Contents
Immunofitness in the elderly: The role of vaccination in promoting healthy aging
摘要
衰老通过免疫衰老和炎症衰老重塑免疫力，增加感染易感性，加剧慢性疾病，并削弱疫苗反应。本文将“免疫健康”视为健康老龄化的一项实际目标，并探讨成人疫苗接种如何增强免疫韧性。疫苗接种可以增强适应性记忆，利用佐剂优化抗原呈递，并可重编程固有免疫细胞（训练免疫），从而产生针对目标病原体以外的其他益处。我们整合了老年人群中流感疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、肺炎球菌疫苗、COVID-19 疫苗和重组带状疱疹疫苗的证据，包括呼吸系统事件、心血管事件、住院率和死亡率的降低。我们重点介绍了新兴平台和精准疫苗学，以根据免疫年龄、合并症和体弱程度来定制接种方案。将常规的、适合年龄的疫苗接种与生活方式干预相结合，是促进免疫健康的可行且高效的策略。
关键词： 免疫力、免疫衰老、炎症衰老、成人疫苗接种、老年人、训练免疫
简明摘要
随着年龄增长，我们的免疫系统效率会下降，更容易出现慢性炎症。疫苗可以帮助保持免疫系统的“健康”，使其能够识别病原体并在感染后更快地恢复。有些疫苗的作用不仅限于预防单一疾病，还能增强整体免疫反应（有时称为“训练免疫”）。对于老年人来说，接种流感疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、肺炎球菌疫苗、新冠病毒疫苗和带状疱疹疫苗可以降低感染后出现严重疾病、住院治疗甚至心脏问题的风险。新的疫苗技术（例如 mRNA 疫苗和先进佐剂）以及个性化的接种方案可以进一步提高保护效果。将接种疫苗作为健康老龄化的一部分——结合良好的营养、运动、睡眠和慢性病管理——可以显著改善健康状况和生活质量。
介绍
免疫系统是一种动态的防御机制，它会随着个体的健康状况和生命历程而变化。衰老本身会影响免疫系统，而老年人中更为普遍的生活方式、慢性疾病和药物会加剧这种衰老。免疫衰老，即随着年龄增长免疫功能的自然下降，与更长的恢复时间和对感染和疾病的易感性增加有关。1
然而，增强或维持免疫系统的韧性（即免疫力）可以通过改善整体健康状况（保持健康的饮食习惯、积极的社交关系、避免吸烟、适度饮酒、获得充足的睡眠、进行规律的运动以及调节压力水平）来实现，也可以通过接种疫苗来专门增强免疫系统。 1,2 疫苗可以通过刺激先天性和适应性免疫反应来增强免疫力，并减轻免疫衰老的部分影响。除了针对特定病原体的保护作用外，一些疫苗还可以诱导异源性（“脱靶”）效应。在这种情况下，一种疫苗激活的免疫反应可能通过训练免疫增强对不相关病原体的反应，从而有可能在人群层面减少感染及其相关疾病，并部分抵消与年龄相关的免疫力下降。 3,4 这些疫苗诱导的效应还可以支持免疫韧性，即在免疫激活后恢复稳态的能力。这可能是通过先天免疫细胞的表观遗传重编程以及增强先前接种疫苗建立的免疫记忆来实现的。 5、6
本文探讨了成人疫苗接种对衰老免疫系统的影响及其提升免疫力的潜力。值得注意的是，实际年龄并不总是能反映免疫系统的真实功能状态。“免疫年龄”的概念——由免疫生物标志物和功能能力定义——已成为预测老年人健康状况更为准确的指标。这一区别凸显了疫苗接种等干预措施的重要性，这些措施能够积极调节免疫衰老并增强免疫力。
免疫衰老、炎症衰老及其对健康的影响
免疫衰老（Immunosenescence）一词由罗伊·沃尔福德（Roy Walford）提出，用来描述免疫系统功能随年龄增长而逐渐下降的现象。 7 其特征是免疫功能失调，导致无法产生正常的免疫反应，并引发低度全身性慢性炎症状态。克劳迪奥·弗朗切斯基（Claudio Franceschi）在 2000 年将这种现象描述为炎症衰老（inflammaging）。 8 衰老的免疫系统表现出功能衰退，影响先天性和适应性免疫，导致疫苗接种效果不佳、感染易感性增加，以及包括自身免疫性疾病和恶性肿瘤在内的年龄相关疾病患病率上升。 8
随着年龄增长，免疫系统对新感染、疫苗和抗原的反应能力下降，加速生物学衰退，并导致慢性疾病发病率增加。 9 在细胞和分子水平上，免疫衰老表现为免疫器官结构的重塑和衰退，例如胸腺退化，导致初始 T 细胞输出显著减少，进而降低适应性免疫系统对新抗原的反应能力，并凸显与年龄相关的免疫功能下降。 10 这一过程的特征是初始 T 细胞与记忆 T 细胞比例失衡、造血谱系改变以及免疫细胞表型向促炎状态转变。 8,11 这种免疫细胞失衡会破坏体内平衡，因为衰老的免疫细胞会获得衰老相关分泌表型（SASP），从而驱动炎症衰老中观察到的持续性炎症状态。 8、11、12 衰老 T 细胞的积累和免疫器官结构的改变进一步加剧了免疫衰老。衰老的免疫细胞，尤其是 T 细胞，会发生不可逆的细胞周期阻滞，并表现出增殖能力下降、抗凋亡能力减弱以及形态学改变，例如细胞膜变得更加僵硬，从而减少了免疫突触的形成。这些细胞会产生促炎细胞因子（例如 IL-1、IL-6、TNF-α）和其他因子，加剧组织炎症并促进炎症衰老。8 此外，在细胞层面上，免疫细胞会发生显著的表观遗传改变，并调节基因表达模式，从而阻碍免疫功能。8
此外，先天免疫系统会随着年龄的增长而显著衰退。自然杀伤 (NK) 细胞、巨噬细胞和树突状细胞 (DC) 的功能可能会出现障碍，包括细胞毒性降低、抗原呈递能力下降以及信号通路改变。例如，老年人的巨噬细胞通常表现出吞噬活性降低和 M1/M2 极化改变，这会削弱病原体的清除能力。 8 这些变化也可能导致更多促炎介质的产生，包括自由基和促炎细胞因子。同时，老年巨噬细胞对急性刺激的反应可能较弱，从而导致其保护功能受损。 8
其他与衰老相关的过程也可能导致炎症衰老。这些过程包括：肠道菌群改变导致促炎介质生成增加；线粒体改变导致活性氧增加或线粒体 DNA 释放到胞质溶胶中；以及非免疫细胞群的细胞衰老会放大炎症信号。 13 事实上，近期研究表明，与年龄相关的肠道菌群失调（以微生物多样性降低和厚壁菌门/拟杆菌门比例改变为特征）会加速炎症衰老并损害疫苗反应。 14 这凸显了肠道菌群作为旨在恢复老年人免疫平衡的干预措施的潜在靶点的重要性。
这些免疫改变对健康的影响深远，导致传染病、自身免疫性疾病以及慢性炎症性疾病（如心血管疾病、神经退行性疾病和代谢综合征）的负担加重。 15,16 免疫衰老还会削弱机体控制潜伏感染（如疱疹病毒）的能力，这些感染可能重新激活并导致全身炎症。 17 此外，与炎症衰老相关的慢性炎症状态会导致老年人虚弱、身体机能下降和认知能力衰退，显著影响他们的生活质量并增加医疗保健需求。 16
老年人常见的慢性疾病也常伴有非特异性免疫缺陷。以慢性阻塞性肺疾病（COPD）为例，感染性急性加重与气道炎症加剧以及全身炎症反应同时发生。全身炎症表现为白细胞介素 IL-6 和血浆纤维蛋白原等急性期标志物升高，而气道炎症则可能表现为炎症细胞谱的变化，包括嗜酸性粒细胞增多。 18,19 哮喘患者在感染后对过敏原的反应增强，这是由于呼吸道上皮屏障功能受损以及下呼吸道中性粒细胞炎症加剧所致。 20,21 充血性心力衰竭（CHF）患者的免疫调节机制受损，干扰素-γ信号通路减弱，而干扰素-γ信号通路负责募集细胞毒性 T 细胞以应对病毒病原体。 22 除了已知的促炎状态外，糖尿病还表现出特定的肺部改变，其中肺泡巨噬细胞的吞噬功能受损，并且其表型可能向促炎性 M1 型转变，导致 IL-6、TNF-α 和 IL-12 的产生增加 。23 高血糖相关的免疫功能障碍包括先天免疫细胞的趋化性、吞噬作用和杀菌能力受损，以及 Toll 样受体 4 (TLR4) 表达失调，这些都会导致慢性炎症 。23
了解与免疫衰老相关的分子通路、免疫细胞库的变化以及调控信号，有助于优化健康干预措施，从而改善老年人群的健康结果。 8,24 老年人由于多种合并症和同时服用的药物，感染风险增加， 25 因此接种疫苗更为重要。免疫衰老给开发安全、具有免疫原性和有效性的老年人疫苗带来了特殊的挑战。
疫苗作为免疫韧性的构建者
疫苗通过激活免疫系统，使其在接触病原体后能够有效应对，并促进感染后机体更快地恢复稳态，从而增强免疫韧性。 26 它们通过抗原特异性 B 细胞和 T 细胞反应促进适应性免疫记忆，并且在某些情况下，利用佐剂增强固有免疫细胞（例如树突状细胞）对抗原的摄取和呈递。 27 除了病原体特异性保护外，某些疫苗还可以诱导训练免疫 ——即固有免疫细胞的表观遗传和功能重编程——从而产生异源性（“脱靶”）效应，这可能有助于更广泛地降低发病率和死亡率。 28,29 例如，一些研究报告称，儿童时期接种结核病疫苗（卡介苗，Bacillus Calmette-Guérin）与成年后肺癌发病率降低相关，并且在膀胱癌切除术后膀胱内灌注卡介苗可降低复发风险，从而带来临床获益。 30,31 这些互补机制凸显了疫苗接种除了预防急性感染、促进健康老龄化和减轻后续疾病负担之外的潜在益处 。32,33
老年人的免疫力
老年人的免疫衰老受多种因素影响，导致免疫系统逐渐衰退（ 图 1 ）。老年人和年轻人面对传染病时，免疫反应存在显著且多方面的差异。老年人的效应记忆反应减弱，而调节性反应往往过度活跃，两者之间存在失衡。此外，树突状细胞和 NK 细胞呈递抗原和产生炎症细胞因子的能力下降，进一步损害了免疫反应。适应性免疫的变化也十分显著；老年人会出现初始 T 细胞和 B 细胞的逐渐减少、转换型记忆 B 细胞的减少以及记忆 T 细胞的增加。因此，老年人在建立有效的免疫反应方面面临挑战，尤其是在面对新的病原体时。 24,25 此外，老年人并非同质群体：年龄相同的两名患者可能由于合并症、营养状况或多重用药等因素而表现出截然不同的免疫学特征。这种异质性凸显了针对老龄化人口制定有针对性的疫苗接种策略的必要性。
图1。
衰老对免疫系统功能的影响。
目前全球范围内已实施疫苗接种计划，疫苗被认为是预防疾病和延长寿命最安全、最有效、最有效的公共卫生干预措施之一。定期接种疫苗可通过维持或增强免疫力，显著降低老年人疫苗可预防疾病的发病率和死亡率。 5 , 34–36 疫苗通过促进抗体产生和激活 T 细胞来刺激免疫系统，使机体能够更有效地应对实际病原体。疫苗可通过提高免疫反应的质量、增加 B 细胞和 T 细胞的产生以及优化抗体的选择和成熟来抵消免疫衰老的影响。疫苗佐剂对老年人尤为重要，因为它们可以增强抗原呈递、促进先天免疫激活，并在免疫衰老导致基础免疫反应降低时，提高保护性免疫反应的强度和持久性。 37 种不同的佐剂系统通过互补途径发挥作用（例如，增强局部固有免疫激活、抗原摄取和 T 细胞辅助），它们已成功应用于老年人群使用的疫苗中，提高疫苗对具有临床意义的结局的有效性是其核心目标 。38
此外，疫苗不仅能预防感染，还能预防慢性疾病，改善整体健康状况，增强免疫系统应对新威胁的能力，并预防可能引发或加剧这些疾病的感染。例如，乙肝疫苗可以预防与肝癌相关的慢性肝脏感染。相比之下，卡介苗在降低哮喘风险和改善免疫功能低下患者的预后方面显示出潜力。通过预防初始感染或调节免疫反应，疫苗可以帮助减轻慢性疾病带来的长期健康影响。 6 , 39
从安全性角度来看，老年人接种疫苗的耐受性通常良好。在成人疫苗中，老年人最常见的反应是短暂的局部反应（疼痛、红斑、肿胀）和全身症状（疲劳、肌痛、头痛、低烧）。 40 佐剂或 mRNA 制剂的反应性往往更高，但通常为轻度至中度，并在 1-3 天内消退。40 严重不良事件并不常见，并通过临床试验和上市后药物警戒进行持续监测。在临床决策中，预防老年人严重感染、住院和后续并发症的益处通常大于短暂的反应性。 41
除了安全性和耐受性之外，老年人疫苗接种决策还需将基线风险（年龄、合并症、居住环境和功能状态）与标准禁忌症和注意事项相结合。 42 老年人群体具有异质性；对于患有慢性心肺疾病、糖尿病、慢性肾病、免疫功能低下或居住在长期护理机构的个体，疫苗接种优先顺序尤为重要，因为这些因素会增加严重不良后果的风险。 42 虚弱和功能状态也可能影响接种时间和联合用药策略，以优化耐受性和依从性。 42 一般而言，疫苗接种的主要禁忌症是对既往剂量或疫苗成分发生过严重过敏反应（例如，过敏性休克） 43 ；在中重度急性疾病期间，通常会推迟接种。43 疫苗选择应考虑产品特定指南（例如，免疫功能低下患者应接种活疫苗）、当地建议以及个体化的风险获益评估。 43
为了提高免疫力并对抗免疫衰老的影响，建议采用整合多种生活方式习惯的整体方法。除了制定有效的疫苗接种计划外，核心策略还包括保持均衡的饮食和营养，以及进行规律的体育锻炼。维生素 A、D、C 和 E 以及锌等必需营养素在支持免疫功能和调节炎症反应方面发挥着至关重要的作用。 1,44 体育锻炼，尤其是中等强度的运动，已被证实能够减少全身炎症、促进抗炎细胞因子的释放并增强免疫反应，所有这些都有助于控制与免疫衰老相关的免疫力下降。 1,45 此外，压力管理和保证充足的睡眠也是与免疫韧性 46 、社会关系和心理健康相关的因素，它们能够进一步减少压力引起的免疫抑制。 47
发挥免疫力优势：扩大疫苗接种范围
近年来，一些新型疫苗接种策略应运而生，旨在通过对抗免疫衰老的影响来提高老年人群的疫苗效力。其中一些策略包括使用先进的佐剂，例如 AS01、AS03、Matrix-M 和 MF59，这些佐剂已被证明可以增强老年人群的免疫原性，从而提高疫苗的有效性。 48 此外，mRNA 疫苗的研发，例如其在对抗 COVID-19 方面的成功应用，提供了一个灵活的平台，可以快速生产和更新，以应对老年人群中流行的其他传染病。 49 基于纳米颗粒的疫苗也能增强抗原和佐剂向免疫细胞的递送，确保持续释放并产生更好的免疫反应。 50 此外，病毒载体疫苗也是一种很有前景的策略，它利用改造后的病毒将编码抗原的遗传物质递送到细胞中，从而产生靶抗原并刺激产生强烈的免疫反应。 51 此外，膜抗原通用模块（GMMA）是一种工程化细菌外膜囊泡平台，已被提出作为疫苗设计中抗原呈递的可扩展方法 。52 虽然从生产和免疫原性角度来看前景广阔，但已获批准的用于老年人的临床产品经验仍然有限 。52
最后，根据个人的免疫特征和健康状况量身定制的个性化疫苗接种策略，可以通过相应地调整疫苗类型、剂量和接种时间，进一步优化免疫反应。 53 这种精准疫苗学方法整合了组学技术、计算建模和免疫分析，正在为疫苗个性化接种的新时代铺平道路，从而最大限度地提高老年人群的免疫效力。
提高老年人疫苗免疫应答的另一种方法是每 10-20 年定期接种加强针。 54 接种多价疫苗加强针的健康老年人比接种单剂疫苗的年轻人产生更好的体液免疫应答。 55 因此，常规疫苗加强接种计划可能足以诱导体液免疫，并为老年人群提供长期保护。 56
为了提高老年人的免疫反应和免疫力，目前一些研究致力于开发新型疫苗或改进现有疫苗，以应对老年人群中常见的疾病。一些疫苗在有效性和安全性方面表现出一致的效果，能够显著降低老年人感染目标病原体后的发病率和死亡率，并具有异源性效应。由于病毒的固有特性，流感疫苗一直是历史上重要的研究领域，因为老年人更容易感染流感并出现重症，所以流感疫苗对他们至关重要。近期的进展包括高剂量和佐剂流感疫苗，旨在诱导老年人产生更强的免疫反应。 57-59 此外，呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗针对的是一种可能导致老年人严重呼吸系统疾病的感染，而重组带状疱疹疫苗在预防老年人带状疱疹及其并发症方面非常有效，并能提供持久的保护。 5,60
此外，针对艰难梭菌（ 一种革兰氏阳性产芽孢细菌，可引起严重的胃肠道感染，尤其是在医疗机构中）的疫苗研究仍在进行中。有效的艰难梭菌疫苗将极大地造福于感染和并发症风险较高的老年人群。 61 同时，巨细胞病毒 (CMV) 疫苗的研发仍然是一个活跃且具有临床意义的领域，包括针对 CMV 相关严重并发症高风险人群（例如老年人）的策略。 62 然而，近期后期临床试验数据凸显了该领域面临的科学挑战：Moderna 公司报告称，其在研 CMV 疫苗 mRNA-1647 在一项旨在预防 CMV 血清阴性育龄妇女 CMV 感染的 III 期临床试验中未达到主要疗效终点，导致该公司终止了其先天性 CMV 疫苗的研发项目。 63 尽管遭遇挫折，CMV 疫苗的研究仍在继续，mRNA-1647 仍在其他高风险临床环境中进行探索，在这些环境中，CMV 再激活是导致发病率显著升高的重要因素。总的来说，这些努力表明，人们持续致力于改进预防策略，以应对可能对弱势群体造成不成比例影响的感染，并促进健康老龄化 。64
临床证据：疫苗对老年人健康结果的影响
疫苗接种的主要目标是预防特定病原体的感染。越来越多的证据表明，疫苗接种的重要性不仅在于其对目标疾病的直接作用，还在于其有益的副作用，例如降低其他疾病的死亡率、发病率和住院率。 24 疫苗接种的重要性不仅限于其对病原体的直接作用，还能显著影响更广泛的健康结果。近期研究强调了疫苗对免疫系统的异质性影响，主要集中在老年人群中（ 表 1 ）。
表1。衡量疫苗接种对成人效果的指标。
| 类别 | 指标 | RSV | 流感 | SARS-CoV-2 | 肺炎球菌疾病 | RZV |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 特征 这种疾病 | 死亡 | 每年死亡人数为 6,000 至 14,000 人（Tong 等人，2020） 65 | 全球约有 29 万至 65 万人死于呼吸系统疾病；欧洲约有 1.5 万至 7 万人死于呼吸系统疾病 。58 在欧洲，每年65岁以上人群的死亡病例中，90%是由与流感相关的呼吸道疾病造成的。 | 自疫情爆发以来，全球已有 700 万人感染；欧洲已有 200 万人感染（世卫组织） 66 | 欧洲成年人患病率为 17.1%（65 岁以下人群占 3%）（ECDC，2022 年） 67 | |
| 发病率 | 3%～7%的健康老年人和 4%～10%的高危成年人（Simon 等人，2023） 68 | 欧盟/欧洲经济区每年有多达 5000 万例有症状病例（欧洲疾病预防控制中心） 69 | 每 10 万人中有 5.1 例病例（2022 年）（ECDC，2022 年） 67 | |||
| 住院治疗 | 住院人数为 6 万至 16 万（Tong 等人，2020 年） 65 65岁以下人群，每万人每年5.5至15.3例 | 每 10 万人中有 309 例；65 岁以上人群中每 10 万人年中有 151 例（ECDC）69 | NA | |||
| 直接影响 疾病 | 疫苗效力/有效性 | 60 岁及以上成年人的患病率为 74.5%至 77.5%（Melgar 等人，2023 年） 。 婴儿中为 62.1% − 87.5%（Beyfortus EMA） 70 | 总体患病率为 40% 至 60%（世界卫生组织）；65 岁及以上人群患病率为 17% 至 53%（Grohskopf 等人，2024 年） 。71 | 54% 的人已接种更新的单价新冠疫苗（23/24）（CDC） 72% 46% 的人已接种更新的单价新冠疫苗（23/24）（65 岁及以上人群）（CDC） 72% | 肺炎球菌性肺炎或重症肺炎球菌疾病：PPV23：10% − 11%；PCV13：40% − 79%；序贯接种：39% − 83%（Dunne 等，2023） 73 所有病因：PPV23：8% − 3%；PCV13：9% − 12%（Dunne 等，2023） 73 | 97%（Simon 等人，2023 年） 68 |
| 其他间接 效果 | 减少 心血管事件 | 在心肌梗死后不久或患有高危冠心病时接种流感疫苗，可降低全因死亡、心肌梗死或支架血栓形成的复合风险，以及全因死亡和心血管死亡的风险（Simon 等人，2023 年，Frobert 等人，2021 年） 68,74 ； 流感疫苗组和安慰剂组的全因死亡率分别为 2.9%和 4.9%（风险比，0.59 [95% CI，0.39–0.89]；P = .010），心血管死亡率分别为 2.7%和 4.5%（风险比，0.59 [95% CI，0.39–0.90]；P = .014），心肌梗死发生率分别为 2.0%和 2.4%（风险比，0.86 [95% CI，0.50–1.46]；P = .57）（Frobert 等，2021）。 74 12 个月内，疫苗组的冠状动脉缺血事件（主要不良心血管事件或因心肌缺血住院）发生率显著低于安慰剂组（6.02% vs 9.97%，P 值未提供）。研究发现，流感疫苗接种具有保护作用（HR 0.38，95% CI 0.19 至 0.78，P 值 0.009）（Clar 等，2015）。 75 | NA | NA | ||
| 减少 新冠肺炎的严重程度 | COVID-19 严重程度降低（Yilmaz 等人，2023） 76 | NA | 新冠病毒诊断风险降低 16%，新冠病毒住院风险降低 32%（Bruxvoort 等人，2022 年）。77 | |||
| 全因死亡率降低 呼吸道感染 | 流感疫苗接种者呼吸道感染减少（Nichol 等人，2003；Yilmaz 等人，2023 ） 76,78 | NA | 呼吸道感染总发病率降低（Dunne 等人，Yilmaz 等人 ） 73,76 |
流感疫苗
除了预防流感本身之外，有证据表明老年人接种流感疫苗还有其他几项益处（ 图 2 ）。一项 Cochrane 系统评价显示，流感疫苗接种可显著降低心血管死亡率，风险比为 0.45（95% CI 0.26 至 0.76， p = 0.003），且各研究间无显著异质性。 75 此外，研究还表明，流感疫苗接种可降低心血管事件和死亡率，这支持了国际指南中关于老年人接种疫苗以预防缺血性冠状动脉事件的建议。 57,79 进一步降低呼吸道感染引起的心血管风险的策略包括：提高其他呼吸道病原体疫苗的接种率、研发更有效的流感疫苗以及推广手部卫生和保持社交距离等感染预防措施。 79 具体而言，在心肌梗死后不久或在高危冠心病患者中接种流感疫苗与全因死亡、心肌梗死、支架血栓形成和心血管死亡风险降低相关 。68
图2。
降低与流感和肺炎球菌疫苗接种相关的心血管和呼吸系统事件发生率。119–127 HR：风险比；RR：相对风险。
根据美国疾病控制与预防中心 (CDC) 和世界卫生组织 (WHO) 的免疫实践咨询委员会 (ACIP) 的建议，65 岁以上的成年人应优先接种高剂量、含佐剂或重组流感疫苗，而非标准灭活疫苗，因为前者能提供更好的保护。 68,71 近期证据进一步强化了老年人接种高剂量流感疫苗的必要性。一项 2024 年的随机试验荟萃分析证实，在 65 岁及以上人群中，高剂量流感疫苗在预防实验室确诊流感和降低严重后果方面优于标准剂量流感疫苗。 59 与此同时，三项大型实用性试验——GALFLU 80 、DANFLU 81 和 FLUNITY-HD 82 表明，在真实世界的老年人群中，与标准剂量疫苗相比，高剂量流感疫苗接种可显著降低流感相关住院率和重大心肺事件发生率，为在该年龄组中优先使用增强型流感疫苗提供了强有力的基于结果的证据。59 , 82 , 83 根据美国免疫实践咨询委员会 (ACIP) 的建议，如果可能，应优先使用三价高剂量灭活流感疫苗 (HD-IIV3)、三价重组流感疫苗 (RIV3) 或三价佐剂灭活疫苗。71 然而 ，任何其他适合年龄的流感疫苗都应接种，因为目前所有可用的灭活和重组季节性流感疫苗均已证明优于不接种疫苗 。84
此外，新型 mRNA 流感疫苗为流感疫苗的研发带来了令人瞩目的进展，尤其对于老年人群体而言，他们罹患严重流感并发症的风险更高。由于老年人的免疫系统通常较弱，mRNA 疫苗更高的有效性和适应性有望为老年人提供更有效的季节性流感防护，并降低这一脆弱人群罹患重症的发生率。
呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗
呼吸道合胞病毒（RSV）感染日益被认为是导致发病率和死亡率的重要原因，并且已知会加重慢性呼吸系统疾病，尤其是在老年人和高危人群中，例如免疫功能低下或患有慢性心肺疾病的人群。 68 老年人的 RSV 感染率在 3%至 7%之间，高危人群的感染率则高达 4%至 10%，50 岁以上人群中约有 7%的 RSV 感染病例需要住院治疗。 65 在 RSV 的多种并发症中，心血管事件，例如慢性心力衰竭、缺血性心脏病、心律失常或缺血性卒中，已有详细描述。 85,86 流行病学证据表明，60 岁及以上的人群，特别是那些患有慢性疾病或居住在长期护理机构的人群，由于免疫衰老，罹患严重 RSV 疾病的风险最高，因此他们最能从疫苗接种中获益。 60 呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗接种在预防 RSV 相关下呼吸道疾病方面显示出中等至较高的疗效，可能显著降低老年人的发病率以及短期、中期和长期死亡率。60 除了预防老年人 RSV 相关下呼吸道疾病外，RSV 免疫接种还可能通过减少感染引发的心肺功能失代偿 ， 带来后续的心肺获益。 在务实的随机对照 DAN-RSV 项目中，与未接种疫苗者相比，接种 RSVpreF 疫苗与全因心肺住院率显著降低相关，但对全因心血管住院率的影响无统计学意义；预先设定的分析进一步提示了方向性有利的心血管信号，包括无论是否患有既往动脉粥样硬化性心血管疾病，参与者中卒中的发生率均较低。 83 , 87 重要的是，上市后早期数据支持了疫苗在真实世界中的影响：在获批后的第一个流行季，RSV 疫苗在美国的检测阴性评估中显示出对 RSV 相关急诊就诊、住院和危重症的显著疗效，且在不同年龄段和疫苗类型中基本一致。 88 其他美国观察性分析报告称，疫苗对 RSV 相关急性呼吸道感染（包括急诊就诊或住院）的有效率约为 75%，并持续监测格林-巴利综合征等罕见不良事件。 89,90 疫苗接种率虽有显著但尚未达到饱和（到 2024 年春季，美国 60 岁及以上成年人的接种率约为 20%–25%），目前的建议已转向对 75 岁及以上成年人和 60–74 岁高危成年人进行常规接种。90 新获批的疫苗，包括蛋白质疫苗和 mRNA 疫苗，为应对这种棘手的病毒提供了创新方法。越来越多的数据表明，呼吸道合胞病毒（RSV）在增加沙门氏菌 （S. charomyces charomyces） 引起的疾病风险和严重程度方面发挥着至关重要的作用。 肺炎链球菌——除了其预期作用外——呼吸道合胞病毒疫苗接种还有可能减轻其负担。91
2019冠状病毒病疫苗
首批新冠疫苗于 2020 年底在全球范围内提供。 92 免疫功能正常者与免疫功能低下或高危人群所需的加强针接种次数存在差异，且这种差异至今仍然存在。在老年人群中，新冠疫苗接种与严重不良后果（包括新冠相关住院、危重症和死亡）的显著降低密切相关。 93 与此同时，在新冠疫情期间，社区呼吸道病毒感染的住院人数有所下降，慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重导致的住院人数减少了 50%，这可能是由于引发急性加重的呼吸道病毒总体流行率下降所致。68
疫苗对严重后果的保护效力会随时间推移而减弱，近期评估显示，更新剂量的疫苗可为≥65 岁的成年人提供额外的保护，降低 COVID-19 相关住院风险。 54 , 56 , 94 近期国家登记数据显示，更新疫苗的有效性也表明，其对老年人的保护作用可持续数月，降低住院和死亡风险。95
肺炎球菌疫苗
针对肺炎链球菌的 23 价多糖疫苗已在老年人群中用于预防侵袭性疾病多年。然而，13 价结合疫苗（PCV13）的引入标志着一个转折点。一项纳入超过 84,000 名老年人的大型随机安慰剂对照研究表明，PCV13 对确诊的疫苗型社区获得性肺炎的临床疗效为 45.6%，对疫苗型侵袭性疾病的临床疗效为 75.0%。 96,97 该研究支持年龄对疫苗疗效的影响，疫苗对疫苗型社区获得性肺炎和侵袭性疾病的疗效从 65 岁人群的 65%下降到 75 岁老年人的 40%。 97,98
除了肺炎球菌感染外，研究表明，13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）对人类冠状病毒（HCoV）相关的呼吸道感染也具有显著的交叉保护作用：对 HCoV 相关肺炎的保护率为 27.4%，对非肺炎 HCoV 相关下呼吸道感染的保护率为 51.4%。此外，PCV13 还显示出对老年人 COVID-19 的保护作用，可使 COVID-19 诊断率降低 35%，住院率降低 32%，COVID-19 相关死亡率降低 32%。 73 由于生物学、流行病学、临床和干预数据表明肺炎链球菌在呼吸道合胞病毒（RSV）疾病的严重程度中发挥作用，因此 PCV13 可能对 RSV 感染具有保护作用。 91 世界卫生组织等官方机构建议所有 65 岁以上成年人接种肺炎球菌疫苗，以预防侵袭性和非侵袭性肺炎球菌感染，这些感染在该年龄组中可能尤为严重。然而，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）已将此建议扩大至 50 岁及以上成年人， 99 因为他们认识到更广泛年龄段的人群也容易受到这些感染并发症的影响。这些指南强调，必须根据各地区的流行病学特征和医疗保健系统能力制定疫苗接种策略，根据公共卫生优先事项和可用资源，可能需要使用一种或两种肺炎球菌疫苗。
为了应对肺炎球菌疾病形势的不断变化，新型结合疫苗如 PCV15 和 PCV20 相继问世，它们覆盖的血清型范围更广，免疫原性更强。这两种疫苗均推荐用于成人，其中 PCV20 还能提供针对先前疫苗未覆盖血清型的额外保护。 100 此外，专为成人设计的、包含更多血清型的 PCV21 已被美国食品药品监督管理局（FDA）纳入部分公共卫生建议，并于近期获得了欧洲药品管理局人用药品委员会（CMPH-EMA）的积极评价， 101 这体现了为优化不同人群的保护而持续做出的努力。102
展望未来，一些前景广阔的候选疫苗，例如 PCV25 和 VAX-31，正在研发中，旨在提供更广泛的血清型覆盖或采用新型结合方法以提高疫苗效力。 103 此外，一些新型疫苗接种方法，例如多重抗原呈递系统（MAPS）技术和 AFinivax 公司开发的疫苗，有望通过诱导更强、更持久的免疫反应，彻底改变肺炎球菌的预防方式。 104
老年人接种肺炎球菌疫苗的主要目标仍然是降低严重肺炎球菌疾病的发生率，包括肺炎、菌血症和脑膜炎，这些疾病在该年龄组的死亡率较高。 35 , 105 , 106
带状疱疹疫苗（HZV）
建议 50 岁及以上人群接种带状疱疹疫苗，以预防带状疱疹及其并发症。 5,35 重组带状疱疹疫苗（RZV）针对水痘-带状疱疹病毒，含有 AS01 佐剂，可刺激产生强效的先天免疫反应以及强大的细胞和体液免疫反应。 77 避免与带状疱疹相关的多种血管病变，例如缺血性卒中、动脉瘤、心肌梗死或短暂性脑缺血发作 107 ，是其潜在的间接益处之一，并有助于改善相关的健康相关生活质量。 108 在 COVID-19 疫情爆发的第一年，人们发现了 RZV 的异源性效应，有证据表明，在 COVID-19 疫苗问世之前，RZV 可能减轻了 50 岁及以上成年人的 COVID-19 负担。 77 在一项队列分析中，调整了其他疫苗接种和潜在混杂因素后，接种过 RZV 疫苗（≥1 剂）的人群罹患 COVID-19 的风险比未接种疫苗者低 16%，且无论距最近一次接种 RZV 疫苗的时间长短，这种关联均保持一致 。77 此外，接种过 RZV 疫苗（≥1 剂）的人群因 COVID-19 住院的风险比未接种疫苗者低 32%，这凸显了带状疱疹疫苗接种更广泛的保护作用 。77 新兴的真实世界证据表明，带状疱疹疫苗接种——尤其是 RZV 疫苗——与后续发生痴呆症的风险降低相关。 大型观察性分析报告显示，与带状疱疹活疫苗甚至其他成人疫苗相比，接种带状疱疹疫苗后痴呆症的发病率较低，在自然实验环境下，6 年内痴呆症诊断率估计增加了约 17%。 109 一项基于大型医疗保险索赔数据的队列研究也发现，接种带状疱疹疫苗者患痴呆症的风险较低（两剂疫苗的风险比约为 0.68；一剂疫苗的风险比约为 0.89，与未接种疫苗者相比）。 110 此外，威尔士的一项回归不连续性自然实验发现，接种带状疱疹活疫苗 7 年后，痴呆症的发病率降低了约 20%。 111 然而，这些数据是观察性（或准实验性）数据，无法确定因果关系；残余混杂因素，包括健康接种者效应，无法完全排除，而且目前尚无随机试验专门评估带状疱疹疫苗预防痴呆症的效果。109–111
破伤风、白喉和百日咳
许多国家建议终生定期接种破伤风和白喉加强疫苗。然而，老年人通常缺乏足够的破伤风和白喉特异性抗体，无法提供足够的保护作用。这可能与单次加强针在许多老年人体内无法产生针对某些病原体（例如白喉）的持久抗体反应有关。 24 流行病学数据表明，百日咳在老年人群中仍然具有重要意义，并非仅限于年轻人。因此，一些国家建议定期接种百日咳加强疫苗，同时接种破伤风/白喉疫苗，或至少在成年期接种一次加强针。 24
乙型肝炎和人乳头瘤病毒（HPV）
乙型肝炎（HBV）疫苗接种建议强调其对高危成年人的重要性，包括医护人员和慢性肝病患者。多项研究证据表明，HBV 疫苗在预防急性和慢性感染方面非常有效，可显著降低肝脏相关并发症（包括癌症）的发生率，并改善长期健康状况。 112 同样，建议 45 岁以下成年人接种人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，特别是对于未接种或接种不充分的人群。研究表明，HPV 疫苗接种可有效降低 HPV 相关癌症的风险，例如宫颈癌、泌尿生殖系统癌和口咽癌， 113 以及生殖器疣 114 或某些情况下复发性呼吸道乳头状瘤病的发生率。 115 这两种疫苗均有强有力的临床证据支持，凸显了它们在增强公众健康和预防严重疾病方面的重要作用。 112
腮腺炎、风疹和麻疹（MMR）
腮腺炎、风疹和麻疹 (MMR) 疫苗接种建议指出，对于 1970 年后出生且无既往接种记录的成年人，应接种两剂疫苗。该建议得到了大量证据的支持，这些证据表明，高疫苗接种覆盖率已在许多地区有效消除了这些疾病。研究表明，两剂 MMR 疫苗在预防麻疹和风疹方面具有超过 95% 的有效性，可显著降低疫情爆发及其相关并发症的风险。 112 然而，免疫抑制患者禁用减毒活疫苗，例如 MMR 疫苗。
水痘和脊髓灰质炎
对于水痘和脊髓灰质炎，建议为从未患过该疾病或以前未接种过疫苗的成年人以及有患病风险的人群（例如，前往脊髓灰质炎仍然流行的地区的旅行者应确保获得适当的保护）接种疫苗。临床试验表明，水痘疫苗预防水痘的有效率约为 90%。对于已感染该疾病的人，接种疫苗可显著减轻症状的严重程度和持续时间，并有助于预防成人中常见的更严重的疾病表现，例如肺炎，肺炎与死亡率增加相关。这些证据强调了疫苗在控制水痘疫情和保护公众健康方面的重要作用。 112 此外，灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）在提供脊髓灰质炎免疫力方面显示出强大的功效，研究表明接种疫苗可有效预防疫情爆发并保护个体免受重症侵害。这些证据凸显了保持高疫苗接种覆盖率以防止脊髓灰质炎再次出现的重要性。 112
通过疫苗接种增强免疫力的挑战和考量
解决疫苗犹豫问题对于应对全球公共卫生威胁至关重要，因为疫苗犹豫会削弱疫苗接种工作，并危及实现控制和预防传染病所需的广泛免疫。即使在医疗保健和疫苗接种费用由医疗系统全额报销且受到专业人士和政府部门推荐的国家，成人疫苗接种率仍然远低于儿童，这表明非经济和非医疗障碍，例如心理和教育因素，发挥着关键作用。因此，在制定提高疫苗接种率的策略时，需要考虑一些原则上与疫苗可及性、可负担性、报销和医疗基础设施无关的问题。 36 , 116 我们若能更好地理解和认识疫苗接种的价值，并拥有足够的时间和工具有效地向公众传达这一信息，将对实现这一目标大有裨益。
流行病学监测的重要性不仅应在新疫苗接种后强调，也应在接种前强调。在肺炎球菌疫苗接种和老年人群呼吸道合胞病毒（RSV）感染等案例中，这一方面明显被忽视。有效的监测可以提供关键数据，以优化疫苗接种策略，确保及时应对新出现的健康威胁，并改进公共卫生规划。
抗体反应通常被用作衡量疫苗效力的指标。然而，这种方法可能无法全面反映影响疫苗有效性的年龄相关免疫系统变化，尤其是在老年人群中。 117 因此，对于老年人群，应优先考虑诸如减少住院、预防功能衰退和改善生活质量等临床终点作为疫苗有效性的标志，而非仅仅关注抗体滴度。抗体测量可能无法反映免疫系统的其他关键组成部分，例如细胞免疫，并且可能并不总是与实际的临床感染保护效果相关。 118 所有针对老年人的疫苗接种策略都应根据衰老免疫系统对疫苗的反应进行调整，尤其要强调加强剂量或添加能够有效刺激免疫系统的佐剂的重要性。 24,36 这凸显了深入了解衰老免疫系统调控机制以及开发专门针对克服或适应免疫衰老的疫苗的必要性。 25 此外，为确保适当的疫苗接种率，必须持续评估和更新疫苗接种指南，以应对不断变化的传染病形势，特别是老年人群的特殊需求 。5,33
通过提高成人疫苗接种率来增强免疫力，有望成为健康生活方式的基石。通过增强免疫系统，我们可以提高其抵抗力，并减轻免疫衰老和炎症衰老的影响。这种方法可以显著降低老年人的发病率和死亡率，为改善这一弱势群体的健康状况和生活质量提供了一种积极主动的策略。
结论
疫苗接种在维持免疫健康方面发挥着关键作用，它提供了一种简单、有效且易于实施的增强免疫力的方法，尤其是在老年人群中。随着年龄的增长，免疫系统自然衰退，疫苗接种成为维持免疫功能、抵御对老年人构成重大风险的感染的关键工具。与其他可能需要复杂生活方式改变或长期干预的免疫健康措施不同，疫苗接种提供了一种快速、简便且明确的方法来增强免疫反应。通过刺激免疫系统识别和对抗特定病原体，疫苗有助于维持免疫韧性并降低患病风险。这种促进健康老龄化的整体方法可以无缝融入预防保健策略，使疫苗接种成为在整个衰老过程中支持免疫健康的首选且实用的解决方案。最终，疫苗接种应被视为综合健康老龄化策略的基石，与营养、体育锻炼和慢性病管理同等重要。通过将疫苗接种纳入免疫健康的整体模型，我们可以更好地使预防医学与老龄化社会的挑战相适应。
Hits: 1