神经孔的瘢痕形成[146]。这些并发症几乎都是不可逆的，而且更换抗真菌药物治疗也无济于事。

对于无症状但影像学检查显示脑积水的 CM 患者，应继续单独药物治疗，并每 3-6 个月进行一次影像学检查，直至病情稳定。然而，如果出现反映颅内压增高的典型症状，则很可能需要进行脑室腹腔分流术。此外，症状性脑积水可能导致慢性脑膜炎症状加重，或出现与颅内压增高相关的新症状（例如，恶心、呕吐、头痛、意识模糊、神经功能缺损和视乳头水肿）。出现此类症状时，医生应怀疑脑积水，并积极进行治疗，因为脑积水可能导致 CM 患者的死亡率增加高达 12.5 倍[128]。

CM 相关的症状性脑积水是一种需要及时干预的并发症。早期治疗不仅对缓解颅内压升高引起的症状至关重要，而且对于降低上述脑积水相关的高死亡率也至关重要。应考虑放置脑室外引流管（EVD）作为控制颅内压升高的临时措施。EVD 可用于测量颅内压、获取脑脊液进行连续分析以及引流脑脊液以降低颅内压。对于典型的 CM 患者而言，通过 EVD 不太可能实现脑脊液无菌。目前有多种分流系统可用于彻底引流脑脊液，包括固定压力阀和可调压力阀。文献中没有证据表明哪种系统优于其他系统。一些神经外科医生不愿在脑脊液处于活动性感染状态时进行分流术。尽管这种担忧可能具有一定的理论依据，但并没有确凿的证据表明快速分流会带来不必要的风险。长期颅内压升高的危险影响远远超过导管末端感染灶的理论潜在危害。

XVIII. 对于患有 CM 且已置入脑室腹腔分流术的患者，分流管功能障碍或继发感染应采用单阶段还是双阶段手术修复进行治疗？

推荐

1. 我们建议对脑室腹腔分流管功能障碍的患者进行一次性修复手术 （强推荐，低推荐） 。如果分流管发生细菌感染或其他继发感染，我们建议移除受感染的分流管，并在随后的第二次手术中植入新的分流管 （强推荐，低推荐） 。

证据概要

患有脑膜炎（CM）且已行脑室腹腔分流术的患者，若出现新的或改变的精神状态改变、恶心呕吐或步态异常，则需评估分流管功能是否受损，这可能与细菌或其他微生物的继发感染有关，也可能无关。对于血流动力学稳定的患者，合理的做法是进行腰椎穿刺，以评估是否存在脑膜炎或其他细菌感染，并测量脑脊液开放压力，从而间接评估分流管功能。也可考虑进行分流管穿刺，抽取脑脊液样本以检测感染情况，并评估分流管的通畅性和功能，但需考虑到该操作可能导致分流管感染或功能障碍。大多数情况下，细菌性分流管感染应通过移除分流管并置入脑室外引流管（EVD）进行治疗，直至脑脊液无菌。之后，方可重新置入分流管。对于低致病性微生物或仅由球孢子菌属引起的感染，可考虑采用单阶段手术（切除原有分流管并同时植入新的分流管）[147, 148]。术中通过评估近端和远端血流情况来探查失效的分流管，以便根据失效的具体部位进行调整。在某些情况下，如果失效是由于高蛋白液体引起的堵塞所致，则可以完全更换分流管。

球孢子菌属感染的一种罕见并发症是孤立性第四脑室，这可能是由于反复分流感染或在真菌性脑积水的情况下侧脑室慢性分流所致。如果出现这种相对罕见的并发症，可考虑进行内镜下导水管成形术、脑导水管支架置入术或在脑室腹腔分流系统中放置专用第四脑室[149]。

XIX. 对于最初对治疗方案有反应，但在治疗过程中出现急性或慢性神经系统变化的 CM 患者，需要进行哪些评估来重新评估和修改治疗方案？

推荐

1. 我们建议对大脑和脊髓进行重复 MRI 检查（有对比剂和无对比剂），并通过腰椎或脑池穿刺获取脑脊液分析 （强，弱） 。

证据概要

有时，患者在接受最初疗效显著的治疗方案后，会出现新的神经系统问题。这些新出现的神经系统问题可能是由于药物治疗失败所致，此时脑脊液检查结果显示白细胞计数升高、葡萄糖水平降低，而磁共振成像（MRI）结果可能显示异常程度加重，也可能没有加重。脑室液检查对此类评估并无帮助，因为它通常不能很好地反映疾病活动度[150]。然而，神经系统恶化通常是由其他因素引起的。一种常见的并发症是脑脊液分流管功能障碍。上述章节将讨论该问题的处理方法。

另一种并发症是脑血管炎。血管炎性梗死的发生率尚未得到系统研究。其临床表现明显较少见。目前已描述了至少两种病理病因。临床上，这些病因表现为卒中综合征。诊断主要依据临床表现和影像学检查结果[151-153]。一些专家建议每日服用20毫克地塞米松，持续7天，然后隔日递减4毫克（共16天）。另一些专家则建议给予支持治疗并重新评估脑膜炎治疗方案[151, 152]。目前关于血管炎性梗死治疗的证据主要来自个案报道。使用糖皮质激素的主要顾虑在于其可能降低宿主的免疫反应。

另一种可能的并发症是颅神经病变。这可能是由于颅神经进行性炎症破坏所致，表现为脑脊液异常持续或加重；也可能是由于既往炎症引起的纤维化压迫所致。主要治疗方法是通过药物治疗控制病情。使用糖皮质激素治疗颅神经病变的案例不多。这种糖皮质激素的使用模式是参照结核性脑膜炎的治疗方法[154-156]。

第三种并发症是蛛网膜炎和脊髓空洞的形成。蛛网膜炎和脊髓空洞的评估需通过增强磁共振成像（MRI）进行。目前尚无关于如何治疗球孢子菌性蛛网膜炎或脊髓空洞的明确研究。如果预防失败，治疗蛛网膜炎及其后遗症的最佳方法是通过早期诊断和积极的抗真菌治疗来控制感染过程。必要时，可能需要进行疼痛管理。鞘内注射两性霉素 B（可联合或不联合糖皮质激素）可能比口服唑类药物更快地缓解疼痛。在晚期蛛网膜炎中，鞘内注射两性霉素 B 可能因技术原因无法实施或无效[135]。开始鞘内治疗时，始终需要进行脑脊液流动研究，以确保药物到达阻塞的蛛网膜下腔区域。为了控制病情，可能需要在阻塞区域的上下方同时注射药物。短期低剂量口服糖皮质激素可能有助于缓解疼痛。脊髓空洞的治疗方法可能包括手术，例如分流术以缓解局部压力。

球孢子菌脑脓肿的发生是一种非常罕见但已被广泛认可的并发症[157]。由于其罕见性，目前对于球孢子菌脑脓肿的最佳治疗方案尚无共识。由于这些病变不在脑膜内，鞘内注射两性霉素 B 预计无效，而静脉注射两性霉素 B 可能更有效[124]。关于氟康唑或其他唑类药物的疗效信息非常有限。此外，手术的作用尚属推测，但根据其他真菌性中枢神经系统脓肿的治疗经验推断，手术似乎具有一定的疗效，尤其是在较大的病变中。

特殊高危人群中球孢子菌病患者的管理

XX. 对于患有活动性球孢子菌病的同种异体或自体造血干细胞移植或实体器官移植受者，首选的初始治疗策略是口服唑类药物还是静脉注射两性霉素 B？

建议

29. 对于临床稳定且肾功能正常的自体或异体造血干细胞移植或实体器官移植受者，如果患有急性或慢性肺球孢子菌病，我们建议开始使用氟康唑 400 mg/天或根据肾功能 （强、弱） 给予等效剂量进行治疗。
30. 对于病情非常严重和/或进展迅速的急性肺部或播散性球孢子菌病患者，我们建议使用两性霉素 B，直到患者病情稳定，然后使用氟康唑 （强效、低效） 。
31. 对于患有肺外球孢子菌病的自体或异体造血干细胞移植或实体器官移植受者，我们建议采用与非移植受者相同的治疗方法 （强推荐，非常低推荐） 。

证据概要

目前尚无针对器官移植受者球孢子菌病治疗的随机对照研究。迄今为止，已发表的关于肾脏、肝脏、心脏、肺脏和小肠移植后球孢子菌病的病例报告共83例，均为个案报道和小样本病例系列，时间跨度超过50年（1960-2012年）[158-171]。其中79例病例提供了足够的治疗和预后细节（表2）。但需谨慎解读该表，因为该表未按疾病严重程度、播散情况及部位、免疫抑制程度、合并症以及其他影响治疗结果的因素进行分层。

由于缺乏对比临床试验，目前已形成两种主要的抗真菌治疗策略。第一种是先使用两性霉素 B（或脂质体两性霉素 B），然后同时或序贯使用唑类药物，其生存率分别为 34%和 83%。当感染严重或两性霉素 B 的毒性限制了其持续用药时，可考虑同时使用两性霉素 B 和唑类药物。或者，也可以在感染稳定后开始使用唑类药物，以减少长期使用两性霉素 B 相关的毒性。

另一种抗真菌治疗策略是单独使用唑类药物，在已报道的 21 例病例中，累计报告生存率为 87%（表 2）。两性霉素 B（AmB）具有多种毒性，脂质体 AmB 制剂已被广泛接受，以最大限度地减少肾毒性，尤其是在肾移植患者中。目前尚无比较 AmB 和脂质体 AmB 治疗肾移植受者球孢子菌病疗效的临床试验。由于一些专家将 AmB 保留用于治疗重症或快速进展的感染[60]，表 2 中列出的较差生存结果反映的是病情更严重而非治疗效果更差。相反，唑类药物的总体毒性较小，但所有唑类药物都会干扰钙调磷酸酶抑制剂的清除，因此在开始使用唑类药物时需要调整钙调磷酸酶抑制剂的剂量，以避免肾毒性（见下文）。 由于以下诸多原因，目前关于移植人群抗真菌治疗最佳方案的信息十分复杂：(1) 自几十年前器官移植问世以来，免疫抑制方案已发生改变；(2) 患者发病时免疫抑制程度差异显著；(3) 患者合并多种疾病并接受多种治疗，且这些疾病和治疗均未得到有效控制；(4) 缺乏关于停用或降低免疫抑制剂剂量的统一信息；(5) 球孢子菌感染的严重程度不一，从暴发性危及生命的感染到症状轻微的疾病，这很可能影响了治疗方案的选择；(6) 治疗的疗程和剂量尚未标准化，部分患者在治疗早期死亡；(7) 随访时间尚未标准化；(8) 抗真菌药物毒性对治疗结果的影响尚未明确；(9) 唑类药物在抗真菌治疗中的引入和应用缺乏对照试验。 （10）可能存在发表偏倚；（11）没有随机对照试验。

关于自体或异基因造血干细胞移植（HSCT）后球孢子菌病的治疗研究或文献较少；迄今为止，在异基因 HSCT 受者中，已发表的病例仅有 15 例[172-174]。已发表病例的匮乏可能部分归因于患者普遍接受了不同剂量但通常持续时间较长的抗真菌预防治疗。15 例异基因 HSCT 受者中有 4 例发生播散性球孢子菌病，其中 1 例为尸检确诊。15 例病例中有 9 例死亡。5 例患者中有 4 例接受了两性霉素 B（AmB）单药治疗，仅 1 例肺球孢子菌病患者在累积使用 1 g 两性霉素 B 脱氧胆酸盐后存活。另有 2 例患者接受了两性霉素 B 联合伏立康唑治疗（其中 1 例死亡），另 1 例患者接受了两性霉素 B 序贯伏立康唑治疗（死亡）。6 例仅接受唑类药物治疗的患者中有 2 例死亡。

所有唑类药物均抑制细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4)，该酶负责代谢许多常用的抗排异药物，包括钙调磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）以及西罗莫司[175]。在唑类药物中，氟康唑是 CYP3A4 抑制剂中最弱的。唑类药物对 CYP3A4 功能的抑制作用似乎与剂量相关，在氟康唑每日剂量≥200 mg 时更为显著[176]。环孢素、他克莫司和西罗莫司均为 CYP3A4 的底物，同时也是活性转运蛋白 P-糖蛋白的底物和抑制剂，这可能导致移植受者出现复杂的药物相互作用。唑类药物与环孢素、他克莫司或西罗莫司合用通常会导致抗排异药物的血清浓度升高；药物相互作用的程度受所用药物和个体患者差异的影响[175]。因此，密切的治疗药物监测是指导抗排异药物剂量决策的有效辅助手段。已有文献报道了在联合使用唑类药物时降低抗排异药物剂量的建议[175]。

二十一、对于这类患者，抗排异治疗方案是否应该改变或继续保持不变？

推荐

1. 对于患有严重或快速进展的球孢子菌病的同种异体造血干细胞移植或实体器官移植受者，我们建议减少免疫抑制（在不分别冒着移植物抗宿主病或器官排斥的风险的情况下，尽可能减少），直到感染开始好转 （强，非常低） 。

证据概要

器官移植受者免疫抑制的主要目标是避免同种异体移植排斥反应，该反应是一个复杂的免疫过程，涉及细胞介导免疫和体液介导免疫。目前的抗排斥治疗通过清除淋巴细胞、改变淋巴细胞的迁移途径或阻断淋巴细胞通路来实现免疫抑制[170]。移植后，用于预防排斥反应的免疫抑制剂剂量会随时间推移而减少，最终需要维持剂量。虽然效力不断增强的免疫抑制联合方案降低了同种异体移植排斥反应的发生率，但由于这些特异性和非特异性免疫功能障碍，患者仍然容易发生机会性真菌感染和其他感染[177, 178]。控制活动性球孢子菌病依赖于诱导 Th1 相关免疫反应，包括树突状细胞和巨噬细胞对关键抗原的加工和呈递，诱导 T 淋巴细胞产生干扰素-γ和其他细胞因子，这些细胞因子随后发出信号、募集并激活效应细胞[179, 180]。这些复杂的免疫反应会被抗排异疗法阻断[181]。因此，移植受者发生肺外播散和死亡的风险增加[158, 182]。有一例肾移植受者患有严重球孢子菌病的病例报告，该患者单独使用抗真菌药物（例如两性霉素 B）未能控制感染，但在停用免疫抑制剂后临床症状有所改善[183]​​。在停用免疫抑制剂前，已记录到淋巴细胞反应受损；完全停用免疫抑制剂并继续使用两性霉素 B 后，淋巴细胞反应得到改善，临床症状也得到充分缓解[183]​​。 一位作者的非对照观察发现，患有严重球孢子菌病且仅对抗菌治疗无反应的移植受者，可以通过减少（而非完全停止）免疫抑制来获得良好的感染结果[182]。

在异基因造血干细胞移植（HSCT）受者中，免疫抑制的目标是预防或治疗移植物抗宿主病。目前文献中尚无关于降低这些患者（尤其是合并球孢子菌病患者）免疫抑制剂剂量经验或疗效的信息。然而，在缺乏此类信息的情况下，对于球孢子菌病对抗真菌药物治疗无效的异基因 HSCT 受者，应权衡降低免疫抑制剂剂量的风险和潜在获益。

二十二、对于患有活动性球孢子菌病的造血干细胞移植或实体器官移植受者，初始治疗后是否应调整抗真菌治疗方案？

推荐

1. 在对活动性球孢子菌病进行初步治疗后，我们建议继续进行抑制治疗以防止复发感染 （强，非常低） 。

证据概要

多位作者发表了关于停用抗真菌治疗后球孢子菌病复发或再激活（常伴有肺外播散）的病例报告或小型病例系列[159, 184–187]。尽管复发风险尚不明确，但在这些报告中，9例患者中有2例[188]、4例患者中有2例[27]、4例患者中有1例[184]以及4例患者中有4例[185]在感染消退后停止了抗真菌药物治疗；9例停止预防性治疗的患者中有6例球孢子菌病复发。鉴于这种明显的复发风险，治疗应无限期持续，或直至停用所有抗排异药物为止。在临床、影像学和血清学检查均显示无并发症的肺部感染完全消退后，一些学者继续使用较低剂量的唑类药物进行抑制治疗[189]（例如，每日200毫克氟康唑），这已成功预防了部分患者的复发[159, 182, 186, 188]。尽管如此，指南委员会的部分成员强烈反对在任何情况下将氟康唑剂量减少到每日400毫克以下。目前尚无数据指导持续抑制治疗方案的选择，因此需要综合考虑药物疗效、成本以及患者的耐受性。对于许多需要持续抑制治疗的患者而言，氟康唑是可以接受的。

在接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者中，已发表的 15 例球孢子菌病病例中仅有 7 例在初始治疗后存活[174]。其中 1 例患者因肺球孢子菌病接受了 1 克两性霉素 B 脱氧胆酸盐的累积剂量治疗，并存活下来。该患者未接受进一步的抑制治疗，也未观察到球孢子菌病复发[190]。相比之下，在 11 例 HSCT 受者中，5 例存活者中有 4 例接受了球孢子菌病的长期抑制性抗真菌治疗；这 5 例患者均未出现球孢子菌病复发[174]。

二十三、对于接受生物反应调节剂治疗且患有活动性球孢子菌病的患者，哪种治疗方法更优：口服唑类药物还是静脉注射两性霉素 B？

推荐

1. 我们建议对这些患者进行口服唑类药物治疗，除非他们的球孢子菌病严重到需要静脉注射两性霉素 B（参见肺炎、软组织播散、骨骼播散和脑膜炎章节） （强推荐，低推荐） 。

证据概要

生物调节剂（BRM）是源自生物制剂生产系统的药物，其靶向并调节免疫系统的关键成分。这些药物包括肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂（英夫利昔单抗、阿达木单抗）、抗 B 细胞疗法（利妥昔单抗）、白细胞介素（IL）-1 受体拮抗剂（阿那白滞素）和抗体（卡那单抗）、IL-6 抗体（托珠单抗）、IL-12/IL-23 抗体（乌司奴单抗）以及 T 细胞活化的可溶性抑制剂，例如阿巴西普。研究表明，英夫利昔单抗和阿达木单抗不仅能抑制 TNF-α，还能诱导 T 细胞和单核细胞凋亡和细胞死亡[191]。BRM 治疗对风湿病和其他自身免疫性疾病有益，但会增加感染风险，包括地方性真菌感染。三项回顾性研究分析了炎症性关节炎患者的球孢子菌病[192, 193]。在第一组队列中，985 例患者中有 11 例（1%）出现症状性球孢子菌病；接受英夫利昔单抗治疗的患者出现症状性球孢子菌病的风险高于未接受英夫利昔单抗治疗的患者（相对风险，5.23 [95% 置信区间，1.54–17.71]；P < .01）[192]。在第二组队列中，854 例患者中有 16 例（1.9%）出现症状性球孢子菌病；在 121 例接受英夫利昔单抗治疗的患者中，1 年和 5 年时球孢子菌病的发生率分别为 2% 和 12% [193]。

第三组纳入了 44 例在服用改善病情抗风湿药（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或来氟米特）和/或生物制剂（英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗或阿巴西普）治疗风湿病期间发生球孢子菌病的患者。其中 29 例为肺球孢子菌病，9 例为播散性疾病，6 例血清学检查阳性但无症状。大多数患者至少暂时停用了免疫抑制剂，几乎所有患者都接受了抗真菌治疗，最常用的药物是氟康唑，每日 400 毫克，中位治疗时间为 12 个月。中位随访 30 个月后，33 例（75%）患者继续或恢复了免疫抑制剂治疗，其中一半患者已停止抗真菌治疗。未出现后续播散或发展为重症球孢子菌病的病例[192]。需要更多证据来指导该人群（尤其是血清学阳性但无症状的患者）的球孢子菌病治疗。对于适合接受两性霉素 B 治疗的重症患者，目前尚无证据表明该人群的治疗方案应与其他人群有所不同。

二十四、对于患有球孢子菌病的孕妇及其新生儿，首选的治疗方法是什么？

孕期建议

35. 妊娠期出现症状性球孢子菌病应考虑开始抗真菌治疗 （强效或中效） 。对于妊娠期首次发生非脑膜球孢子菌感染的女性，其治疗取决于胎儿成熟度。
36. 对于妊娠早期（孕早期）发生非脑膜球孢子菌感染的女性，建议静脉注射两性霉素 B（AmB ）（强推荐，中等推荐） 。其他选择包括不进行治疗但密切监测 （弱推荐，低推荐） ，或在告知孕妇潜在致畸性后使用唑类抗真菌药物 （弱推荐，低推荐） 。妊娠早期结束后，可考虑使用唑类抗真菌药物，例如氟康唑或伊曲康唑 （强推荐，低推荐） 。最后一种选择是在整个孕期持续静脉注射两性霉素 B （弱推荐，中等推荐） 。
37. 对于妊娠早期（孕早期）发生皮肤型真菌病（CM）的女性，建议鞘内注射两性霉素 B（AmB ）（强推荐，中等推荐） 。妊娠早期后以及妊娠早期后确诊的病例，可使用唑类抗真菌药物，例如氟康唑或伊曲康唑 （强推荐，低推荐） 。
38. 对于既往有球孢子菌病史且目前未接受治疗的女性，复发风险较低，不建议进行抗真菌治疗 （强推荐，中等推荐） 。对于此类女性，应进行密切随访，包括在初次就诊时以及整个孕期每 6-12 周进行球孢子菌血清学检测 （强推荐，中等推荐） 。
39. 对于接受抗真菌治疗的非脑膜球孢子菌病女性患者，如果在感染缓解期怀孕，可停用唑类抗真菌药物，并每 4-6 周进行一次临床和血清学监测，以评估感染是否复发 （弱推荐，低） 。另一种方案，尤其是在球孢子菌感染未明显缓解的情况下，是在妊娠早期停用唑类抗真菌药物，并开始静脉注射两性霉素 B，妊娠早期结束后再换回唑类抗真菌药物 （强推荐，低） 。
40. 对于妊娠期正在接受唑类抗真菌药物治疗的脑型疟疾（CM）孕妇，应在妊娠早期停用唑类药物，以避免致畸风险 （强，中等） 。在此期间，一种方法是开始鞘内注射两性霉素 B（AmB），尤其是在出现脑膜刺激征和症状时 （强，中等）。 之后，可在妊娠中期重新开始唑类抗真菌治疗 （弱，低） ，或在整个妊娠期间继续鞘内注射 AmB （弱，低） 。另一种方法是在整个妊娠期间继续使用唑类抗真菌药物，前提是孕妇在了解该策略的风险和获益后同意此方案 （弱，低） 。对于患有 CM 的孕妇，最后一种选择是停用唑类抗真菌药物，在妊娠早期密切监测患者，并在妊娠中期或晚期重新开始唑类抗真菌治疗 （弱，极低） 。由于这种方法存在复发风险，一些专家不推荐。
41. 对于居住在球孢子菌流行区或有相应旅行史的孕妇，如果在怀孕期间出现发热性肺部疾病，应评估是否患有活动性球孢子菌病，包括进行胸部 X 光检查和球孢子菌血清学和培养 （强阳性、中等阳性） 。

新生儿护理建议

42. 我们不建议对出生后前 3 个月的婴儿进行球孢子菌血清学检测。在婴儿出生后的第一年，阳性检测结果应谨慎解读 （强阳性、中等阳性） 。
43. 对于疑似患有球孢子菌病的婴儿，建议每天使用氟康唑 6-12 mg/kg 进行经验性治疗，并应持续治疗直至排除该诊断 （强推荐，低推荐） 。
44. 不建议服用除氟康唑 （强效、中效） 以外的唑类抗真菌药物的母亲进行母乳喂养。

证据概要

近期有文献综述了妊娠期球孢子菌病的相关问题[19]。研究发现，妊娠是发生症状性重症球孢子菌病的主要危险因素。妊娠后期，尤其是妊娠晚期和产后早期，风险最高。

妊娠期球孢子菌病的治疗较为复杂，因为有观察发现，唑类抗真菌药物治疗在少数病例中似乎具有致畸性。至少有 5 例先天性颅缝早闭和骨骼畸形病例，发生于妊娠早期接受高剂量氟康唑治疗的母亲所生的婴儿中[194]。美国食品药品监督管理局（FDA）于 2011 年 8 月发布警告，指出长期高剂量（400-800 毫克/天）氟康唑可能导致母亲在妊娠早期接受治疗的婴儿出现出生缺陷。该警告并未提及妊娠早期之后治疗的风险。动物实验数据表明，所有唑类抗真菌药物，尤其是伏立康唑，都可能导致这些畸形，并且这些畸形可能在妊娠早期出现[195]，因此妊娠早期之后使用唑类抗真菌药物治疗可能是安全的。研究表明，AmB 对妊娠期间的球孢子菌病安全有效 [196]，但由于只能静脉注射且毒性较大，其应用受到限制。

近期研究表明，患有球孢子菌病的孕妇发生早产或胎儿丢失的风险很低或几乎没有[197]。有大量报道称，胎盘中存在球孢子菌球状体浸润，但并未导致新生儿感染，这表明经胎盘感染较为罕见。然而，新生儿出生后不久即出现活动性肺球孢子菌病。吸入受感染的羊水或阴道分泌物被认为是可能的传播途径。如果母亲被诊断患有活动性球孢子菌病，而新生儿出现不明原因的严重下呼吸道疾病或呼吸窘迫，则可能提示新生儿也感染了球孢子菌病。新生儿球孢子菌血清学阳性是被动发生的，可能并不代表存在活动性感染，并且可能持续到出生后第一年[198]。美国儿科学会指出，在服用氟康唑（而非其他目前已获批准的唑类抗真菌药物）期间进行母乳喂养，对新生儿来说可能是安全的[199]。

二十五、治疗 HIV 感染患者球孢子菌病的最佳方法是什么？

建议

45. 不建议对居住在球孢子菌病流行地区的 HIV 感染者进行抗真菌预防以预防球孢子菌病 （强，中等） 。
46. 对于所有有球孢子菌病临床证据且外周血 CD4+ T 淋巴细胞计数 <250 个细胞/µL （强、中） 的 HIV 感染患者，建议进行抗真菌治疗。
47. 只要外周 CD4+ T 淋巴细胞计数保持在 3C250 个细胞/µL （强、低） ，就应继续进行抗真菌治疗。
48. 对于外周 CD4+ T 淋巴细胞计数 ≥250 个细胞/µL 的患者，球孢子菌病的临床治疗应与未感染 HIV 的患者相同，包括在适当情况下停止抗真菌治疗 （强、中） 。
49. 在球孢子菌病流行地区，患者应每年接受球孢子菌病血清学筛查和胸部 X 光检查 （强，低） 。
50. 在球孢子菌病流行地区以外，不建议进行血清学筛查 （强，中等） 。
51. 尽管缺乏数据，但对 HIV 感染和球孢子菌病患儿的治疗应与成人患者类似 （强推荐，极低推荐） 。
52. 不应因担心球孢子菌免疫重建炎症综合征 （强，低） 而延迟开始强效抗逆转录病毒疗法（ART）。

以上所有建议均基于患者已接受强效抗逆转录病毒疗法的假设，强烈建议患者接受强效抗逆转录病毒疗法。

证据概要

在艾滋病流行初期，球孢子菌病被发现是球孢子菌流行地区的主要机会性感染[200]。自强效抗逆转录病毒疗法（ART）问世以来，临床上明显的球孢子菌感染发生率和疾病严重程度显著下降。这似乎直接归因于强效 ART 带来的免疫重建[201]。使用预防性抗真菌药物预防 HIV 感染者发生球孢子菌病收效甚微[202]。外周血 CD4+ T 淋巴细胞计数<250个/µL与缺乏球孢子菌细胞免疫反应相关，并与较差的预后相关，HIV感染未得到抑制也是如此[200, 203]。使用强效ART是治疗HIV感染合并球孢子菌病患者的关键治疗手段。所有唑类抗真菌药物都可能与某些抗逆转录病毒药物发生复杂的、甚至是双向的相互作用。有关这些相互作用的指导意见已在其他文献中提供[204]。

对于居住在球孢子菌病流行地区的 HIV 感染者，建议每年进行球孢子菌病筛查，筛查方法包括血清学检测和胸部 X 线检查。试管沉淀试验或补体结合试验阳性提示存在真正的感染。对于血清学检测结果呈阳性的患者，即使没有临床症状，如果外周血 CD4+ T 淋巴细胞计数<250个/µL，也应考虑进行抗真菌治疗的二级预防[205]。由于球孢子菌病在流行地区以外的发病率较低，因此这种筛查可能收效甚微。

对于居住在球孢子菌病流行地区的 HIV 感染儿童患者的管理，目前尚无共识。推荐的管理方案基于成人数据[206]。HIV 感染合并球孢子菌病患者中免疫重建炎症综合征（IRIS）似乎较为罕见[207-209]，因此不应改变合并 HIV 感染患者的管理方法，包括推迟启动强效抗逆转录病毒疗法（ART）。

针对特殊高危人群的球孢子菌病预防策略

XXVI. 对于没有活动性球孢子菌病的器官移植受者，哪种一级预防策略更可取：观察还是口服唑类药物？

推荐

1. 对于在地方性流行区接受器官移植但未患活动性球孢子菌病的患者，我们建议使用口服唑类药物（例如，氟康唑 200 毫克）6-12 个月 （强效、低效） 。

证据概要

已有充分证据表明，移植前球孢子菌病史与器官移植后疾病复发风险相关[185]。最初估计，居住在流行区的既往未感染过球孢子菌病的移植受者发生新发感染的风险较低，在流行区72例肝移植受者中仅发现1例（1.4%）[210]，在205例肾移植受者中发现6例（3%）[161]。在同一中心最近的一份报告中，391例居住在流行区的肝移植受者中有12例（3%）在移植后发生疾病（这些患者既往无球孢子菌病史或血清学证据）。在所有这些病例系列中，既往无球孢子菌病史的血清阴性患者均未接受任何抗真菌预防治疗。对众多患者和移植特征（例如免疫抑制的性质、是否存在排斥反应、合并症和其他感染）的分析未能确定移植后新发球孢子菌病的危险因素。因此，作者得出结论，在缺乏有效方法识别易感患者的情况下，对于流行地区的移植项目而言，使用氟康唑进行移植后预防是合理的[211]。目前用于血清阴性患者预防的口服氟康唑剂量为每日200毫克。该剂量与接受移植的血清阳性（即已感染）患者的预防剂量（每日400毫克）形成对比。建议的预防持续时间为移植后6-12个月，这是基于12例病例中有8例发生在移植后第一年的观察结果。 目前尚无研究报告证明这种策略的有效性。

移植后6至12个月的预防期结束后，可以停用氟康唑。然而，由于氟康唑会增加血清中钙调神经磷酸酶抑制剂的水平[175]，因此停用氟康唑后，钙调神经磷酸酶抑制剂的水平可能会下降。因此，我们建议在停用氟康唑后密切监测这些药物的水平，并调整抗排异药物的剂量。

XXVII. 对于接受生物反应调节剂治疗但未患活动性球孢子菌病的患者，哪种一级预防策略更可取：观察还是预防性抗真菌治疗？

推荐

1. 对于流行地区的患者，我们建议在开始生物反应调节剂治疗前进行球孢子菌血清学筛查，并定期进行临床随访，以监测新出现的体征和症状 （强推荐，极低） 。对于服用生物反应调节剂（BRM）的无症状患者，我们不建议进行常规血清学筛查或抗真菌预防 （强推荐，极低） 。

证据概要

诸如 TNF-α抑制剂之类的生物活性调节剂似乎会增加球孢子菌病的风险，尤其是播散性疾病的风险[13, 185, 193]。然而，目前尚无关于使用唑类或其他抗真菌药物进行一级预防的研究发表。一些流行地区的风湿病学家会定期对服用生物活性调节剂的患者进行球孢子菌血清学检测，但这种方法的价值尚未得到正式评估。如上所述，有证据表明，无症状血清学阳性的患者预后良好[192]。

实验室暴露管理

实验室意外暴露导致球孢子菌成为临床实验室获得性真菌感染的主要原因[212]。这些感染可能发生在流行区以外的实验室，因为在提交的标本中可能意外发现该病原体。本文重点强调预防措施以及实验室意外事故的处理方法，以最大程度地降低实验室工作人员和邻近区域工作人员的暴露风险。

预防

目前尚无随机对照试验比较实验室暴露后可采取的不同处理方法。以下建议基于专家意见和共识，以及描述实验室意外暴露和相关动物实验的现有文献[20]。

最重要的步骤是预防此类暴露。首要原则是，任何未知霉菌的培养物都不得在适用于孢子形成真菌的生物安全柜之外打开。 球孢子菌的生长可能在 48 小时内表现为培养基上的灰白色菌丝，之后发展为具有气生菌丝的白色至淡黄色菌落。交替出现的桶状节孢子最早可在初始培养后 4 天内形成[213]。怀疑诊断为球孢子菌感染的医护人员应通知实验室，以提高采取适当防护措施的可能性。这在非球孢子菌流行地区尤为重要，因为实验室人员可能不会想到这种病原体。

风险评估

接触球孢子菌的风险程度存在一个连续谱。例如，短暂掀开仅含一小块未成熟菌丝的球孢子菌培养皿的盖子，对接触人员的风险远小于打破含有成熟节孢子的融合培养皿。特定接触的风险也处于这个连续谱上，可以通过在接触前后检查培养物来评估。这种检查可以在接触前进行，也可以在接触后进行，前提是标本可用且未被湿毛巾覆盖。成熟节孢子的发育是导致脱落和气溶胶形成风险最高的阶段，需要菌丝体生长数天（取决于培养温度和条件）。如果在未成熟菌丝上显微镜下仅观察到少量此类结构，则导致临床相关疾病的风险显著降低。通常培养 7-10 天后会形成大量成熟节孢子。在此阶段，即使是像打开培养皿盖时产生的微弱气流也能轻易地将节孢子吹散[6]。因此，培养了 7-10 天的球孢子菌培养物对实验室工作人员的感染风险最高。

暴露后的初步措施

如果发生暴露，应立即疏散人员，以避免其他实验室人员进一步暴露于球孢子菌。必须通知实验室指定的生物安全官，该人员应通知相应的公共卫生和政府官员。如果实验室位于医疗机构内，也应立即通知该机构的感染控制人员。应关闭实验室的门，如果条件允许，应将暴露房间相对于相邻房间或走廊设置为负压。如果实验室房间的通风系统导致相对于公共走廊或其他实验室区域出现正压，则应立即关闭该系统。

所有敞开的窗户都应关闭。如果窗户密封不严可能导致漏气，可以暂时用胶带密封窗户边缘，最好从外部粘贴。同样，如果门周围可能漏气，也可以暂时用胶带从外部密封门边缘。

如果房间内有任何风扇开启，应将其关闭。如果暴露是由于液体溢出或破损造成的，则任何液体、碎玻璃、其他固体或敞开的容器都可以用毛巾覆盖，并用实验室批准的杀孢子洗涤剂彻底冲洗[214]。这些措施是为了让大多数空气传播的节孢子有足够的时间沉降；最好谨慎行事，在初步疏散后等待1-2小时再进行清理。应张贴标志，提醒人员此处为污染区域，禁止入内。

流行病学调查和建议

实验室生物安全官应与相关公共卫生部门（如果实验室位于医疗机构内，则还应与该机构的感染控制专家）合作，建立一份暴露人员名单。该名单应包括每位暴露人员的姓名、人口统计信息、联系方式以及暴露类型和持续时间（根据上文风险评估部分提供的信息）[215, 216]。

所有接触者均应接受球孢子菌抗体和球孢子菌抗原皮肤过敏试验（Spherusol，Nielsen Biosciences，圣地亚哥，加利福尼亚州）[217]。任一试验结果呈阳性均表明既往感染，因此提示本次接触致病风险极低或无致病风险。

暴露人员管理

我们建议，接触者应立即采集基线血清样本并保存，以便日后由经验丰富的实验室进行球孢子菌抗体检测。同时，也应进行目前市售的球孢子菌皮肤试验[81]。这些结果将有助于识别既往接触过球孢子菌的人群，这些人感染风险较低。

一些专家建议，所有被认为接触过病原体的非孕妇均应接受为期6周的伊曲康唑或氟康唑治疗（成人每日口服400毫克）作为预防性治疗[20]。在实验室暴露的情况下进行预防性治疗的建议与吸入可能人为增加的接种量（例如在距离点源很近的地方）的风险有关。这种预防方法的益处尚未得到证实。短期服用唑类药物的风险很小，费用也不高。对于接触过病原体的孕妇实验室工作人员来说，情况比较特殊，因为唑类药物具有致畸性，而妊娠是球孢子菌病的高危时期。与以往一样，唑类药物治疗需要考虑潜在的药物相互作用。

对接触者的后续追踪

在实验室接触过球孢子菌属的人员应至少接受 6 周的随访（包括球孢子菌感染的潜伏期，即 1-4 周），并根据具体情况（例如，接触者是否存在免疫抑制或基础肺部疾病）考虑此后数月的延长随访。出现与球孢子菌病相符症状的人员应由临床医生进行评估，并告知临床医生可能接触过球孢子菌。这可以确保在鉴别诊断中考虑到球孢子菌病，并进行适当的诊断检测。

暴露后 6 周（或视情况延长）结束时，如果未出现疑似球孢子菌病的症状，且基线球孢子菌 IgG 和 IgM 抗体检测以及球孢子菌皮肤试验结果均为阴性，则应重复进行这些检测，并与基线检测结果进行比较。如果血清学或皮肤试验结果未见转阴，则可停止预防性治疗，并根据需要进行随访。

环境修复

房间内所有表面以及需要继续使用的物品外部均应使用杀孢子清洁剂彻底清洁：可使用浓度为 1:10 的未稀释商业漂白剂兑水，或使用浓度≥6%的过氧化氢[214]。与所有消毒剂一样，润湿受影响区域和作用时间对于达到最佳杀灭效果至关重要；建议作用时间≥20 分钟，但如果作用时间延长至 6-10 小时，则消毒效果可达到灭菌和杀灭孢子。进行环境修复的人员应佩戴 N95 或其他合适的呼吸器[218]。这些人员还应根据机构感染控制指南佩戴其他合适的个人防护装备。暴露时实验室中的培养材料和其他物品应使用杀孢子剂润湿，装袋或放入带盖桶中，进行高压灭菌，并尽可能丢弃。清洁用品的处置也应尽可能采用相同的程序。可进行高压灭菌并重复使用的物品（例如，实验室材料、拖把头）应装袋或放入带盖的桶中，然后进行高压灭菌。如果生物安全柜内（或附近）发生事故，应将生物安全柜设置为负压状态，并使用多聚甲醛蒸汽对内部进行消毒[219]。

整个实验室都可能受到大范围污染。

球孢子菌节孢子生命力顽强，可在无生命物体表面长期存活。如果暴露事件导致大量节孢子释放到生物安全柜外的实验室中，则可能需要使用多聚甲醛或过氧化氢蒸汽对（密封的）实验室进行全面消毒。过氧化氢的主要优点是其蒸汽消散后残留的最终产物（水）无毒。加热多聚甲醛（最佳湿度为 60%–80%）会产生气态甲醛。建议使用多聚甲醛的浓度为每立方英尺空气 0.3 克。一些中心可以使用二氧化氯气体；它与氯气一样具有杀孢子作用，但不会产生有毒的氯胺。二氧化氯气体由室内的柱状装置产生，但对光敏感。如果甲醛或多聚甲醛已挥发，则房间应保持密封至少 3 小时，然后在工作人员返回之前通风 24 小时。

应与职业健康部门、楼宇维护人员以及感染控制专家（如在医疗机构内）进行审查，以评估不在暴露发生房间内的人员的暴露可能性。此评估应考虑气流模式，例如通风口可能无法直接将废气排到建筑物外部。发生球孢子菌暴露后，建议对事件进行回顾，并审查实验室安全培训，以防止未来再次发生类似事件。定期进行演练，回顾每个人在暴露情况下应采取的措施，这一点至关重要。

暴露后时期

在 6 周内（包括球孢子菌感染的潜伏期），以及之后的几个月内，如果接受预防性治疗的人出现发热或咳嗽，应由了解可能接触过球孢子菌的临床医生进行评估，以便在鉴别诊断中考虑球孢子菌病，并确保进行适当的诊断测试。

暴露后 6 周结束时，如果未出现疑似球孢子菌病的症状，应再次检测球孢子菌 IgG 和 IgM 抗体，并同时采集部分基线血清样本进行比较。如果未出现血清转化，则可停止预防性治疗。

笔记

致谢

专家组衷心感谢 Joshua Fierer 博士、Laura Proia 博士和 George Thompson 博士对早期版本提出的宝贵意见。专家组感谢 Vita Washington 在行政组织、指导和稿件准备方面所做的贡献。

财政支持

这些指导方针得到了美国传染病学会（IDSA）的支持。

潜在的利益冲突

以下列表反映了已向美国传染病学会 (IDSA) 报告的内容。为确保完全透明，IDSA 要求全面披露所有关系，无论其是否与指南主题相关。此类关系是否构成潜在利益冲突 (COI) 由审查流程决定，该流程包括由标准与实践指南委员会 (SPGC) 主席、SPGC 与指南制定小组的联络人以及董事会与 SPGC 的联络人进行评估，必要时，还需由董事会的利益冲突工作组进行评估。对已披露关系是否存在潜在利益冲突的评估将基于财务关系的相对重要性（即金额）和关系的相关性（即独立观察者在多大程度上可能合理地将该关联解读为与所考虑的主题或建议相关）。读者在审阅披露列表时应注意这一点。JNG 曾获得 Valley Fever Solutions 的研究资助，PBR 曾获得 BHR Pharmaceuticals LLC 的研究资助。所有其他作者均声明无潜在利益冲突。所有作者均已提交 ICMJE 利益冲突披露表。编辑认为与稿件内容相关的利益冲突均已披露。

参考

完整的参考文献列表请访问牛津大学出版社网站。 。

其他资源

口袋卡

球孢子菌病识别、评估和管理临床实践工具包
亚利桑那大学谷热卓越中心与 Banner Health 合作，创建了一个培训项目，旨在帮助基层医疗临床医生识别、评估和管理出现球孢子菌病体征和症状的患者。该项目遵循美国感染病学会（IDSA）现行的球孢子菌病诊疗指南。本文件夹包含多个 PDF 文件，其中包括《 谷热袖珍指南》 。 以及山谷热教程也可向 vfever@email.arizona.edu 索取纸质版。

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