通用疫苗即将问世：鼻喷剂可保护小鼠免受呼吸道病毒、细菌和过敏原的侵害

在医学进步领域，能够抵御任何病原体的通用疫苗长期以来都是人们梦寐以求的目标——如同神话中的圣杯一般遥不可及。但斯坦福大学医学院的研究人员及其合作者在这一探索中取得了惊人的进展，甚至连他们自己都感到惊讶。

一项针对小鼠的新研究开发出一种通用疫苗配方，可有效预防多种呼吸道病毒、细菌甚至过敏原。该疫苗通过鼻内给药（例如使用鼻喷剂），可在数月内为肺部提供广泛的保护。

这项发表在 《科学》杂志上的研究表明，接种疫苗的小鼠能够抵抗 SARS-CoV-2 和其他冠状病毒、金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌（常见的医院感染）以及屋尘螨（一种常见的过敏原）。

事实上，研究人员测试的新型疫苗对多种呼吸道疾病都有效，该研究的资深作者、维奥莱塔·L·霍顿二世讲席教授、微生物学和免疫学教授巴利·普伦德兰博士表示。该研究的第一作者是普伦德兰实验室的博士后研究员张海波博士。

如果这种疫苗应用于人体，就可以取代每年多次接种季节性呼吸道感染疫苗，并可在出现新的流行病毒时随时使用。

梦想

这种新疫苗与目前使用的任何疫苗都不同。

自 18 世纪 90 年代英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）创造“疫苗接种”（vaccination，源自拉丁语 vacca，意为“牛”）一词，用于指代用牛痘接种预防天花以来，所有后续疫苗都依赖于同一基本原理：抗原特异性。也就是说，疫苗模拟病原体的特定成分——例如，覆盖 SARS-CoV-2 的刺突蛋白——以使免疫系统能够识别并迅速应对真正的病原体。

“这在过去230年里一直是疫苗学的范式，”普伦德兰说。

但当病原体发生变异或出现新的病原体时，抗原特异性疫苗就会失效。这就是为什么每年都需要新的新冠病毒加强针和流感疫苗的原因。

“越来越明显的是，许多病原体能够迅速变异。就像俗话说的豹子会改变身上的斑点一样，病毒也能改变其表面的抗原，”普伦德兰说。

大多数所谓的通用疫苗的研发尝试都旨在诱导人体对整个病毒家族（例如所有冠状病毒或所有流感病毒）产生免疫力，通常是通过模拟进化上保守且不易发生变异的病毒成分来实现的。能够对抗多种病原体的真正通用疫苗，曾经只是一个遥不可及的梦想。

“我们之所以对这个想法感兴趣，是因为它听起来有点离谱，”普伦德兰说。“我想当时没人会认真考虑这种事情真的会成为现实。”

综合免疫

这种新型疫苗并不试图模仿病原体的任何部分；相反，它模仿的是免疫细胞在感染过程中相互沟通所使用的信号 。这种创新策略整合了先天免疫和适应性免疫这两大免疫分支，从而形成一个能够维持广泛免疫反应的反馈回路。

适应性免疫系统是目前疫苗的主要作用机制。它能产生抗体和 T 细胞等特异性物质，这些物质可以靶向特定的病原体，并在未来数年内记住它们。

先天免疫系统在感染发生后几分钟内即可启动，但由于其作用通常仅持续几天，之后便会被适应性免疫系统所取代，因此一直以来受到的关注较少。它被视为正戏前的暖场表演。

但普伦德兰的团队对先天免疫系统的多功能性很感兴趣，该系统由通用细胞（如树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞）组成，可以摧毁任何被认为是病原体的物质。

“先天免疫系统的奇妙之处在于，它可以抵御多种不同的微生物，”普伦德兰说。

先天免疫虽然持续时间短，但能提供接近普遍的保护。

长期以来，已有迹象表明，在某些情况下，先天免疫力可以持续更长时间。研究最多的例子是卡介苗结核病疫苗，每年约有 1 亿新生儿接种该疫苗。

流行病学和临床研究表明，它能降低婴儿因其他感染导致的死亡率，提示这种交叉保护作用可能持续数月。但这种现象并不稳定，其机制也尚不明确。

2023 年，普伦德兰的团队发表了一项小鼠研究 ，阐明了这一机制。与其他疫苗一样，结核病疫苗在小鼠体内诱导了先天性和适应性免疫反应，但不同寻常的是，先天性免疫反应持续了数月之久。

研究人员发现，作为适应性免疫反应的一部分而被募集到肺部的 T 细胞会向先天免疫细胞发出信号，使其保持活跃状态​​。

“这些 T 细胞提供了一个关键信号，以维持先天免疫系统的激活状态，这种状态通常持续几天或一周，但在这种情况下，它可以持续三个月，”普伦德兰说。

研究人员发现，只要先天免疫反应保持活跃，小鼠就能免受 SARS-CoV-2 和其他冠状病毒感染。他们发现 T 细胞发出的信号是细胞因子 ，这些细胞因子能够激活先天免疫细胞上的病原体感应受体，即 Toll 样受体。

普伦德兰说：“在那篇论文中，我们推测，既然我们现在知道结核病疫苗是如何发挥其交叉保护作用的，那么就有可能制造一种合成疫苗，也许是鼻喷雾剂，它具有合适的 Toll 样受体刺激和一些抗原的组合，使 T 细胞进入肺部。”

“两年半后，我们已经证明，我们之前的推测在小鼠身上是可行的。”

双重打击

这种目前名为 GLA-3M-052-LS+OVA 的新疫苗，能够模拟 T 细胞信号，直接刺激肺部固有免疫细胞。它还含有一种无害的抗原——卵清蛋白（OVA），这是一种鸡蛋蛋白，可以募集 T 细胞到肺部，从而维持数周至数月的固有免疫反应。

在这项研究中，研究人员给小鼠的鼻腔滴入一滴疫苗。部分小鼠接受了多次接种，每次间隔一周。之后，每只小鼠都暴露于一种呼吸道病毒。接种三剂疫苗后，小鼠至少在三个月内免受 SARS-CoV-2 和其他冠状病毒的感染。

在未接种疫苗的小鼠中，这些病毒导致小鼠体重急剧下降——这是疾病的征兆——并常常导致死亡；它们的肺部发炎，充满病毒。接种疫苗的小鼠体重下降幅度要小得多，而且全部存活；它们的肺部几乎完全清除了病毒。

普伦德兰表示，这种疫苗对病毒感染具有“双重打击”的功效。其持久的先天免疫反应可将肺部病毒数量降低700倍。而那些突破这道初始防线的病毒，也会在肺部迅速引发适应性免疫反应。

“肺部免疫系统反应非常迅速且警觉，只需三天就能启动典型的适应性免疫反应——产生病毒特异性 T 细胞和抗体——这速度快得惊人，”普伦德兰说。“通常情况下，未接种疫苗的小鼠需要两周时间才能完成这一过程。”

研究人员对疫苗抵御多种病毒感染的能力感到惊讶，于是将测试范围扩大到细菌性呼吸道感染、金黄色葡萄球菌和鲍曼不动杆菌。接种疫苗的小鼠也获得了约三个月的保护，免受这些感染。

“然后我们想，‘还有什么东西会进入肺部呢？’”普伦德兰说，“过敏原。”

研究人员将小鼠暴露于屋尘螨蛋白中，这种蛋白是常见的过敏性哮喘诱因。过敏反应是由一种称为 Th2 反应的免疫应答引起的。未接种疫苗的小鼠表现出强烈的 Th2 反应 ，并且气道内有黏液积聚。疫苗抑制了 Th2 反应，接种疫苗的小鼠保持了气道通畅。

“我认为我们现在拥有的是一种可以对抗多种呼吸道威胁的通用疫苗，”普伦德兰说。

研究人员希望接下来对疫苗进行人体试验，首先进行 I 期安全性试验，如果成功，则进行更大规模的试验，让接种疫苗的人接触感染源。普伦德兰认为，两剂鼻喷剂就足以保护人体。

普伦德兰估计，在资金充足的情况下，通用呼吸道疫苗可能在五到七年内问世。它将成为抵御新一轮疫情的屏障，并简化季节性疫苗接种流程。

“想象一下，在秋季使用一种鼻喷剂，可以预防包括新冠病毒、流感、呼吸道合胞病毒和普通感冒在内的所有呼吸道病毒，以及细菌性肺炎和早春过敏原，”普伦德兰说。“这将彻底改变医疗实践。”

来自埃默里大学医学院、北卡罗来纳大学教堂山分校、犹他州立大学和亚利桑那大学的研究人员都参与了这项研究。