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IDSA-美国传染病学会 立场文件/专家共识

IDSA 脑炎管理指南

This entry is part 158 of 162 in the series 指南

IDSA Guidelines for the Management of Encephalitis

艾伦・R・滕克尔 ¹、卡罗尔・A・格拉泽 ²、卡伦・C・布洛赫 ³、詹姆斯・J・塞瓦尔⁴、克里斯蒂娜・M・马拉⁵、卡伦・L・鲁斯⁶、巴里・J・哈特曼⁷、谢尔登・L・卡普兰⁸、W・迈克尔・谢尔兹⁹、理查德・J・惠特利 ¹⁰

（¹ 新泽西州朗布兰奇蒙茅斯医疗中心；² 加利福尼亚州里士满卫生服务部；³ 田纳西州纳什维尔范德堡大学医学院；⁴佐治亚州亚特兰大疾病控制与预防中心；⁵华盛顿州西雅图华盛顿大学医学院；⁶印第安纳州印第安纳波利斯印第安纳大学医学院；⁷纽约州纽约威尔康奈尔医疗中心；⁸得克萨斯州休斯顿贝勒医学院；⁹弗吉尼亚州夏洛茨维尔弗吉尼亚大学医学院；¹⁰阿拉巴马州伯明翰阿拉巴马大学）

美国传染病学会专家小组制定了脑炎患者的诊断和治疗指南。该指南供负责诊治脑炎患者的医疗服务提供者使用，涵盖了多种病毒性、细菌性、真菌性、原生动物性和蠕虫性脑炎病原体的流行病学、临床特征、诊断和治疗相关数据，并说明了在特定脑炎患者中应考虑哪些特定病原体。

执行摘要

脑炎的定义为存在脑部炎症过程，且伴有神经系统功能障碍的临床证据。在已报告的可引起脑炎的病原体中，大多数为病毒。然而，尽管进行了全面检测，大多数脑炎患者的病因仍不明确。脑炎患者面临的另一大挑战是，如何确定在中枢神经系统（CNS）外发现的感染性病原体的相关性：这些病原体可能与疾病的神经系统表现有关，但不一定是通过直接侵入中枢神经系统发挥作用。此外，区分感染性脑炎与感染后或免疫接种后脑炎或脑脊髓炎（如急性播散性脑脊髓炎 [ADEM]）也十分重要，后者可能由感染性微生物或免疫接种产生的前期抗原刺激引发的免疫反应介导。非感染性中枢神经系统疾病（如血管炎、胶原血管疾病和副肿瘤综合征）的临床表现可能与感染性脑炎相似，在鉴别诊断中也应予以考虑。
在诊治脑炎患者时，应努力明确病因诊断。尽管许多脑炎病例尚无确切有效的治疗方法，但确定特定病原体对判断预后、制定潜在预防措施、为患者及其家属提供咨询以及开展公共卫生干预措施都具有重要意义。有助于指导病因诊断调查的流行病学线索包括：发病季节、地理位置、当地社区疾病流行情况、旅行史、娱乐活动、职业暴露史、昆虫接触史、动物接触史、疫苗接种史以及患者的免疫状态。各种临床线索也有助于医生考虑特定病因。
脑炎患者的诊断评估需个体化，并应在流行病学线索、临床线索和实验室数据的指导下进行。这些评估通常包括：体液标本的培养和分析（即抗原检测和核酸扩增试验，如聚合酶链反应 [PCR]）、中枢神经系统外特定组织的活检（结合培养、抗原检测、PCR 和组织病理学评估）以及血清学检测（检测特定免疫球蛋白 M [IgM] 和急性期与恢复期免疫球蛋白 G [IgG] 抗体滴度）。所有患者均应进行脑部磁共振成像（MRI）检查，仅在无法进行 MRI 检查、MRI 检查不可靠或条件不允许时，才考虑使用计算机断层扫描（CT）；神经影像学检查结果也可能提示由特定病原体引起的疾病。除非存在禁忌证，否则脑脊液（CSF）分析至关重要，对明确病因可能有很大帮助。对于由多种病毒引起的脑炎患者，在其脑脊液标本中检测到特定病毒的 IgM 抗体，可作为神经侵袭性疾病的诊断依据。脑脊液培养对确定病毒性脑炎病因的价值通常有限，但在诊断细菌性和真菌性感染时非常重要。脑脊液标本的核酸扩增试验（如 PCR）的应用，大大提高了中枢神经系统感染（尤其是疱疹病毒引起的病毒性感染）的诊断能力。目前，脑活检很少用于明确脑炎病因，但对于病因不明且使用阿昔洛韦治疗后病情仍恶化的脑炎患者，脑活检可能具有一定作用。
尽管已有多种病毒被报道可引起脑炎，但特定的抗病毒治疗通常仅限于疱疹病毒（尤其是单纯疱疹病毒）和人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的感染。在获得诊断结果之前，所有疑似脑炎患者均应启动阿昔洛韦治疗。在特定季节，对于表现出提示立克次体或埃里希体感染临床线索的患者，应经验性使用多西环素治疗。若临床提示存在急性细菌性脑膜炎，也应启动经验性治疗。对于急性播散性脑脊髓炎患者，推荐使用糖皮质激素；对于对糖皮质激素治疗无反应的患者，可考虑血浆置换。
推荐类别如表 1 所示。

病因学

  1. 所有脑炎患者均应排查有助于确定潜在病原体的流行病学线索和风险因素（表 2）（A-III）。
  2. 临床线索（全身和特定神经系统表现）可能有助于提示脑炎患者的某些致病病原体（表 3）（B-III）。
  3. 对于有近期感染史或疫苗接种史的脑炎患者，应考虑诊断为急性播散性脑脊髓炎（ADEM）（B-III）。

诊断

  1. 大多数脑炎患者均应进行特定的诊断性检查（表 4）（A-III）。
  2. 根据特定的流行病学和临床线索，应对脑炎患者进行额外的诊断性检查（表 2、表 3 和表 5）（A-III）。

中枢神经系统外的诊断性检查

  1. 若存在提示性的临床和流行病学线索，应进行体液标本（如血液、粪便、鼻咽部和痰液标本）培养，以尝试确定引起脑炎的各种病毒、细菌和真菌病原体（表 5）（B-III）；培养结果阳性并不一定意味着所分离的微生物就是脑炎的病因，必须结合相关的流行病学表现、临床特征和其他诊断性检查结果进行综合判断。
  2. 应进行特定组织活检，通过培养、抗原检测、核酸扩增试验（如 PCR）和组织病理学检查，尝试明确脑炎的病因诊断（表 5）（A-III）。
  3. 某些脑炎病因可通过检测血清中的 IgM 抗体来诊断（表 5）（A-III）。
  4. 尽管急性期和恢复期血清标本通常无助于在脑炎患者急性发病时明确病因，但它们可能对感染性病原体的回顾性诊断有帮助（表 5）（B-III）。
  5. 对中枢神经系统外体液进行核酸扩增试验（如 PCR），可能有助于明确部分脑炎患者的病因（表 5）（B-III）。

神经诊断性检查

  1. MRI 是评估脑炎患者最敏感的神经影像学检查方法（A-I）。
  2. 若无法进行 MRI 检查、条件不允许或患者情况不适合进行 MRI 检查，应采用 CT（含或不含对比增强）评估脑炎患者（B-III）。
  3. 不常规推荐脑炎患者进行氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）。
  4. 脑电图（EEG）对明确脑炎病因的帮助不大，但在识别意识模糊、迟钝或昏迷且存在非惊厥性癫痫发作的患者方面具有一定作用，所有脑炎患者均应进行脑电图检查（A-III）。
  5. 除非存在禁忌证，否则所有脑炎患者均需进行脑脊液分析（A-III）。

中枢神经系统内的诊断性检查

  1. 对于某些病毒病原体，在脑脊液标本中检测到病毒特异性 IgM 抗体，可能提示该病原体引起的中枢神经系统疾病（表 5）（A-III）。
表 1 美国传染病学会 – 美国公共卫生服务中心临床指南推荐分级系统
类别、等级定义
推荐强度
A有充分证据支持推荐使用
B有中等证据支持推荐使用
C支持推荐使用的证据不足
证据质量
I证据来自≥1 项设计合理的随机对照试验
II证据来自≥1 项设计良好但未随机分组的临床试验；或来自队列研究或病例对照分析研究（最好来自多个中心）；或来自多个时间序列研究；或来自非对照试验的显著结果
III证据来自权威专家的意见，基于临床经验、描述性研究或专家委员会报告
注：改编自加拿大定期健康检查工作组 [2]。
  1. 应对脑脊液标本进行核酸扩增试验（如 PCR），以确定脑炎患者的某些致病病原体（表 5）（A-III）。尽管阳性检测结果有助于诊断特定病原体感染，但阴性结果不能作为排除诊断的确切依据。
  2. 所有脑炎患者的脑脊液标本均应进行单纯疱疹病毒 PCR 检测（A-III）。对于单纯疱疹病毒 PCR 检测结果为阴性，但临床表现符合或神经影像学提示颞叶受累的脑炎患者，应考虑在 3-7 天后重复进行该检测（B-III）。
  3. 脑脊液标本的病毒培养对脑炎患者的诊断价值有限，不常规推荐。
  4. 脑活检不常规用于脑炎患者的诊断，但对于病因不明且使用阿昔洛韦治疗后病情仍恶化的脑炎患者，应考虑进行脑活检（B-III）。

治疗

经验性治疗

  1. 在获得诊断结果之前，所有疑似脑炎患者均应启动阿昔洛韦治疗（A-III）。
  2. 应根据特定的流行病学或临床因素（表 2 和表 3），启动其他经验性抗菌药物治疗，包括在临床提示存在细菌性脑膜炎时，给予相应的治疗（A-III）。
  3. 在特定季节，对于表现出提示立克次体或埃里希体感染临床线索的患者，应在经验性治疗方案中加入多西环素（A-III）。

特异性治疗

病毒
  1. 单纯疱疹病毒：推荐使用阿昔洛韦（A-I）。
  2. 水痘 – 带状疱疹病毒：推荐使用阿昔洛韦（B-III）；更昔洛韦可作为替代药物（C-III）；可考虑联合使用糖皮质激素（C-III）。
  3. 巨细胞病毒：推荐联合使用更昔洛韦和膦甲酸钠（B-III）；不推荐使用西多福韦，因其穿透血脑屏障的能力尚未得到充分研究。
  4. Epstein-Barr 病毒（EB 病毒）：不推荐使用阿昔洛韦；使用糖皮质激素可能有益（C-III），但需权衡其潜在风险与益处。
  5. 人类疱疹病毒 6 型：免疫功能低下患者应使用更昔洛韦或膦甲酸钠（B-III）；免疫功能正常患者可考虑使用这些药物（C-III），但关于其有效性的证据尚不充分。
  6. B 病毒：推荐使用伐昔洛韦（B-III）；替代药物包括更昔洛韦（B-III）和阿昔洛韦（C-III）。
  7. 流感病毒：可考虑使用奥司他韦（C-III）。
  8. 麻疹病毒：可考虑使用利巴韦林（C-III）；亚急性硬化性全脑炎患者可考虑使用鞘内注射利巴韦林（C-III）。
  9. 尼帕病毒：可考虑使用利巴韦林（C-III）。
  10. 西尼罗河病毒：不推荐使用利巴韦林。
  11. 日本脑炎病毒：不推荐使用 α- 干扰素（IFN-α）。
  12. 圣路易斯脑炎病毒：可考虑使用 α-2a 干扰素（C-III）。
表 2 基于流行病学和风险因素的脑炎可能致病病原体（续表）
流行病学或风险因素可能的感染性病原体
无丙种球蛋白血症肠道病毒、肺炎支原体
年龄
新生儿2 型单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、单核细胞增生李斯特菌、梅毒螺旋体、弓形虫
婴幼儿东部马脑炎病毒、日本脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒（婴幼儿病情进展迅速）、流感病毒、拉克罗斯病毒
老年人东部马脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、西尼罗河病毒、散发性克雅病（CJD）、单核细胞增生李斯特菌
动物接触史
蝙蝠狂犬病毒、尼帕病毒
鸟类 a西尼罗河病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、日本脑炎病毒、新型隐球菌（存在于鸟粪中）
猫狂犬病毒、伯氏考克斯体、汉赛巴尔通体、弓形虫
狗狂犬病毒
马 a东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、亨德拉病毒 b
旧大陆灵长类动物B 病毒
浣熊狂犬病毒、浣熊贝利斯蛔虫
啮齿动物 a东部马脑炎病毒（南美洲）、委内瑞拉马脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、波瓦桑病毒（土拨鼠传播）、拉克罗斯病毒（花栗鼠和松鼠传播）、五日热巴尔通体 b
绵羊和山羊伯氏考克斯体
臭鼬狂犬病毒
猪 a日本脑炎病毒、尼帕病毒 b
白尾鹿 a伯氏疏螺旋体
免疫功能低下人群水痘 – 带状疱疹病毒、巨细胞病毒、人类疱疹病毒 6 型、西尼罗河病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、JC 病毒、单核细胞增生李斯特菌、结核分枝杆菌、新型隐球菌、球孢子菌属、荚膜组织胞浆菌、弓形虫
摄入物品
生肉或未煮熟的肉弓形虫
生肉、生鱼或爬行动物接触史颚口线虫属
未巴氏消毒的牛奶蜱传脑炎病毒、单核细胞增生李斯特菌、伯氏考克斯体
昆虫接触史
蚊子东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、日本脑炎病毒、西尼罗河病毒、拉克罗斯病毒、恶性疟原虫
白蛉杆菌样巴尔通体
蜱虫蜱传脑炎病毒、波瓦桑病毒、立氏立克次体、恰菲埃里希体、嗜吞噬细胞无形体、伯氏考克斯体（罕见）、伯氏疏螺旋体
采采蝇冈比亚布氏锥虫、罗德西亚布氏锥虫
职业
接触动物狂犬病毒、伯氏考克斯体、巴尔通体属
接触马亨德拉病毒
接触旧大陆灵长类动物B 病毒
表 2 （续表）
流行病学或风险因素可能的感染性病原体
实验室工作人员西尼罗河病毒、人类免疫缺陷病毒、伯氏考克斯体、球孢子菌属
医生和卫生保健工作者水痘 – 带状疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、麻疹病毒、结核分枝杆菌
兽医狂犬病毒、巴尔通体属、伯氏考克斯体
人际传播单纯疱疹病毒（新生儿）、水痘 – 带状疱疹病毒、委内瑞拉马脑炎病毒（罕见）、脊髓灰质炎病毒、非脊髓灰质炎肠道病毒、麻疹病毒、尼帕病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、EB 病毒、人类疱疹病毒 6 型、B 病毒、西尼罗河病毒（输血、移植、母乳喂养传播）、人类免疫缺陷病毒、狂犬病毒（移植传播）、流感病毒、肺炎支原体、结核分枝杆菌、梅毒螺旋体
近期疫苗接种史急性播散性脑脊髓炎
娱乐活动
露营 / 狩猎所有通过蚊子和蜱虫传播的病原体（见上文）
性接触史人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体
洞穴探险狂犬病毒、荚膜组织胞浆菌
游泳肠道病毒、福氏耐格里阿米巴
季节
夏末秋初所有通过蚊子和蜱虫传播的病原体（见上文）、肠道病毒
冬季流感病毒
输血和移植巨细胞病毒、EB 病毒、西尼罗河病毒、人类免疫缺陷病毒、蜱传脑炎病毒、狂犬病毒、医源性克雅病、梅毒螺旋体、嗜吞噬细胞无形体、立氏立克次体、新型隐球菌、球孢子菌属、荚膜组织胞浆菌、弓形虫
旅行史
非洲狂犬病毒、西尼罗河病毒、恶性疟原虫、冈比亚布氏锥虫、罗德西亚布氏锥虫
澳大利亚墨累谷脑炎病毒、日本脑炎病毒、亨德拉病毒
中美洲狂犬病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、立氏立克次体、恶性疟原虫、猪肉绦虫
欧洲西尼罗河病毒、蜱传脑炎病毒、嗜吞噬细胞无形体、伯氏疏螺旋体
印度、尼泊尔狂犬病毒、日本脑炎病毒、恶性疟原虫
中东西尼罗河病毒、恶性疟原虫
俄罗斯蜱传脑炎病毒
南美洲狂犬病毒、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、立氏立克次体、杆菌样巴尔通体（安第斯山脉地区）、恶性疟原虫、猪肉绦虫
东南亚、中国、环太平洋地区日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、尼帕病毒、恶性疟原虫、颚口线虫属、猪肉绦虫
未接种疫苗水痘 – 带状疱疹病毒、日本脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒
注：CJD，克雅病。a 除非另有说明，这些动物是储存宿主或偶然宿主，不会直接将感染性病原体传播给人类，而是通过媒介（如蚊子或蜱虫）传播。b 该病原体可通过动物接触直接传播。
表 3 基于临床表现的脑炎可能致病病原体
临床表现可能的感染性病原体
全身表现
肝炎伯氏考克斯体
淋巴结肿大人类免疫缺陷病毒、EB 病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、风疹病毒、西尼罗河病毒、梅毒螺旋体、汉赛巴尔通体及其他巴尔通体属、结核分枝杆菌、弓形虫、冈比亚布氏锥虫
腮腺炎腮腺炎病毒
皮疹水痘 – 带状疱疹病毒、B 病毒、人类疱疹病毒 6 型、西尼罗河病毒、风疹病毒、某些肠道病毒、人类免疫缺陷病毒、立氏立克次体、肺炎支原体、伯氏疏螺旋体、梅毒螺旋体、恰菲埃里希体、嗜吞噬细胞无形体
呼吸道表现委内瑞拉马脑炎病毒、尼帕病毒、亨德拉病毒、流感病毒、腺病毒、肺炎支原体、伯氏考克斯体、结核分枝杆菌、荚膜组织胞浆菌
视网膜炎巨细胞病毒、西尼罗河病毒、汉赛巴尔通体、梅毒螺旋体
泌尿系统症状圣路易斯脑炎病毒（早期）
神经系统表现
小脑共济失调水痘 – 带状疱疹病毒（儿童）、EB 病毒、腮腺炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、惠普尔养障体、冈比亚布氏锥虫
颅神经异常单纯疱疹病毒、EB 病毒、单核细胞增生李斯特菌、结核分枝杆菌、梅毒螺旋体、伯氏疏螺旋体、惠普尔养障体、新型隐球菌、球孢子菌属、荚膜组织胞浆菌
痴呆人类免疫缺陷病毒、人类传染性海绵状脑病（散发性克雅病和变异型克雅病）、麻疹病毒（亚急性硬化性全脑炎）、梅毒螺旋体、惠普尔养障体
肌节律障碍惠普尔养障体（眼咀嚼肌节律障碍）
帕金森综合征（运动迟缓、面具脸、齿轮样肌强直、姿势不稳）日本脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、西尼罗河病毒、尼帕病毒、弓形虫、冈比亚布氏锥虫
脊髓灰质炎样弛缓性麻痹日本脑炎病毒、西尼罗河病毒、蜱传脑炎病毒；肠道病毒（肠道病毒 71 型、柯萨奇病毒）、脊髓灰质炎病毒
菱形脑炎单纯疱疹病毒、西尼罗河病毒、肠道病毒 71 型、单核细胞增生李斯特菌
注：患者出现脑炎症状时，上述表现可能存在，也可能不存在。sCJD，散发性克雅病；SSPE，亚急性硬化性全脑炎；vCJD，变异型克雅病。
  1. 人类免疫缺陷病毒（HIV）：推荐使用高效抗逆转录病毒疗法（HAART）（A-II）。
  2. JC 病毒：推荐逆转免疫抑制状态（A-III），或对人类免疫缺陷病毒感染患者使用高效抗逆转录病毒疗法（A-II）。
细菌
  1. 杆菌样巴尔通体：推荐使用氯霉素、环丙沙星、多西环素、氨苄西林或复方磺胺甲噁唑（B-III）。
  2. 汉赛巴尔通体：可考虑使用多西环素或阿奇霉素，联合或不联合利福平（C-III）。
  3. 单核细胞增生李斯特菌：推荐使用氨苄西林联合庆大霉素（A-III）；青霉素过敏患者可选用复方磺胺甲噁唑（A-III）。
  4. 肺炎支原体：可考虑使用抗菌药物治疗（阿奇霉素、多西环素或氟喹诺酮类药物）（C-III）。
  5. 惠普尔养障体：推荐先使用头孢曲松，随后使用复方磺胺甲噁唑或头孢克肟（B-III）。
分枝杆菌
  1. 结核分枝杆菌：应启动四联抗结核治疗（A-III）；脑膜炎患者应加用辅助性地塞米松（B-I）。
立克次体病和埃里希体病
  1. 嗜吞噬细胞无形体：推荐使用多西环素（A-III）。
  2. 恰菲埃里希体：推荐使用多西环素（A-II）。
  3. 立氏立克次体：推荐使用多西环素（A-II）；在特定临床情况下（如妊娠期），可考虑使用氯霉素作为替代药物（C-III）。
  4. 伯氏考克斯体（Q 热）：推荐使用多西环素联合氟喹诺酮类药物和利福平（B-III）。
螺旋体
  1. 伯氏疏螺旋体（莱姆病）：推荐使用头孢曲松、头孢噻肟或青霉素 G（B-II）。
  2. 梅毒螺旋体（梅毒）：推荐使用青霉素 G（A-II）；头孢曲松可作为替代药物（B-III）。
真菌
  1. 球孢子菌属：推荐使用氟康唑（A-II）；替代药物包括伊曲康唑（B-II）、伏立康唑（B-III）和两性霉素 B（静脉注射和鞘内注射）（C-III）。
  2. 新型隐球菌：推荐初始治疗使用两性霉素 B 脱氧胆酸盐联合氟胞嘧啶（A-I），或两性霉素 B 脂质体制剂联合氟胞嘧啶（A-II）。
  3. 荚膜组织胞浆菌：推荐使用脂质体两性霉素 B，随后使用伊曲康唑（B-III）。
表 4 脑炎患者微生物病因诊断应考虑的诊断性评估（A-III）
微生物类别常规诊断性评估免疫功能低下患者的额外诊断性检查
病毒呼吸道分泌物、鼻咽部、咽喉部和粪便标本培养；痰液呼吸道病毒直接荧光抗体（DFA）检测；呼吸道标本 PCR 检测；皮肤病变病变（如有）单纯疱疹病毒和水痘 – 带状疱疹病毒培养和 / 或 DFA 检测；人类免疫缺陷病毒血清学检测 b；EB 病毒血清学检测；圣路易斯脑炎病毒、c 东部马脑炎病毒、c 委内瑞拉马脑炎病毒、c 拉克罗斯病毒、c 西尼罗河病毒 c 急性期和恢复期血清学检测；脑脊液西尼罗河病毒、c 圣路易斯脑炎病毒、c 水痘 – 带状疱疹病毒 IgM 检测；脑脊液单纯疱疹病毒 1 型、单纯疱疹病毒 2 型、水痘 – 带状疱疹病毒、EB 病毒、d 肠道病毒 PCR 检测脑脊液巨细胞病毒、JC 病毒、人类疱疹病毒 6 型、西尼罗河病毒 PCR 检测
细菌血培养；脑脊液培养；肺炎支原体急性期和恢复期血清学检测；呼吸道分泌物肺炎支原体 PCR 检测——
立克次体和埃里希体 c立氏立克次体、恰菲埃里希体、嗜吞噬细胞无形体急性期和恢复期血清学检测；皮疹（如有）皮肤活检标本立氏立克次体 DFA 和 PCR 检测；血涂片查找桑葚体；全血和脑脊液埃里希体和无形体属 PCR 检测 e——
螺旋体血清快速血浆反应素（RPR）和荧光螺旋体抗体吸收试验（FTA-ABS）；伯氏疏螺旋体血清学检测（酶联免疫吸附试验 [ELISA] 和蛋白印迹法）；脑脊液性病研究实验室试验（VDRL）；脑脊液伯氏疏螺旋体血清学检测（ELISA 和蛋白印迹法）；计算 IgG 抗体指数；脑脊液 FTA-ABSf——
分枝杆菌胸部 X 线检查；呼吸道分泌物 PCR 和培养；脑脊液抗酸杆菌（AFB）涂片和培养；脑脊液 PCR（Gen-Probe 结核分枝杆菌直接扩增试验）——
真菌血培养；脑脊液培养；血清和脑脊液新型隐球菌抗原检测；尿液和脑脊液组织胞浆菌抗原 g 检测；血清和脑脊液球孢子菌属补体结合或免疫扩散抗体 g 检测——
原生动物血清弓形虫 IgG 检测 h——
注：并非所有脑炎患者都需要进行这些检查；除非存在相关流行病学依据，否则不应进行某些检查。应根据流行病学、风险因素、临床特征、常规诊断性检查、神经影像学特征和脑脊液分析结果（表 2、表 3 和表 5）考虑进行额外检查。推荐的检查不应取代临床判断；并非所有年龄段患者都推荐进行所有检查。AFB，抗酸杆菌；DFA，直接荧光抗体；FTA-ABS，荧光螺旋体抗体吸收试验；RPR，快速血浆反应素；VDRL，性病研究实验室试验。a 见表 3，了解可能的感染微生物。b 对于人类免疫缺陷病毒血清学检测阴性但高度怀疑人类免疫缺陷病毒感染的患者，应进行血浆人类免疫缺陷病毒核糖核酸（RNA）检测。c 取决于一年中的时间和 / 或地理位置。d 结果应结合 EB 病毒血清学检测进行解读；应进行定量 PCR 检测，因为脑脊液低拷贝数可能是偶然发现。e 脑脊液 PCR 检测阳性率低。f 脑脊液 FTA-ABS 检测诊断神经梅毒敏感性高但特异性低；脑脊液检测结果阴性可能排除诊断，但阳性结果不能确诊。g 取决于患者是否有在流行地区居住或旅行的病史。h 阳性结果可能提示免疫功能低下宿主存在再激活疾病的可能性。
原生动物
  1. 棘阿米巴属：可考虑使用复方磺胺甲噁唑联合利福平与酮康唑（C-III），或氟康唑联合磺胺嘧啶与乙胺嘧啶（C-III）。
  2. 曼氏巴拉姆希阿米巴：可考虑使用喷他脒联合大环内酯类药物（阿奇霉素或克拉霉素）、氟康唑、磺胺嘧啶、氟胞嘧啶和吩噻嗪类药物（C-III）。
  3. 福氏耐格里阿米巴：可考虑使用两性霉素 B（静脉注射和鞘内注射）联合利福平及其他药物（C-III）。
  4. 恶性疟原虫（疟疾）：推荐使用奎宁、奎尼丁或蒿甲醚（A-III）；阿托伐醌 – 氯胍可作为替代药物（B-III）；对于寄生虫血症≥10% 或脑型疟疾患者，推荐进行换血治疗（B-III）；不推荐使用糖皮质激素。
  5. 弓形虫：推荐使用乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶或克林霉素（A-I）；单独使用复方磺胺甲噁唑（B-I），或乙胺嘧啶联合阿托伐醌、克拉霉素、阿奇霉素或氨苯砜（B-III）可作为替代方案。
  6. 冈比亚布氏锥虫（西非锥虫病）：推荐使用依氟鸟氨酸（A-II）；美拉胂醇可作为替代药物（A-II）。
  7. 罗德西亚布氏锥虫（东非锥虫病）：推荐使用美拉胂醇（A-II）。
蠕虫
  1. 浣熊贝利斯蛔虫：可考虑使用阿苯达唑联合乙胺嗪（C-III）；也应考虑使用辅助性糖皮质激素（B-III）。
  2. 颚口线虫属：推荐使用阿苯达唑（B-III）或伊维菌素（B-III）。
  3. 猪肉绦虫（囊尾蚴病）：是否需要治疗应个体化；推荐使用阿苯达唑和糖皮质激素（B-III）；可考虑使用吡喹酮作为替代药物（C-II）。
感染后 / 疫苗接种后状态
  1. 急性播散性脑脊髓炎：推荐使用大剂量糖皮质激素（B-III）；替代方案包括血浆置换（B-III）和静脉注射免疫球蛋白（C-III）。

引言

脑炎的定义为存在脑部炎症过程，且伴有神经系统功能障碍的临床证据 [1]。急性脑炎综合征与急性脑膜炎有许多相似的临床特征，因此，无论是患有脑炎还是脑膜炎的患者，都可能出现发热、头痛和意识水平改变等症状。尽管在疾病早期，意识状态改变在脑炎患者中更为常见，但这一表现并不能可靠地将脑炎患者与细菌性脑膜炎患者区分开来，因此在患者就诊时，必须同时考虑这两种疾病的可能性。脑炎患者的其他表现还包括急性认知功能障碍、行为改变、局灶性神经系统体征和癫痫发作。在大多数情况下，除脑炎病变外，还会伴随一定程度的脑膜炎症，这种情况通常被称为 “脑膜脑炎”。
重要的是，要努力区分感染性脑炎与感染后或免疫接种后脑炎或脑脊髓炎；后者被认为是由感染性微生物或免疫接种产生的前期抗原刺激，或初始感染或疫苗接种过程中暴露的其他抗原引发的免疫反应介导的。此类疾病的一个例子是 “急性播散性脑脊髓炎（ADEM）”，在儿童和青少年中更为常见。区分急性感染性脑炎和急性播散性脑脊髓炎非常重要，因为它们的治疗方法不同。此外，还应将脑炎与脑病（如由代谢紊乱、缺氧、缺血、药物、中毒、器官功能障碍或全身性感染引起的脑病）区分开来，脑病的定义是在脑实质无直接炎症过程的情况下出现脑功能障碍。
本指南旨在为临床医生提供基于证据的脑炎患者诊治建议。推荐类别如表 1 所示 [2]。疑似脑炎患者的初始治疗方法包括：早期识别临床综合征、进行适当的诊断性评估（包括神经影像学检查、血清学检测和脑脊液分析，这些检查通常包括血清学和分子生物学检查），以及紧急使用某些抗菌药物（见下文）。遗憾的是，尽管为确定病因进行了全面检测，但大多数疑似感染性脑炎病例的病因仍无法明确。脑炎患者面临的另一大挑战是，如何确定在中枢神经系统外发现的感染性病原体的意义（通常通过血清学检测或在脑炎临床背景下对非中枢神经系统部位进行培养发现）；这些病原体（如丙型肝炎病毒、轮状病毒、肺炎支原体、衣原体属和呼吸道合胞病毒）可能与疾病的中枢神经系统表现有关，但不一定是通过直接侵入中枢神经系统发挥作用，也可能只是偶然存在，与脑炎无关。
指南小组针对疑似或确诊脑炎患者的以下临床问题进行了探讨：
  1. 哪些流行病学和临床线索提示脑炎的特定病因？
  2. 疑似脑炎患者应进行哪些中枢神经系统外的常规诊断性检查？
  3. 脑炎患者应进行哪些神经诊断性检查？
  4. 哪些脑脊液和脑组织标本检查有助于明确脑炎的病因？
  5. 疑似脑炎患者应使用哪些特定的经验性抗菌药物？
  6. 一旦明确脑炎的病因，应采用哪些特定的治疗方案？

方法学

小组组成

组建了一个由北美传染病专家（包括儿科和成人传染病专家）和神经病学专家组成的专家小组，这些专家在脑炎领域具有丰富的专业知识。小组成员在脑炎和其他中枢神经系统感染患者的实验室研究和临床诊治方面均拥有丰富经验。

文献回顾与分析

为制定本指南，小组回顾了 1996 年以来通过 Medline 数据库检索到的有关脑炎诊断和治疗的文献，以及已发表的综述文章和权威书籍章节中的相关内容。计算机检索仅限于英文文献，且仅纳入人体研究。在评估脑炎诊断和治疗相关证据时，小组遵循了美国传染病学会发布的其他指南所采用的流程（表 1）。由于缺乏关于脑炎诊断和治疗的随机对照研究数据，许多推荐意见是基于病例报告和小型病例系列研究，并结合了专家小组的意见制定的。

基于证据的共识制定

指南的制定工作首先由小组主席起草初稿，然后由小组成员进行深入审查，并通过电子邮件就指南的特定方面提出意见。小组通过电话会议召开了两次会议，并在 2006 年美国传染病学会年会上举行了一次面对面会议。主席与特定小组成员还通过电子邮件和电话开展了额外的指南制定工作。所有小组成员均参与了指南的编写和审查。同时，还获取了外部同行评审专家的反馈意见。该指南在发布前经过标准与实践指南委员会和董事会的审查和批准。

指南与利益冲突

所有小组成员均遵守美国传染病学会的利益冲突政策，该政策要求披露任何可能被视为实际、潜在或明显利益冲突的财务或其他利益。向小组成员提供了美国传染病学会的利益冲突披露声明，并要求他们说明与可能受指南发布影响的产品开发公司之间的关联。所需披露的信息包括：就业情况、咨询服务、股票持有情况、酬金、研究资金、专家证言以及在公司咨询委员会中的任职情况。小组根据具体情况决定是否应限制某个人的参与，因为其存在利益冲突。经审查，未发现需要限制参与的利益冲突情况。

病因学

已有多种病原体被报道可引起脑炎（表 5），其中大多数为病毒 [1,3-10]。近年来，美国脑炎各种病因的流行病学发生了变化，这主要是由于麻疹、腮腺炎、风疹和水痘等可通过疫苗预防的疾病发病率下降所致。总体而言，在美国，最常见的明确病因是单纯疱疹病毒、西尼罗河病毒和肠道病毒，其次是其他疱疹病毒。尽管在一些脑炎患者研究中，肺炎支原体是最常见的检出病原体，但其意义尚不清楚；肺炎支原体通常通过血清学方法诊断（这种方法本身存在问题），且该病原体无神经嗜性，在中枢神经系统中很少能检测到。然而，在许多脑炎病例（32%-75%）中，尽管进行了全面的诊断性评估，病因仍不明确。在加利福尼亚脑炎项目中，1998-2000 年期间，334 例患者中有 208 例（62%）的脑炎潜在病因未明确，尽管进行了全面的检测和评估 [11]；值得注意的是，约 10% 最初被认为是感染性病因的患者，最终被诊断为非感染性疾病。在一项对 7 年间 1570 例病例的后续报告中 [12]，仅 16% 的脑炎病例明确或很可能确定了致病病原体，另有 13% 的病例可能确定了病因。在明确或很可能明确病因的病例中，69% 为病毒性，20% 为细菌性，7% 与朊病毒相关，3% 为寄生虫性，1% 为真菌性。然而，需要注意的是，在许多此类病例中未能确定病因，可能与转诊病例多为诊断困难的病例有关，也可能与无法获取合适的标本以及标本处理不当有关。在芬兰的另一项研究中，尽管进行了全面的实验室评估，仍有高达 64% 的脑炎患者病因不明 [13]。
尽管许多脑炎病例的病因无法许多脑炎病例的病因无法确定，但努力明确特定致病病原体对于判断预后、制定潜在预防措施、为患者及其家属提供咨询以及开展公共卫生干预措施都具有重要意义。对于大多数就诊的脑炎患者，我们建议进行特定的诊断性检查（表 4）。此外，应根据特定的流行病学和临床线索进行额外的诊断性检查（表 2 和表 3）。
本指南并未详细回顾每种特定的感染性脑炎病因，而是重点关注了最常见的病因以及具有特殊公共卫生意义、在临床表现符合脑炎的患者中应考虑的病因。表格中还包含了临床医生在诊治个体脑炎患者时应考虑的其他病因的详细信息。

哪些流行病学和临床线索提示脑炎的特定病因？

证据总结：有助于明确脑炎病因诊断的流行病学线索包括发病季节、地理位置、当地社区疾病流行情况、旅行史、娱乐活动、职业暴露史、昆虫或动物接触史、疫苗接种史以及患者的免疫状态（表 2）[1,3-10,14-36]。尽管许多感染性病原体的临床特征存在重叠，但某些病原体可能因其对中枢神经系统特定区域的嗜性而与特定的神经系统特征相关。此外，其他全身性体格检查发现（如皮疹或上呼吸道或肺部表现）也可能提示某些致病病原体（表 3）。由于脑炎患者可能存在意识模糊、定向障碍、迟钝或昏迷，往往无法提供提示特定病因的流行病学和临床线索，因此可能需要从患者的亲属或朋友那里获取相关信息。
对于有近期感染史或疫苗接种史的脑炎患者，应考虑诊断为急性播散性脑脊髓炎（ADEM）[1,37-39]。急性播散性脑脊髓炎是一种单相疾病，被认为是对前期抗原刺激的自身免疫反应；在神经系统症状出现前，患者通常会经历发热性疾病或接受免疫接种，具体情况因诱发因素而异（例如，在疫苗接种后 1-14 天或出疹性疾病皮疹出现后≤1 周，通常会出现神经系统症状）。多种病毒感染与急性播散性脑脊髓炎相关，包括麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、水痘 – 带状疱疹病毒、EB 病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、甲型肝炎病毒、流感病毒和肠道病毒。与该综合征存在时间关联的疫苗包括炭疽疫苗以及日本脑炎病毒、黄热病毒、麻疹病毒、流感病毒、天花病毒和狂犬病毒疫苗；然而，很难确定这些疫苗与该综合征之间存在因果关系。神经系统疾病发作时，患者通常无发热，表现为多灶性神经系统体征，累及视神经、脑和脊髓 [37,38]。患者的意识障碍程度不一，可从嗜睡、意识模糊到昏迷。

诊断

对于就诊的脑炎患者，应进行或考虑进行某些诊断性检查（表 4），以希望确定可治疗的感染性病因；此外，还应根据特定的流行病学和临床发现进行额外检查（表 2 和表 3）。脑炎患者的诊断评估应包括全血细胞计数、肝肾功能检查、凝血功能检查和胸部 X 线检查，尽管这些检查结果通常无特异性。神经影像学检查和脑脊液分析对于记录中枢神经系统病变至关重要（表 5）。尽管许多脑炎病因尚无确切的治疗方法，但明确诊断仍可能影响治疗决策（例如，停用不必要的治疗）。更多详细信息，包括基于特定病因的现有证据讨论，如表 5 所示，并在下文进行阐述 [1,3-10,14-36,40-45]。

疑似脑炎患者应进行哪些中枢神经系统外的常规诊断性检查？

证据总结：

培养

对脑脊液以外的体液标本进行培养，可能有助于明确部分脑炎患者的病因诊断。所有脑炎患者均应进行血培养，以确定潜在的细菌性和真菌性病因，但血培养结果阳性可能提示由全身性感染引起的脑病，而非脑炎。特定的临床表现也应指导选择其他培养部位（如粪便、鼻咽部和痰液）。对于水痘或带状疱疹患者，可通过刮取活动性水疱底部的标本，采用直接荧光抗体法检测病毒抗原来确定病因。然而，水疱液标本检测结果阳性并不一定意味着该病毒就是脑炎的病因，因为在其他病原体引起中枢神经系统疾病的情况下，水痘 – 带状疱疹病毒也可能被激活；此外，检测结果阴性也不能排除诊断。对于人类感染的大多数虫媒病毒，病毒血症的滴度较低且持续时间较短，因此当患者就医时，通常无法检测到病毒。

活检

对特定组织进行活检，结合培养、抗原检测、核酸扩增试验（如 PCR）和标本组织病理学检查，可能有助于明确病因诊断。应进行皮肤病变活检；例如，对斑丘疹或瘀点病变进行活检，并采用直接荧光抗体法检测，可能发现立氏立克次体（落基山斑疹热的致病病原体）。对于狂犬病患者，从颈部后部获取全层皮肤活检标本，采用免疫荧光抗体法对感觉神经元进行染色，其敏感性为 50%-94%，特异性接近 100%；如果能够获取感染动物进行检测，也可通过在动物脑组织中检测到狂犬病毒（采用免疫荧光法或组织病理学检查）来确诊狂犬病。

血清学检测

某些脑炎病因可通过检测血清中的 IgM 抗体来诊断（例如，水痘病毒和许多虫媒病毒）。近年来，IgM 和 IgG 捕获酶联免疫吸附试验（ELISA）已成为诊断虫媒病毒性脑炎最有用且应用最广泛的检测方法，尽管不同黄病毒（如日本脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒和西尼罗河病毒）之间可能存在交叉反应。在多种黄病毒共同流行的地区，或在疑似黄病毒脑炎但患者此前接种过相关虫媒病毒疫苗（如接种过日本脑炎病毒或黄热病毒疫苗）的情况下，建议采用空斑减少中和试验。对于所有在流行地区居住或旅行过的脑炎患者，应检测伯氏疏螺旋体抗体（采用 ELISA 和确诊性蛋白印迹法）以及立克次体、埃里希体和无形体属的血清学指标，因为检测结果阳性可确定可治疗的病因；然而，绝不能因为急性期血清学检测结果阴性而推迟针对后者的经验性治疗。
由于需要一定时间，通过检测急性期和恢复期血清标本以确定是否对特定病原体发生血清学转换，通常无助于决定是否启动特定治疗，但这仍然是回顾性诊断特定病原体感染的有用工具。在患者初次就诊时，建议储存血清标本，并在后续与恢复期血清标本一起进行检测。对于某些由既往感染再激活引起的脑炎（如艾滋病患者的弓形虫脑炎），检测血清 IgG 抗体可能有助于确定存在特定病原体脑炎风险的人群。

核酸扩增试验

对生物标本进行 PCR 以扩增中枢神经系统外的微生物核酸，已被用于明确部分脑炎病例的病因，在适当的临床情况下应进行此类检测。例如，对唾液标本进行分子检测可确诊狂犬病 [46,47]。对于人类单核细胞埃里希体病（由恰菲埃里希体引起）和人类粒细胞埃里希体病（由嗜吞噬细胞无形体引起）患者，采用全血标本进行 PCR 检测的诊断敏感性分别为 56%-100% 和 54%-86%[48-50]。对淋巴结组织标本进行 PCR 检测也有助于明确汉赛巴尔通体感染的诊断 [51]。

脑炎患者应进行哪些神经诊断性检查？

证据总结：

神经影像学

CT 和 MRI 是评估脑炎患者最常用的检查方法，其中 MRI 的敏感性和特异性更高 [52]。这些检查还有助于排除其他临床表现与脑炎相似的疾病。仅在无法进行 MRI 检查、条件不允许或患者情况不适合进行 MRI 检查时，才考虑采用 CT（含或不含静脉注射对比剂）。尽管 MRI 有助于检测脑炎的早期病变，但它不一定能帮助区分脑炎的特定病因，且在疾病早期，检查结果可能正常，或在整个病程中始终正常。弥散加权成像在检测单纯疱疹病毒、肠道病毒 71 型和西尼罗河病毒引起的病毒性脑炎早期信号异常方面，优于常规 MRI [52]。
在特定病原体引起的脑炎患者中，观察到了一些特征性的神经影像学表现（表 5）。单纯疱疹病毒性脑炎患者的颞叶可能出现明显水肿和出血，在 T1 加权图像上表现为低密度区，且增强扫描呈不均匀强化；双侧颞叶受累几乎是单纯疱疹病毒性脑炎的特征性表现，但这通常是疾病晚期的表现。通过脑脊液 PCR 确诊的单纯疱疹病毒性脑炎患者中，超过 90% 的患者 MRI 检查会出现异常 [53]。在黄病毒和东部马脑炎病毒引起的脑炎患者中，MRI 可能显示特征性表现：在 T1 加权图像上，丘脑、基底节和中脑区域出现混合信号或低密度病变，而在 T2 加权和液体衰减反转恢复（FLAIR）图像上，这些病变呈高信号。在肠道病毒 71 型脑炎患者中，MRI 可能显示中脑、脑桥和延髓区域出现 T2 加权和 FLAIR 高信号病变。随访 MRI 检查也有助于评估进展性坏死或脱髓鞘病变。
对于疑似急性播散性脑脊髓炎（ADEM）的患者，MRI 是首选的诊断性神经影像学检查方法，通常显示在 T2 加权和 FLAIR 序列上，皮质下白质（有时包括皮质下灰质）出现多个局灶性或融合性信号异常区域 [37-39]。病变通常会强化，且表现出相似的演变阶段，大多数或所有病变要么强化，要么不强化，这一特征有助于将这些病变与多发性硬化症的皮质下白质病变区分开来。这也与进行性多灶性白质脑病患者的 MRI 表现不同，后者的病变表现相似，但很少强化，且很少累及灰质。由于急性播散性脑脊髓炎患者在疾病早期 MRI 检查结果可能为阴性，因此如果临床需要，应重复进行 MRI 检查。
已有研究在脑炎患者中应用 FDG-PET 检查，并在病例报告和小型病例系列研究中发表了相关结果。FDG-PET 检查通常显示高代谢，尽管也可能存在低代谢区域 [54]，这表明没有明确的特征可以将脑炎与其他疾病区分开来。因此，不常规推荐脑炎患者进行 FDG-PET 检查，尽管在患者具有其他相符的临床和诊断性检查结果时，可将其作为辅助检查手段。

脑电图

脑电图是反映脑功能障碍的敏感指标，可能在脑炎早期显示脑部受累情况 [55]。脑电图结果通常无特异性，但可能有助于提示脑炎的特定病因诊断。在超过 80% 的单纯疱疹病毒性脑炎患者中，脑电图显示颞叶病灶出现周期性单侧癫痫样放电 [56]。这些典型的尖慢波复合波以 2-3 秒的间隔出现，通常在症状出现后 2-14 天可见。脑干脑炎患者的脑电图异常程度可能与其临床状况不成比例，表现较轻；已有研究描述了此类患者存在弥漫性慢波活动和间歇性节律性 δ 活动。尽管脑电图对确定病原体的帮助不大，但在识别意识模糊、迟钝或昏迷且存在非惊厥性癫痫发作的患者方面具有一定作用。在疾病急性期，脑电图异常的严重程度通常与疾病的严重程度不相关，但脑电图结果快速改善往往提示预后良好。

脑脊液分析

除非存在禁忌证，否则所有脑炎患者均需进行脑脊液标本评估。在无法获取脑脊液标本的情况下，脑炎的可能病因应根据流行病学、临床特征和其他诊断性检查结果（表 2、表 3 和表 5）来判断。病毒性脑炎患者的脑脊液分析通常显示轻度单核细胞增多，但若在疾病早期获取标本，可能最初表现为多形核白细胞占优势；在西尼罗河病毒性脑炎患者中，可观察到持续的中性粒细胞增多。脑脊液蛋白质浓度通常轻度至中度升高。由于出血性脑炎的发生，患者脑脊液中可能出现大量红细胞。脑脊液中出现嗜酸性粒细胞可能提示某些致病病原体（即蠕虫感染时嗜酸性粒细胞数量最多，但在梅毒螺旋体、肺炎支原体、立氏立克次体、粗球孢子菌和弓形虫感染时也可能出现），因此准确的实验室细胞鉴定非常重要。如果使用自动细胞计数器进行脑脊液细胞计数，嗜酸性粒细胞可能被误认为中性粒细胞；此外，在脑脊液处理过程中，嗜酸性粒细胞也容易变形或被破坏，且若不进行瑞氏或吉姆萨染色，很难辨别嗜酸性粒细胞的细胞形态特征。病毒性脑炎患者脑脊液葡萄糖浓度降低的情况并不常见，若出现这种情况，提示可能为细菌（如单核细胞增生李斯特菌和结核分枝杆菌）、真菌或原生动物（如耐格里阿米巴属）感染。高达 10% 的病毒性脑炎患者脑脊液检查结果可能完全正常。尽管常规脑脊液分析能提供一些线索，但仍需进行额外的脑脊液检查（见下文）（表 5）以明确脑炎的特定病因。
急性播散性脑脊髓炎（ADEM）患者的脑脊液表现通常与病毒性脑炎患者相似，即淋巴细胞增多、蛋白质浓度升高和葡萄糖浓度正常。急性播散性脑脊髓炎患者的细胞增多程度往往比急性感染性脑炎患者轻，甚至可能无细胞增多。鞘内免疫球蛋白合成标志物（包括寡克隆带、IgG 指数和合成率升高）可能存在，但出现频率低于多发性硬化症患者。

哪些脑脊液和脑组织标本检查有助于明确脑炎的病因？

证据总结：

抗体检测

检测脑脊液中的抗体是诊断部分脑炎患者的有用工具。新的诊断检测方法简化了某些病毒性中枢神经系统感染的诊断流程。脑脊液中出现病毒特异性 IgM 抗体通常提示中枢神经系统疾病，因为 IgM 抗体不易通过血脑屏障扩散。例如，采用 ELISA 法在疑似黄病毒脑炎患者的脑脊液标本中检测到 IgM 抗体，可作为神经侵袭性疾病的诊断依据。在脑脊液水痘 – 带状疱疹病毒 PCR 检测结果阴性的患者中，也可能检测到脑脊液水痘 – 带状疱疹病毒 IgM 抗体（见下文 “核酸扩增试验”）。

核酸扩增试验

PCR 技术用于扩增微生物核酸，大大提高了中枢神经系统感染（尤其是疱疹病毒和肠道病毒引起的病毒性感染）的诊断能力 [57-60]。已有充分证据表明，PCR 检测对诊断单纯疱疹病毒性脑炎（成人患者通常由 1 型单纯疱疹病毒引起）具有可靠的诊断价值，据报道，其在成人患者中的敏感性和特异性分别为 96%-98% 和 95%-99%[61]；在疾病早期，脑脊液 PCR 检测结果即为阳性，并在治疗第一周内持续阳性，但如果脑脊液中存在血红蛋白或其他抑制剂，可能会出现假阴性结果。脑脊液 PCR 检测诊断新生儿和婴儿单纯疱疹病毒性脑炎的敏感性和特异性差异较大，据报道敏感性为 75%-100%[62]。在开始治疗后 1-3 天，最初脑脊液单纯疱疹病毒 PCR 检测结果阴性的患者，其检测结果可能转为阳性 [63,64]，且有研究表明，脑脊液中白细胞计数 < 10 个 /mm³ 的患者，其脑脊液 PCR 检测结果更可能为阴性 [65]。因此，对于临床表现符合单纯疱疹病毒性脑炎或神经影像学提示颞叶受累但诊断不明的患者，应考虑在 3-7 天后采集第二份脑脊液标本，重复进行单纯疱疹病毒 PCR 检测。在这种情况下，若脑脊液 PCR 检测结果为阴性，可考虑停用阿昔洛韦治疗。
通过 PCR 可检测到水痘 – 带状疱疹病毒 DNA，但检测结果阴性并不能排除水痘脑炎的诊断。PCR 在检测巨细胞病毒方面也具有一定价值，对诊断中枢神经系统受累具有较高的敏感性和特异性。通过 PCR 可检测到 EB 病毒，但检测结果阳性并不一定意味着存在中枢神经系统感染，因为潜伏感染的单核细胞可能导致假阳性结果，因此需结合临床特征和相符的血清学检测结果进行综合判断。在血清学确诊的西尼罗河病毒性脑炎病例中，脑脊液西尼罗河病毒 PCR 检测结果的阳性率 <60%。检测脑脊液标本中 JC 病毒 DNA 的浓度，可能是评估接受高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的人类免疫缺陷病毒感染患者进行性多灶性白质脑病（PML）疾病活动度的有用病毒学标志物 [66]，因为它可能提示治疗反应。在急性脑炎患儿中，通过脑脊液 PCR 可检测到肺炎支原体 [67]，但在最近的一项综述中，该检测的阳性率非常低（2%）[29]，这表明疑似肺炎支原体感染的证据应通过血清学检测或呼吸道标本 PCR 检测来确定。尽管脑脊液 PCR 检测结果阳性对确诊特定病原体感染非常有帮助，但阴性结果不能作为排除诊断的确切依据。

培养

脑脊液培养对分离病毒性脑炎病因的价值有限。在一项对 22,394 份脑脊液标本进行病毒培养的综述中，仅 5.7% 的标本分离出病毒，其中大多数为肠道病毒（98.4%）和单纯疱疹病毒（1.3%）[68]。由于通过核酸扩增技术可更快速、更灵敏地检测到病毒，因此病毒培养通常无额外优势，故不常规推荐。脑脊液培养在诊断非病毒性脑炎（尤其是细菌 [如单核细胞增生李斯特菌] 和真菌引起的脑炎）中仍具有重要意义，尽管许多细菌性病因（如支原体、巴尔通体、埃里希体、立克次体属和梅毒螺旋体）无法通过培养分离。

脑活检

如今，脑活检很少用于明确脑炎病因，且不常规推荐，因为已有诊断性 PCR 和抗体检测方法可用。然而，在某些脑炎病例的诊断中，活检仍将发挥有限作用，对于病因不明且使用阿昔洛韦治疗后神经系统病情仍恶化的脑炎患者，应考虑进行脑活检。例如，对于无局灶性病变的弥漫性弓形虫脑炎患者，只有通过脑活检才能确诊。美国过敏与传染病研究所和协作抗病毒研究小组开展的一项研究表明，43% 的疑似单纯疱疹病毒性脑炎患者存在其他诊断 [69]，这一研究结果凸显了脑活检的重要性，尽管该研究是在 MRI 常规应用之前进行的；如今，通过脑活检发现如此高比例的其他诊断的可能性已大大降低。应借助神经影像学检查指导神经外科医生选择脑活检的特定部位；活检标本应取自病变区域，且该区域应位于脑的非功能区，建议获取至少 1cm³ 的组织。获取组织后，应将部分标本送至实验室进行病原体分离、PCR、免疫荧光和电子显微镜检查；另一部分标本应放入福尔马林溶液中，送至实验室进行常规组织病理学检查，并采用适当的染色方法检测感染性病原体。如果考虑对脑炎患者进行脑活检，应在疾病早期进行，以便有机会确定潜在的可治疗感染性病因。

治疗

疑似脑炎患者应使用哪些特定的经验性抗菌药物？

证据总结：尽管已有多种病毒被报道可引起脑炎，但病毒性脑炎的特定抗病毒治疗通常仅限于疱疹病毒（尤其是单纯疱疹病毒）引起的感染。由于单纯疱疹病毒性脑炎治疗启动越早，患者死亡或出现严重后遗症的可能性越小，因此，在获得诊断结果之前，所有疑似脑炎患者均应尽快启动阿昔洛韦治疗（肾功能正常的儿童和成人：每 8 小时静脉注射 10mg/kg；新生儿：每 8 小时静脉注射 20mg/kg）。应根据特定的流行病学或临床因素（表 2 和表 3），启动其他经验性抗菌药物治疗，包括在临床提示存在细菌性脑膜炎时，给予相应的治疗 [70]。在特定季节，对于表现出提示立克次体或埃里希体感染临床线索的患者，应在经验性治疗方案中加入多西环素 [71]。

一旦明确脑炎的病因，应采用哪些特定的治疗方案？

证据总结：在通过抗体研究、分子生物学方法或培养确定脑炎患者的特定病原体后，应启动（或继续，若确定病因为单纯疱疹病毒）针对该感染性病原体的适当抗菌治疗或管理措施（表 5）。在以下部分中，我们将回顾针对部分可治疗病毒和急性播散性脑脊髓炎（ADEM）引起的脑炎的治疗推荐依据。尽管如果这些感染性病原体引起中枢神经系统外疾病，可能需要其他治疗方法，但本文仅涵盖针对脑炎的特定治疗。关于下文未讨论的其他微生物治疗推荐的依据，可参考其他综述文章、书籍章节和已发表的指南（表 5）（http://www.idsociety.org）[3,29-39,70-86]。

单纯疱疹病毒

阿昔洛韦是治疗单纯疱疹病毒性脑炎患者的首选药物 [3,4,61,87]，但该病的发病率和死亡率仍较高（治疗后 18 个月的死亡率为 28%）。在单纯疱疹病毒性脑炎患者中，预后不良的预测因素包括：患者年龄（>30 岁）、意识水平（格拉斯哥昏迷评分 < 6 分）以及症状出现至启动阿昔洛韦治疗的时间（>4 天）[88]；如果在临床症状出现≤4 天内启动治疗，死亡率可降至 8%。在一项针对 93 例成人患者的回顾性多中心试验中，多变量分析还发现，入院时简化急性生理学评分≥27 分以及入院至启动阿昔洛韦治疗的时间延迟 12 天，是预后不良的独立预测因素 [89]。肾功能正常患者的阿昔洛韦给药剂量为：每 8 小时静脉注射 10mg/kg，疗程为 14-21 天。最近，对新生儿单纯疱疹病毒性脑炎患者采用高剂量阿昔洛韦治疗（每 8 小时静脉注射 20mg/kg，疗程为 21 天），将死亡率降至 5%，约 40% 的存活患儿发育正常 [90,91]。已有报道称，单纯疱疹病毒性脑炎患者在完成阿昔洛韦治疗后可能复发 [92]。在新生儿研究中，若采用每 8 小时静脉注射 10mg/kg 阿昔洛韦的剂量治疗 10 天，约 8% 的患者会出现明确的复发，而采用高剂量（每 8 小时静脉注射 20mg/kg）治疗 21 天的患者，尚未有复发的报道。治疗结束时脑脊液单纯疱疹病毒 PCR 检测结果阴性与较好的预后相关，这提示对于临床反应不佳的患者，在治疗结束时应再次采集脑脊液标本进行单纯疱疹病毒 PCR 检测；如果检测结果为阳性，应继续进行抗病毒治疗 [93]。目前尚不清楚儿童或成人的复发率具体有多高，但有报道称复发率高达 5%。
在一项针对 45 例接受阿昔洛韦治疗的单纯疱疹病毒性脑炎患者的非随机回顾性研究中，评估了辅助使用糖皮质激素的疗效 [94]。尽管未使用糖皮质激素的患者预后更差，但在推荐使用这种辅助治疗方法之前，还需要进一步验证这些结果。

水痘 – 带状疱疹病毒

尽管尚无临床试验证实抗病毒治疗对水痘 – 带状疱疹病毒性脑炎的疗效，但基于病例报告和小型病例系列研究，阿昔洛韦（每 8 小时静脉注射 10-15mg/kg，疗程为 10-14 天）是首选药物 [95]。有研究表明，更昔洛韦在治疗部分水痘 – 带状疱疹病毒性脑膜脑炎患者中具有一定疗效 [96]，可考虑作为替代治疗药物。
有研究提出，对于原发性水痘 – 带状疱疹病毒性脑炎以及免疫功能正常的重症水痘 – 带状疱疹病毒性脑炎和血管病变患者，可使用糖皮质激素 [41,95]，但目前尚无可靠数据支持这一用法。

巨细胞病毒

巨细胞病毒性脑炎的最佳抗病毒治疗方案尚未明确 [97]。临床上曾使用更昔洛韦（每 12 小时静脉注射 5mg/kg，疗程为 2-3 周），但治疗失败的情况较为常见。单独使用更昔洛韦或膦甲酸钠治疗巨细胞病毒性脑炎患者，并未提高患者的生存率；即使采用治疗巨细胞病毒性视网膜炎的维持剂量进行更昔洛韦或膦甲酸钠预防，也不能保证预防巨细胞病毒性脑炎的发生 [16]。有研究推荐采用联合治疗方案：更昔洛韦（每 12 小时静脉注射 5mg/kg）联合膦甲酸钠（每 8 小时静脉注射 60mg/kg 或每 12 小时静脉注射 90mg/kg）治疗 3 周，随后进行维持治疗，该方案在人类免疫缺陷病毒感染患者中取得了一定疗效，在 31 例巨细胞病毒性脑炎或脊髓炎患者中，74% 的患者病情得到改善或稳定 [98]。然而，有报道称，一名接受联合更昔洛韦和膦甲酸钠治疗巨细胞病毒血症和视网膜炎的严重免疫功能低下的骨髓移植受者，因产生耐药性而发生巨细胞病毒性脑室脑炎 [17]。在脑脊液中可能难以达到有效的更昔洛韦和膦甲酸钠浓度。在患有巨细胞病毒性脑炎的人类免疫缺陷病毒感染婴儿中，联合使用更昔洛韦和膦甲酸钠以及高效抗逆转录病毒疗法（HAART），在部分患者中显示出一定疗效 [99]。西多福韦不能作为替代药物，因其穿透血脑屏障的能力尚未得到充分研究。由于巨细胞病毒性脑炎几乎均发生在细胞介导免疫功能严重抑制的情况下，因此治疗方案应包括尽可能减轻免疫抑制的措施。

EB 病毒

阿昔洛韦在体外可抑制 EB 病毒复制，但对 5 项临床试验的荟萃分析显示，阿昔洛韦治疗传染性单核细胞增多症无明显益处 [100]。尽管在部分中枢神经系统疾病病例中使用了阿昔洛韦 [101]，但它可能几乎没有益处，因此不推荐使用。
有多项个案报道称，糖皮质激素对 EB 病毒感染相关的神经系统并发症（包括脑脊髓炎）有一定帮助，且已用于颅内压升高的患者 [3]；这些数据表明，糖皮质激素可能对部分患者有益，但需权衡其潜在益处与可能导致病毒感染持续存在或延误艾滋病相关中枢神经系统淋巴瘤诊断或治疗的风险。

人类疱疹病毒 6 型

目前尚无随机对照临床试验评估抗病毒药物在人类疱疹病毒 6 型原发感染或病毒再激活患者中的疗效。有病例报告描述，使用更昔洛韦或膦甲酸钠成功治疗了骨髓移植受者中的人类疱疹病毒 6 型相关性脑炎 [102-104]，但也有患者在接受这些药物进行抗病毒预防时出现病毒再激活和神经系统症状。尽管存在这些矛盾，对于免疫功能低下的人类疱疹病毒 6 型脑炎患者，使用其中一种药物单独或联合治疗可能是合理的，因为目前尚无其他可用的治疗方法。关于免疫功能正常患者治疗获益的数据尚不充分 [105]，但可考虑使用其中一种药物进行治疗。

B 病毒

对于高风险暴露于 B 病毒的人群，推荐进行预防性抗病毒治疗 [106]；推荐使用伐昔洛韦（每次 1g，每日口服 3 次，疗程为 14 天），因为它可达到更高的血清浓度。对于急性感染，有研究建议使用阿昔洛韦（每 8 小时静脉注射 12.5-15mg/kg）；有 B 病毒脑炎患者的病例报告显示，采用这种治疗方案后患者可完全康复，但该方案的疗效尚未经过系统研究验证。推荐使用伐昔洛韦（每次 1g，每日口服 3 次），因为它可达到更高的血清浓度。如果中枢神经系统受累，部分专家推荐使用更昔洛韦（每 12 小时静脉注射 5mg/kg，疗程至少 14 天，或直至所有中枢神经系统症状消失）；也可考虑在后续使用伐昔洛韦进行潜伏感染抑制治疗。

其他病毒

对于其他病毒引起的脑炎，抗病毒治疗的应用尚不明确（表 5）。尽管尚无关于麻疹病毒性脑炎治疗的对照试验，但利巴韦林可能有助于降低正常成人和患有危及生命疾病的免疫缺陷儿童麻疹的严重程度和持续时间 [107]。尽管目前不推荐使用利巴韦林治疗麻疹病毒性脑炎，但如果使用，疗程应持续 2-3 周。在 5 例亚急性硬化性全脑炎患者中，鞘内注射利巴韦林使 4 例患者的临床症状得到改善 [108]，这提示这种治疗方式的疗效值得进一步研究。在一项针对尼帕病毒性脑炎患者的开放性试验中，使用了利巴韦林 [109]；结果表明，该药物能够降低急性尼帕病毒性脑炎的死亡率，且无相关严重不良反应，但还需要更多数据支持。在以色列西尼罗河病毒感染暴发期间，有一项研究评估了口服利巴韦林的疗效，结果显示无明显益处，且在 11% 的存活患者和 45.4% 的死亡患者中观察到潜在的有害作用 [110]；尽管多变量分析表明，使用利巴韦林可能是用于病情更严重患者的替代指标 [111]，但仍不推荐使用利巴韦林治疗西尼罗河病毒性脑炎。在患有乙型流感病毒相关性脑炎的儿童中，曾使用过奥司他韦 [26]，但尚不清楚该治疗是否有助于患者康复；在另一例乙型流感病毒相关性脑炎患者的报道中，在脑脊液中未检测到奥司他韦及其代谢产物奥司他韦羧酸盐 [112]。
已有研究探讨了多种辅助药物在病毒性脑炎患者中的应用。在西尼罗河病毒性脑炎患者中，曾在非随机、非盲法评估中使用过 α- 干扰素（IFN-α），但结果尚无定论 [113]；在一项针对感染近缘病毒（日本脑炎病毒）的儿童进行的随机安慰剂对照试验中，未发现 α- 干扰素具有益处 [114]。最近，由美国过敏与传染病研究所和协作抗病毒研究小组赞助的一项研究，在一项随机安慰剂对照试验中评估了含有高滴度抗西尼罗河病毒抗体的静脉注射免疫球蛋白在西尼罗河病毒性神经侵袭性疾病患者中的疗效；该试验结果尚未公布。在一项小型系列研究中，早期使用 α-2b 干扰素治疗圣路易斯病毒性脑膜脑炎患者，可降低并发症的严重程度并缩短病程 [115]；但在推荐这种治疗方法之前，还需要进行前瞻性随机试验。对于患有 X 连锁无丙种球蛋白血症和肠道病毒性脑炎的儿童，可考虑通过奥马耶储液囊进行脑室内注射 γ- 球蛋白治疗（剂量为 0.2mL/kg），尽管其疗效尚未得到证实 [116]。
暴露于狂犬病毒后的推荐治疗方法是进行暴露后预防，包括注射狂犬病免疫球蛋白和接种狂犬病疫苗 [117-119]。最近有报道称，一名 15 岁女孩在未接受暴露后疫苗接种的情况下，通过利巴韦林治疗和药物诱导昏迷存活下来 [120]。尽管该患者康复，但该方案在其他病例中未取得成功 [121,122]，目前尚无经证实的临床狂犬病治疗方法。

急性播散性脑脊髓炎

尽管尚未在随机安慰剂对照试验中充分评估，但对于急性播散性脑脊髓炎（ADEM）患者，通常推荐使用大剂量静脉注射糖皮质激素（甲泼尼龙，每日 1g 静脉注射，疗程至少 3-5 天）[39]。也有报道称血浆置换治疗取得了成功，但尚无随机试验数据支持。对于对糖皮质激素治疗反应不佳的患者，应考虑血浆置换 [123]；已有报道称急性播散性脑脊髓炎患者接受血浆置换治疗后有反应，但由于常同时使用糖皮质激素和环磷酰胺，难以解读这些结果。关于静脉注射免疫球蛋白治疗急性播散性脑脊髓炎的资料有限，但对于对糖皮质激素或血浆置换治疗无反应的患者，可考虑采用这种治疗方法 [124-126]。

绩效指标

  1. 脑炎患者的诊断评估必须包括神经影像学检查（MRI 或 CT）。如果未进行神经影像学检查，病历中应记录未进行检查的具体原因。
  2. 疑似脑炎患者的经验性抗菌治疗应包括快速静脉注射适当剂量的阿昔洛韦；如果临床需要，还应包括针对细菌性脑膜炎以及立克次体或埃里希体感染的治疗。
  3. 一旦明确脑炎的致病病原体，应调整抗菌治疗方案以针对该感染性病原体；如果针对该致病病原体无特定治疗方法，则应停用抗菌治疗。

致谢

资金支持：美国传染病学会。
潜在利益冲突：S.L.K. 获得了辉瑞公司、惠氏公司和赛诺菲 – 巴斯德公司的研究者发起的资助，并担任辉瑞公司的顾问委员会成员。其他所有作者均无利益冲突。

 

 

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