疫苗的非特异性效应：现状与未来

克里斯汀・斯塔贝尔・本（Christine Stabell Benn）

a 丹麦南丹麦大学临床研究系开放患者数据探索网络（OPEN）班迪姆健康项目；b 丹麦南丹麦大学奥登塞丹麦高级研究所

如今，有充分证据表明，疫苗不仅对目标感染具有特异性效应，还对免疫系统抵抗其他病原体的能力具有非特异性效应（NSEs）。

关于非特异性效应的首次观察是在高滴度麻疹疫苗（HTMV）的研究中 [1,2]。该疫苗可在存在母体抗体的情况下实现免疫接种，可用于 3-4 月龄的婴儿，且对麻疹感染仍具有保护作用。然而，研究发现，与 9 月龄时接种的标准麻疹疫苗相比，接种高滴度麻疹疫苗的女性全因死亡率增加了一倍 [1,3,4]。世界卫生组织（WHO）于 1992 年停用了高滴度麻疹疫苗 [5]。这一事件表明，引入一种具有完全保护作用的疫苗，可能会产生负面且存在性别差异的非特异性效应。

如今，最广为人知的具有非特异性效应的疫苗案例是卡介苗（BCG）。观察性研究和观察性研究和随机对照试验（RCTs）表明，卡介苗降低儿童死亡率的幅度远超其针对结核病（TB）的保护作用所能解释的范围。例如，在几内亚比绍针对体重不足 2500 克的低体重新生儿开展的三项随机对照试验中，与常规延迟接种卡介苗相比，新生儿出生时即接种卡介苗可降低新生儿死亡率（合并分析显示死亡率降低 38%，95% 置信区间为 17%-54%）[6]。由于结核病并不会导致新生儿死亡，因此这显然是一种非特异性效应 [6]。在乌干达的一项试验中，无论新生儿体重如何，将其随机分配至出生时接种卡介苗组或 6 周龄接种卡介苗组，结果显示前者非结核感染风险降低了 29%（95% 置信区间为 5%-47%）[7]。在一项比较产后家访时接种卡介苗和口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）与仅进行家访的随机对照试验中，接种疫苗的婴儿死亡率降低了 59%（95% 置信区间为 8%-82%）[8]。在接种卡介苗的儿童中，形成卡介苗瘢痕（疫苗接种成功的标志）的儿童死亡率比未形成瘢痕的儿童低 39%（95% 置信区间为 26%-49%）[9]。在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行期间，多项随机对照试验对卡介苗的作用进行了研究。在患有多种疾病的老年人 [10] 和 1 型糖尿病患者 [11] 等易感人群中，与安慰剂相比，接种卡介苗可显著降低感染风险。重要的是，在 11 项随机对照试验中，与安慰剂相比，接种卡介苗可使全因死亡率降低 45%（95% 置信区间为 15%-65%）（已投稿）。免疫学研究已发现多种合理的作用机制，如训练性先天免疫 [12] 和应急粒细胞生成 [13]。因此，目前有明确证据表明，卡介苗对免疫系统具有更广泛的影响，且这种影响会转化为重要的临床效应。这从根本上改变了目前人们对疫苗的认知。

其他疫苗也经过了测试，并被证明具有非特异性效应。目前呈现的趋势是，卡介苗、麻疹疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗和天花疫苗等减毒活疫苗具有显著的有益非特异性效应 [14]。基于腺病毒载体的新型冠状病毒肺炎疫苗可能也具有类似效应 [15]。相反，在感染性疾病导致儿童死亡率较高的情况下，许多非活疫苗被发现具有负面非特异性效应。值得注意的是，这种负面效应在女性中往往最为显著。白喉 – 破伤风 – 全细胞百日咳联合疫苗（DTwP）的相关研究最清楚地证明了这一点。一项对 8 项前瞻性随访且偏倚风险较低的研究进行的荟萃分析显示，接种白喉 – 破伤风 – 全细胞百日咳联合疫苗的人群死亡相对风险为 2.00（95% 置信区间为 1.50-2.67）[16]。按性别进行的荟萃分析显示，接种白喉 – 破伤风 – 全细胞百日咳联合疫苗的女孩死亡率增加了 2.54 倍（95% 置信区间为 1.68-3.86），而男孩的死亡率则没有增加。此外，在接种白喉 – 破伤风 – 全细胞百日咳联合疫苗的儿童中，女孩的死亡率是男孩的 1.53 倍（95% 置信区间为 1.21-1.93），而接种活疫苗后则呈现相反的趋势 [17]。其他五种非活疫苗也呈现出类似趋势：接种后女孩的死亡率高于接种前，且接种疫苗的儿童中女孩与男孩的死亡率比值更高。这五种疫苗分别是五价疫苗、乙型肝炎疫苗、甲型 H1N1 流感疫苗、RTS,S 疫苗和脊髓灰质炎灭活疫苗 [14]。

通常，只要某一疫苗是最近接种的疫苗，其非特异性效应就会最强。这意味着，疫苗的接种顺序和组合 —— 这对疫苗的特异性效应影响不大 —— 可能对其非特异性效应至关重要 [14]。作为概念验证，一项回顾性分析表明，接种高滴度麻疹疫苗后女性死亡率升高，并非高滴度麻疹疫苗本身所致，而是因为高滴度麻疹疫苗的接种时间过早，导致许多儿童在之后接种了非活疫苗 [18]。

2014 年，世界卫生组织对卡介苗、麻疹疫苗和白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗（DTP）的非特异性效应进行了综述 [19]。该综述得出结论：“有证据表明，接种卡介苗和麻疹疫苗（MCV）降低总体死亡率的幅度超过了其通过预防目标疾病所能达到的预期水平，而接种白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗可能与全因死亡率升高有关”，并且 “需要通过随机对照试验来比较不同接种顺序的效应”[19]。该综述还显示，与仅将白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗作为最近接种的疫苗相比，在接种白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗的同时或之后接种活疫苗，可降低死亡率。例如，与目前推荐的先接种卡介苗、后接种白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗的方案相比，同时接种卡介苗和白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗可使死亡率降低 48%（95% 置信区间为 20%-66%）[19]。

人们可能会认为，这一发现会促使相关部门立即采取行动，对非特异性效应展开调查，并最终修改相关政策。然而，实际情况并非如此。尽管大多数免疫学家现在承认疫苗会对免疫系统产生更广泛的影响，但公共卫生专业人员仍然不愿接受非特异性效应的存在。这背后有几个原因。首先，人们关注到研究中存在偏倚。比较接种某一疫苗与未接种该疫苗人群的观察性研究容易存在偏倚，尤其是 “健康疫苗接种者偏倚”—— 在全球范围内，父母和医疗服务提供者都不愿给患病的人接种疫苗。这一偏倚可能在一定程度上解释了活疫苗为何具有有益的非特异性效应。然而，随机对照试验通常证实了观察性研究的结果。一般来说，观察性研究显示全因死亡率降低幅度最高可达 50%，而随机对照试验发现的降低幅度为 30%-40%。因此，更令人担忧的是，关于非活疫苗的观察性研究显示其对全因死亡率存在负面影响。目前尚无任何偏倚能够解释这一现象，因此迫切需要采取行动。

忽视非特异性效应的第二个原因是，并非所有研究结果都一致。例如，印度开展的一项针对体重不足 2000 克的新生儿的随机对照试验，将其随机分配至接种卡介苗组或不接种卡介苗组，结果发现卡介苗对新生儿死亡率没有益处 [20]。同样，丹麦一项针对新生儿的随机对照试验发现，卡介苗对接种者感染住院风险没有影响 [21]。这些研究结果被用来声称非特异性效应的说法已被证伪 [22]。然而，这种解读是不合理的。这些研究结果并不能否定非特异性效应有益的有力证据，也无法推翻相关的免疫学研究结论。科学上合理的做法是寻找一种能够最好地解释所有数据的解释。这种方法带来了一项重要的见解，即非特异性效应具有情境依赖性。

通常认为，疫苗的特异性效应不具有情境依赖性。女性可能比男性产生更高的抗体反应，年轻人的反应可能比老年人更强 [23]。以卡介苗为例，疫苗菌株和地理纬度可能会影响其特异性保护水平 [24]。然而，人们普遍认为，几乎所有人对特定疫苗都会产生特定的免疫反应。

非特异性效应的情况则有所不同。非特异性效应是通过对免疫系统非特异性部分的影响来介导的，例如通过对先天免疫系统的影响。因此，其他影响免疫系统的因素会改变非特异性效应的作用 —— 即非特异性效应具有情境依赖性。这意味着，不能期望在任何情况下都能观察到相同的正向（或负向）非特异性效应。到目前为止，已有研究表明，非特异性效应取决于性别、预先存在的免疫水平（来自母亲或先前接种的疫苗）、微量营养素补充情况以及其他对免疫系统有影响的疫苗 [14]。针对上述卡介苗试验中出现的明显矛盾结果，我们可以这样解释：印度的随机对照试验之所以未观察到卡介苗的效应，可能是因为使用的俄罗斯株卡介苗的免疫原性较低 [24]，且活菌数量少于那些显示出积极效应的随机对照试验中所使用的丹麦株卡介苗 [25]。而丹麦的随机对照试验未观察到卡介苗效应，可能是因为很少有母亲接种过卡介苗；在母亲接种过卡介苗的新生儿中，接种卡介苗可使新生儿的死亡风险降低 35%（95% 置信区间为 6%-55%）[21]。

目前，随机对照试验、观察性研究和免疫学研究已充分证实了非特异性效应的存在。然而，仍需开展研究，以了解非特异性效应的影响因素，从而优化疫苗的使用，同时发挥其特异性效应和非特异性效应。

有一项研究发现似乎已足够成熟，可以转化为政策。将卡介苗的适应症从 “用于预防结核病，通过 12 月龄前的接种覆盖率来监测” 改为 “用于预防新生儿死亡，通过接种覆盖率和 1 月龄时的皮肤反应情况来监测”，这样做只会带来益处，而不会产生危害。与之相关的一项紧迫研究重点是，开展一项随机对照试验，评估对卡介苗瘢痕阴性儿童进行卡介苗复种的益处。

其他研究重点包括测试卡介苗和含麻疹成分疫苗相对于含白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗（DTP）的最佳接种顺序。具体的研究建议如表 1 所示。

在优化疫苗接种程序的同时，非特异性效应的存在意味着我们需要修订疫苗测试、审批和监管的框架。仅评估新疫苗对目标疾病的效应以及可能的不良事件是不够的 [26]。新型冠状病毒肺炎疫苗并未经过总体健康效应的测试。对 3 期试验进行的荟萃分析提供了目前可获得的最佳证据，该分析表明，信使核糖核酸（mRNA）疫苗（死亡相对风险 = 1.03，95% 置信区间为 0.63-1.71）和腺病毒载体疫苗（死亡相对风险 = 0.37，95% 置信区间为 0.19-0.70；两种疫苗效应相同的 P 值 = 0.015）对总体死亡率的影响可能存在差异 [15]。尽管样本量较小，但这一结果表明腺病毒载体疫苗具有有益的非特异性效应，而由于监管部门仅关注疫苗的特异性效应和即时不良事件，这种非特异性效应被忽视了 [26]。

我们现在已经到了必须重新认识疫苗的时候。将疫苗狭隘地视为能诱导针对特定疾病的特异性保护的生物制剂，这种观点已不再站得住脚。非特异性效应使决策者和监管者面临更复杂的情况。然而，其回报是我们有望制定出更合理的疫苗接种计划，该计划不仅能预防特定疾病，还能对免疫系统进行全面训练，带来比现有计划更大的益处。

表 1 在已实施世界卫生组织推荐的基本疫苗接种计划的中低收入地区开展的、具有即时政策意义的非特异性效应拟议研究#

注：世界卫生组织推荐的基本疫苗接种计划为：出生时接种卡介苗 + 口服脊髓灰质炎疫苗 + 乙型肝炎疫苗；6 周龄、10 周龄和 14 周龄时接种三剂含白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗的五价疫苗（+ 肺炎球菌疫苗 + 口服脊髓灰质炎疫苗 + 轮状病毒疫苗）（即 “三剂白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗”）；9 月龄时接种含麻疹成分疫苗；18 月龄左右接种白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗加强针（参考网址：https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/immunization_schedules/table_2_april_2024_english.pdf?sfvrsn=c10d5c2_2&download=true）。