第 5 章 高免疫球蛋白 M 综合征

拉姆齐・福莱汉医学博士（美国伊利诺伊州芝加哥市安和罗伯特・H・卢里儿童医院）

高免疫球蛋白 M 综合征（HIGM）是一组罕见的遗传性原发性免疫缺陷病（PI），其特征为血液中免疫球蛋白 G（IgG）水平降低，免疫球蛋白 M（IgM）水平正常或升高。大多数高免疫球蛋白 M 综合征患者易反复发生严重感染，包括机会性感染（即由通常不会感染健康人群的病原体引起的感染），且患癌风险会增加。多种不同的基因缺陷都可能导致高免疫球蛋白 M 综合征。该疾病最常见的类型为 X 连锁遗传，主要影响男性患者；其他类型则为常染色体隐性遗传，对男性和女性患者均有影响（详见 “遗传方式” 章节）。

B 细胞是产生抗体的细胞，在其发育过程中，产生的第一种抗体就是 IgM。IgM 负责免疫系统对感染的初始应答。健康的 B 细胞产生 IgM 后，会接收来自 T 细胞的信号，这些信号会促使 B 细胞根据抵抗感染所需的抗体类型，从产生 IgM 转向产生 IgG、IgA 或 IgE。而高免疫球蛋白 M 综合征患者的 B 细胞，由于 T 细胞与 B 细胞之间信号通路存在多种基因缺陷，无法从产生 IgM 类抗体转向产生 IgG、IgA 或 IgE 类抗体。因此，这类患者血液中 IgG、IgA 和 IgE 水平降低，而 IgM 水平正常或升高。不同类型的抗体具有 M 水平正常或升高。不同类型的抗体具有不同的功能，它们在抵抗感染过程中都发挥着重要作用（详见 “免疫系统与原发性免疫缺陷病” 章节）。

由于大多数高免疫球蛋白 M 综合征患者在早期就被确诊，且通常不会出现 IgM 水平升高的情况，因此 “高免疫球蛋白 M 综合征” 这一名称并非始终准确。尽管如此，该名称仍被用于表示这类疾病的核心特征 ——B 细胞无法实现抗体类型转换，只能产生 IgM。

根据导致高免疫球蛋白 M 综合征的基因缺陷类型不同，患者还可能易患机会性感染（如耶氏肺孢子菌肺炎、隐孢子虫感染）、某些类型的癌症以及自身免疫性疾病。因此，高免疫球蛋白 M 综合征属于严重的免疫缺陷病，过去患者的长期预后不佳，很少有人能存活到 30-40 岁。近年来，造血干细胞移植（包括骨髓移植、外周血干细胞移植或脐带血干细胞移植）已在 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征（XHIGM）患者中取得成功（详见 “造血干细胞移植” 章节）。

高免疫球蛋白 M 综合征患者的 B 细胞无法从产生 IgM 类抗体转向产生 IgG、IgA 或 IgE 类抗体，这导致患者血液中 IgG、IgA 和 IgE 水平缺失或降低，而 IgM 水平正常或升高。B 细胞（产生抗体的细胞）可自行产生 IgM 抗体，但要从产生 IgM 转向产生 IgG、IgA 或 IgE，则需要 T 细胞的协同作用。高免疫球蛋白 M 综合征由多种基因缺陷引起，这些缺陷既会影响 T 细胞与 B 细胞之间的相互作用，也会影响 B 细胞内抗体类型转换所需的细胞信号传导过程。

高免疫球蛋白 M 综合征最常见的类型，是由活化 T 细胞表面一种蛋白质的缺陷或缺失导致的。这种受影响的蛋白质被称为 CD40 配体，因为它能与 B 细胞表面的 CD40 蛋白结合（发生配体结合反应）。CD40 与 CD40 配体的相互作用会向 B 细胞传递信号，促使其从产生 IgM 转向产生 IgG 或 IgA 等其他类型的抗体。

部分因 CD40 配体缺陷导致高免疫球蛋白 M 综合征的患者，其 IgA 水平正常，目前这一现象的机制尚不明确，但似乎与不依赖 CD40 配体的通路有关。CD40 配体由 X 染色体上的基因编码，因此这类原发性免疫缺陷病属于 X 连锁隐性遗传病。X 连锁隐性遗传意味着母亲可能为携带者，而儿子若从母亲那里遗传了携带缺陷的 X 染色体，就会患病（详见 “遗传方式” 章节）。

CD40 配体还对 T 细胞的其他功能至关重要，因此 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征患者的细胞免疫功能存在缺陷，进而也易患机会性感染和某些类型的癌症。

高免疫球蛋白 M 综合征的其他类型为常染色体隐性遗传，在男性和女性患者中均有报道（详见 “遗传方式” 章节）。其中一种类型由 CD40 缺陷引起，其临床表现与 CD40 配体缺陷导致的 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征完全一致。其他常染色体隐性遗传型高免疫球蛋白 M 综合征，则由 CD40 信号通路中参与抗体类型转换的蛋白质缺陷引起，即尿嘧啶 – DNA 糖基化酶（UNG）缺陷和活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）缺陷。此外，在临床诊断为高免疫球蛋白 M 综合征的患者中，还发现了另外两种参与抗体类型转换的蛋白质（INO80 和 MSH6）的常染色体隐性遗传基因缺陷。

上述这些基因的功能仅限于 B 细胞在接收 CD40 与 CD40 配体相互作用传递的转换信号后，调控抗体类型转换过程，因此 CD40 配体所介导的其他 T 细胞功能并未受到影响。这类患者患机会性感染或癌症的可能性相对较低。

与 CD40 或 CD40 配体缺陷患者不同（这类患者的 B 细胞因与 T 细胞间的信号传递异常，无法接收转换信号），AID 或 UNG 缺陷患者的 B 细胞能够接收激活信号，这可能导致淋巴结（B 细胞和 T 细胞的定居场所）肿大。此外，AID 或 UNG 缺陷患者患自身免疫性疾病的风险更高。

最后，由于 B 细胞的抗体类型转换过程涉及 DNA 断裂及后续修复，因此参与 DNA 修复的关键基因若存在缺陷，也可能表现为高免疫球蛋白 M 综合征。这类疾病的主要特征与 DNA 修复缺陷相关，但部分患者的免疫球蛋白水平变化与高免疫球蛋白 M 综合征相似，包括共济失调毛细血管扩张症、 Nijmegen 断裂综合征和 PMS2 缺陷症。

大多数高免疫球蛋白 M 综合征患者在 1-2 岁时出现临床症状。所有类型的高免疫球蛋白 M 综合征最常见的问题，都是易感性感染增加，包括反复发生的上呼吸道和下呼吸道感染。最常见的严重感染病原体为细菌，但病毒感染的发生率和严重程度也会升高。

在 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征患者以及因 CD40 缺陷导致的常染色体隐性遗传型高免疫球蛋白 M 综合征患者中，多种其他病原体也可能引发严重感染。例如，机会性感染 —— 耶氏肺孢子菌肺炎在患者 1 岁内较为常见，其出现可能是提示儿童患有高免疫球蛋白 M 综合征的首个线索。

胃肠道症状（最常见为腹泻和吸收不良）在 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征和 CD40 缺陷患者中也较为常见。隐孢子虫是导致 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征患者出现胃肠道症状的主要病原体之一，隐孢子虫感染可能引发硬化性胆管炎（一种严重且常致命的肝脏疾病）。

约半数 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征或 CD40 缺陷患者会出现中性粒细胞减少症（粒细胞计数降低），可能为暂时性，也可能为持续性。目前中性粒细胞减少的原因尚不明确，但大多数患者对粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗有反应。严重的中性粒细胞减少常伴有口腔溃疡、直肠炎症和溃疡（直肠炎）以及皮肤感染。

自身免疫性疾病也可能发生在高免疫球蛋白 M 综合征患者中，尤其常见于 AID 或 UNG 缺陷患者。自身免疫表现可能包括慢性关节炎、血小板减少症（血小板计数降低）、溶血性贫血、甲状腺功能减退症和肾脏疾病。

在因 AID 或 UNG 缺陷导致的常染色体隐性遗传型高免疫球蛋白 M 综合征患者中，淋巴结和脾脏肿大较为常见。因此，这类患者常出现扁桃体和腺样体肿大，可能导致打鼾和阻塞性睡眠呼吸暂停。

最后，X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征或 CD40 缺陷患者的患癌风险会增加，尤其是肝癌风险。少数高免疫球蛋白 M 综合征患者还会发展为快速进展的神经内分泌癌。

对于出现严重反复呼吸道感染或机会性感染、且伴有 IgG 水平降低或缺失、IgM 水平正常或升高、T 细胞和 B 细胞数量正常的男性患者，应考虑 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征的可能。若患者除上述特征外，还伴有中性粒细胞减少，则患 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征的可能性更高。

活化 T 细胞表面无法表达 CD40 配体，是 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征的特征性表现。部分患者会表达有缺陷的 CD40 配体蛋白，检测所用抗体可能会识别该缺陷蛋白，导致检测结果呈假阳性（即假正常），但这种缺陷蛋白无法与可溶性 CD40 结合。确诊 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征，需通过检测确认 CD40 配体基因存在突变。

X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征携带者的确诊，可通过检测发现其活化 CD4+ T 淋巴细胞表面 CD40 配体表达降低（通常约 50% 的细胞表达正常），并通过基因检测进一步确认。

若患者表现出 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征的特征，但为女性，或为男性但 CD40 配体基因正常且活化 T 细胞表面 CD40 配体表达正常，则应怀疑为常染色体隐性遗传型高免疫球蛋白 M 综合征。通过对已知致病基因进行突变分析，也可确诊不同类型的常染色体隐性遗传型高免疫球蛋白 M 综合征。

X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征（XHIGM）为 X 连锁隐性遗传病，通常仅男性患病。女性细胞中两条 X 染色体会随机失活一条，因此极少数 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征（或 NEMO 缺陷症）女性携带者，可能会出现明显的 X 染色体失活偏倚 —— 超过 95% 的细胞中，携带缺陷 CD40 配体基因的 X 染色体处于活跃状态，这类女性携带者可能会表现出较轻的疾病症状。

常染色体隐性遗传型高免疫球蛋白 M 综合征的发病，需要患者两条染色体上的致病基因均发生缺陷（即分别从父母双方各遗传一个突变基因），因此其发病率低于 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征。若父母为近亲结婚，则子女患常染色体隐性遗传型高免疫球蛋白 M 综合征的风险会增加。

若已知某个家庭中致病基因的具体突变类型，则可通过产前诊断或对家庭成员进行基因检测，判断其是否为该突变的携带者。对高免疫球蛋白 M 综合征进行早期诊断，有助于在严重感染引发长期并发症前启动治疗。

所有类型的高免疫球蛋白 M 综合征患者均存在严重的 IgG 缺陷，因此需要接受免疫球蛋白（Ig）替代治疗。免疫球蛋白替代治疗可补充缺失的 IgG，若患者原本存在 IgM 水平升高的情况，治疗后 IgM 水平通常会降低或恢复正常。免疫球蛋白替代治疗可通过静脉注射或皮下注射给药（详见 “免疫球蛋白治疗” 章节）。

由于 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征或 CD40 缺陷患者还极易患耶氏肺孢子菌肺炎（PJP，又称 PCP），因此在确诊 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征后，应立即开始使用抗生素复方磺胺甲噁唑（口服）进行预防性治疗。若患者对磺胺类药物过敏，也可选用其他用于预防耶氏肺孢子菌肺炎的药物。

对于存在中性粒细胞减少的患者，免疫球蛋白替代治疗可能会改善中性粒细胞减少的情况。若患者中性粒细胞减少持续存在，尤其是伴有感染、口腔溃疡或其他相关并发症时，可能还需要接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。但粒细胞集落刺激因子治疗仅适用于部分患者，通常不建议长期使用。

X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征或 CD40 缺陷患者不应接种减毒活病毒疫苗，因为疫苗中的病毒株存在引发疾病的微小风险。若使用井水或在美国境外使用水源，应饮用瓶装水，以避免感染隐孢子虫。

X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征或 CD40 缺陷患者除存在抗体缺陷外，还存在 T 细胞功能缺陷，因此免疫球蛋白替代治疗可能无法完全保护患者免受所有感染，也无法预防某些机会性感染或癌症。造血干细胞移植（包括骨髓移植、外周血干细胞移植或脐带血干细胞移植）已在 X 连锁型高免疫球蛋白 M 综合征患者中取得成功（详见 “造血干细胞移植” 章节）。虽然成功的干细胞移植有望彻底治愈原发性免疫缺陷病，但这类患者的长期预后目前尚不明确。越早进行移植，患者的生存率越高。

对于由 AID 或 UNG 突变引起的常染色体隐性遗传型高免疫球蛋白 M 综合征患者，其缺陷仅局限于抗体产生，T 细胞功能正常，因此目前不建议对这类患者进行干细胞移植。

尽管基因治疗已成功用于治疗部分严重类型的原发性免疫缺陷病，但在高免疫球蛋白 M 综合征的治疗中，仍存在诸多难题：

目前，基因治疗研究人员正探索新的方法，以纠正 X 染色体上 CD40 配体基因的缺陷，从而实现正常 CD40 配体基因的规范化表达。但目前干细胞中基因纠正的效率仍是亟待解决的难题。

不同基因类型的高免疫球蛋白 M 综合征患者，其疾病严重程度差异较大。对于缺陷主要局限于抗体转换的患者，通过免疫球蛋白替代治疗可有效控制病情，患者能够拥有较长的寿命和有质量的生活。而对于同时存在 T 细胞活化缺陷的患者，通常会有更严重的免疫功能障碍，可能面临更多问题，包括易患更危险的感染类型以及癌症风险增加等挑战。

造血干细胞移植在治疗更严重类型的高免疫球蛋白 M 综合征方面，已取得了令人鼓舞的成果。近期一项研究对比了接受造血干细胞移植和未接受移植患者的预后，结果显示两组患者的总体死亡率无显著差异；但进一步分析发现，近年来接受移植的患者，其死亡率呈下降趋势。此外，在研究随访期间，成功接受造血干细胞移植的患者生活质量更高，且均未发生癌症。目前仍需开展更多研究，以评估造血干细胞移植治疗高免疫球蛋白 M 综合征的长期预后。

（本文改编自《免疫缺陷基金会患者及家属手册：原发性免疫缺陷病》（第 5 版，2013 年）第 11 章 “高免疫球蛋白 M 综合征”）

备注：本手册的编写得到了夏尔公司（现隶属于武田制药）的支持。

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