荷兰孕妇在妊娠中期接种破伤风、白喉和无细胞百日咳疫苗的反应原性和安全性

1. 引言

百日咳是一种呼吸道传染病 ，主要由百日咳杆菌引起。尤其是未接种疫苗的婴幼儿，极易发展为重症，甚至死亡 [1] [2] 。在接种过疫苗或曾感染过百日咳的儿童和成人中，百日咳通常无症状或症状轻微，因此常常被忽视 [3] [4] 。然而， 百日咳杆菌在感染后很容易通过（无）症状者传播，并传染给免疫力不足的婴幼儿，因为他们年龄太小，尚未完成疫苗接种 [5] [6] 。自 20 世纪 90 年代末以来，百日咳疫情再次出现，尤其是在 2012 年爆发大规模百日咳疫情之后，一些国家开始为孕妇接种破伤风-白喉-无细胞百日咳联合疫苗（Tdap），以保护新生儿在出生后的最初几个月免受百日咳感染 [7] 。 孕期接种百日咳疫苗后，母体产生的百日咳特异性 IgG 抗体可主动从母体转移至胎儿，为新生儿提供被动免疫，直至婴儿完成全程疫苗接种，从而获得对临床疾病的保护 [8] 、 [9] 、 [10] 、[ 11 ] 、[12]、 [13] 、 [14] 。自 2019 年 12 月起，荷兰所有​​孕妇均可从妊娠 22 周起接种 Tdap 疫苗。

研究表明，孕妇对疫苗的耐受性良好，但大多数女性在接种疫苗后不久会出现短暂的轻度至中度局部反应和全身不良事件（AE）。目前关于疫苗反应原性的研究主要集中在妊娠晚期接种百白破疫苗（Tdap 疫苗）的情况 [9] 、 [15] 、 [16] 、 [17] 。然而，越来越多的国家鼓励女性在妊娠中期接种疫苗，以便在发生早产时有足够的时间进行抗体转移。本研究旨在评估孕妇在妊娠 20 至 24 周接种百白破疫苗后一周内局部反应和全身不良事件的发生率。并将结果与​​既往一项研究的妊娠 30 至 33 周接种百白破疫苗的孕妇队列的反应原性数据进行了比较 [18] 。作为第二个目标，我们评估了妊娠中期接种 Tdap 疫苗的长期安全性，包括不良妊娠结局（分娩前后），并将结局频率与 2018 年的背景发病率进行了比较，即在荷兰国家免疫计划下实施孕妇 Tdap 疫苗接种之前。

2. 方法

3. 结果

3.2. 征求当地意见

在全部 723 名受试者中，488 名（67.5%）在接种疫苗后一周内至少出现过一次局部反应。注射部位疼痛是最常见的不良事件（62.2%）（ 图 1 ），且主要表现为轻度（49.6%）或中度（38.4%）。然而，12.0%的女性受试者感到剧烈疼痛。注射部位出现硬结、肿胀或红斑的病例分别占 23.9%、16.9%和 11.7%（ 图 2 ）。受试者报告疼痛的中位发作时间为接种疫苗后立即出现，而红斑、肿胀和硬结的中位发作时间为接种疫苗后一天。主动报告的局部反应持续 3-5 天。

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图 1. 母亲接种百白破疫苗后 7 天内注射部位局部反应和全身不良反应的发生频率和自我报告的严重程度（%）。 ^a 发热分为低热（轻度-蓝色）、中热（中度-蓝色）、高热（不适用）和高热（不适用）（相应温度见正文）。*接种百白破疫苗后更常见的显著全身症状（p < 0.05）。（有关图例中颜色含义的解释，请参阅本文的在线版本。）

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图 2. 孕妇接种百白破疫苗前后 7 天内全身不良事件和局部反应的发生情况。CI，置信区间；IQR，四分位间距；OR，比值比。a 全身事件和其他变量的^比值比采用二元广义混合模型计算，参考百白破疫苗接种前一周的情况。未纳入严重程度和持续时间 ^。b 镇痛药使用时间和缺勤时间分为 1 至 2 天 (1) 或 3 天及以上 (2) 两类。* 显著性 p < 0.05。

4. 讨论

本研究表明，在妊娠中期（即孕 20 至 24 周）接种百白破疫苗后一周内，67.5%的受试者报告至少出现一种局部反应，63.6%的受试者报告出现一种或多种全身不良反应。最常见的局部反应是注射部位疼痛（62.2%），这种疼痛大多较轻，且在数日内即可消退。最常见的全身不良反应包括肌肉和/或关节僵硬（38.9%）、疲劳（28.9%）、头痛（14.5%）和感冒样症状（11.0%）。0.6%的病例报告出现发热。与一项针对孕 30 至 33 周接种百白破疫苗的小型队列研究相比，我们未发现妊娠中期和晚期接种百白破疫苗在不良反应方面存在显著差异。关于孕妇接种 Tdap 疫苗的长期安全性，我们的研究结果显示，与 2018 年荷兰全国人口（即 Tdap 疫苗引入之前）相比，接种疫苗后不良妊娠结局的发生率没有显著差异。

在我们的反应原性研究中，我们观察到接种疫苗后局部和全身不良事件（AE）的发生率较高，例如注射部位疼痛、疲劳和头痛，与之前的许多研究相比 [15] 、 [16] 、 [17] 、 [23] 。不良事件的比例在不同研究中往往存在差异，这很可能是由于不同人群和国家/地区、不同妊娠阶段（主要是妊娠晚期）的问卷调查方式不同所致。例如，Fortner 及其同事要求孕妇仅在接种 Tdap 疫苗后出现中度或重度不良事件时才进行报告 [15] 。当我们根据感知严重程度对结果进行分层，并仅比较各研究中的中度和重度不良事件时，我们的研究结果与 Fortner 及其同事的研究结果更为接近（本研究中注射部位中重度疼痛发生率为 31.4%，而 Fortner 及其同事的研究为 17.9%；本研究中中重度头痛发生率为 10.8%，而 Fortner 及其同事的研究为 7.2%），尽管发生频率仍然较高。Wanlapakorn 及其同事报告的孕妇接种百白破疫苗后注射部位疼痛发生率（轻度、中度或重度）与我们的研究结果更为接近（本研究中为 76.2%，而他们的研究为 62.2%），但作者报告的肿胀发生率（本研究中为 4.1%，而他们的研究为 17.0%）和红斑发生率（本研究中为 1.4%，而他们的研究为 11.6%）较低 [23] 。

为了直接比较妊娠中期和妊娠晚期接种 Tdap 疫苗后的反应原性数据，我们选取​​了一个来自荷兰的小型对照组，该组人群与我们研究的人群相似。他们近期参与了一项随机对照免疫原性试验，该试验中，孕妇在妊娠 30-33 周接种了 Tdap 疫苗。该组人群中，96.6%报告了至少一种（局部和/或全身）症状，略高于我们数据中的发生率（82.9%）[18] 。尽管妊娠晚期对照组样本量有限，影响了深入分析，但我们发现不良事件发生率无显著差异，这表明妊娠中期接种 Tdap 疫苗不存在反应原性方面的担忧。

理论上，我们研究人群中的女性发生妊娠并发症的风险应该高于随机对照研究中的女性。然而，我们至今仍未观察到妊娠中期接种疫苗后不良事件发生率增加，这凸显了妊娠中期百白破疫苗接种的安全性。

我们发现，与 Tdap 疫苗引入前未接种疫苗的女性相比，孕中期接种 Tdap 疫苗的女性发生不良妊娠结局的比例并无显著差异。这与其他研究结果相符，这些研究表明，孕妇接种 Tdap 疫苗具有良好的安全性 [5] 、 [6] 、 [9] 、 [10] 、 [11] 、 [12] 、 [13] 、 [24]。与我们的研究结果一致，McMillan 及其同事的一项系统评价得出结论：孕妇接种 Tdap 疫苗后，包括早产风险在内的不良妊娠结局不受影响，尽管其点估计值（95% CI）在 0.47 至 1.50 之间 [13] 。此外，作者报告称，孕妇接种 Tdap 疫苗后，小于胎龄儿的风险并未增加（95% CI 0.65–1.00），这与我们的研究结果一致。

尽管先天性畸形似乎不太可能与孕中期或孕晚期孕妇接种疫苗存在因果关系，但公众可能会对孕妇接种疫苗后出现的（严重）不良事件有不同的解读，尤其是在反对疫苗接种（特别是孕期接种疫苗）的情况下。因此，不应将这些不良事件从综合结局中排除。在研究人群和 2018 年参考人群（以及匹配队列）中，严重先天性异常均占不良反应的 3%至 1%，因此，从综合结局中排除先天性畸形可能不会影响我们的研究结果。

本研究可能存在一些局限性和偏倚。首先，参与者并非随机分组，因此研究可能存在选择偏倚。接种疫苗后一周内出现不良事件的女性可能比未出现不良事件的女性更倾向于填写问卷。这可能导致我们对疫苗反应原性结果的高估。此外，由于研究参与者并非盲法，他们知道自己接种的是一种可能存在潜在副作用的“新型”疫苗，因此本研究也可能存在报告偏倚。因此，我们认为无法排除对疫苗反应原性报告的高估。尽管如此，报告的不良事件大多被描述为轻微且在数日内消退，而其他研究大多报告的是中度至重度不良事件。另一个不容忽视的偏倚是回忆偏倚，因为本研究仅包含一份在接种疫苗一周后完成的关于疫苗反应原性的问卷。这迫使参与者回忆他们在接种疫苗前一周内出现的症状，包括其严重程度。此外，我们使用了一个规模很小的历史对照队列来区分孕中期和孕晚期孕妇接种百白破疫苗后的不良反应。之所以选择这个队列，是因为与文献中的其他研究相比，该队列的人群和研究设计更具代表性。虽然初步结果显示没有差异，但必须指出的是，对照研究采用了不同的不良反应严重程度评估方法，而且平行设计可能更适合比较妊娠不同阶段的反应原性。 尽管如此，我们的研究结果令人欣慰，因为就安全性而言，与妊娠晚期接种疫苗相比，妊娠中期接种疫苗预计不会增加长期不良妊娠结局的发生率。虽然一些国家已经实施了妊娠中期百白破疫苗接种策略，但未来的研究仍应继续探索在整个妊娠期内不同接种时间点的百白破疫苗接种安全性。最后，将我们的数据与一组仅在 2018 年分娩的未接种疫苗的女性进行比较，可能会引入截断偏差，因为排除了 2018 年之前结束的短期妊娠或 2018 年之后不久结束的长期妊娠。然而，根据现有数据，我们无法与预期分娩日期的数据进行比较，只能根据特定年份的分娩日期选择记录。我们预期，未纳入 2018 年参考队列的短孕期病例可能与 2018 年底分娩的短孕期病例相平衡，同样，2018 年初或 2019 年之后分娩的长孕期病例也应如此。此外，2018 年和 2019 年荷兰总人口的孕期保持稳定 [25] 。综上所述，我们预计参考人群中不会出现明显的截断偏差。总之，孕中期接种 Tdap 疫苗被认为是一项耐受性良好且安全的干预措施。尽管三分之二的女性会出现局部反应或全身不良反应，但这些症状大多较轻，且均在数日内消退。 可以在接种疫苗前与产前保健医生讨论疫苗的有效性和已确定的安全性。对妊娠中期和妊娠晚期接种百白破疫苗的比较未发现任何反应原性问题。接种疫苗后未观察到不良妊娠结局增加。

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