将“金标准”应用于疫苗试验并不新鲜

美国联邦机构的领导人一直在呼吁制定新政策，将“金标准”带回疫苗临床试验（即使用安慰剂）。问题在于，近年来的疫苗开发依赖于未达到最高设计和行为标准的临床试验方法。实际上，疫苗试验多年来一直遵循黄金标准。

许多疫苗最初是在随机试验中进行，使用安慰剂组或对照组。但一旦安全有效的疫苗问世，使用安慰剂将是不道德的，因为这会使参与者失去保护。想象一下，通过拒绝对一些需要治疗的患者进行标准治疗来测试一种新的降压药物。

所以让我，作为一名参与过多项临床试验的疫苗学家，来为这个问题提供一些见解。疫苗试验设计始于理解疾病。临床科学家负责治疗患者并研究流行病学，帮助识别谁需要防护及其原因，并通常主导试验设计，与美国国立卫生研究院 、 疾病控制与预防中心（CDC） 及行业合作伙伴合作，确保开发出保护高风险人群的最佳科学成果。

实验室和动物的临床前试验

经过数十年研究以界定疾病负担和高风险人群，试验设计重点在于终点——疫苗是否能预防死亡、住院或有症状感染，以及是否能减少传播。同时，动物模型（小鼠、雪貂、非人灵长类动物）的临床前研究评估安全性、剂量和免疫反应。这些数据会被汇总成向食品药品监督管理局（FDA） 提交的申请，FDA 可能会批准、拒绝或要求修改研究。当疫苗更新或针对新人群（如儿童）进行测试时，也适用类似流程。

临床试验的3个阶段

一旦疫苗获得 FDA 批准在人体中测试，临床试验将分三阶段进行。试验阶段必须符合问题、疫苗、疾病和人群。

第一阶段人体首次试验完全以安全性为核心。我们招募了大约 100 名健康参与者，对他们进行了严格跟踪，并进行了一系列安全测试和免疫评估。所有预期和意外的不良事件——投诉、症状和新发状况——都由安全监测委员会严格审查，该委员会可随时终止试验。 第一阶段试验在科学上最有趣，但也最具压力，因为它们意味着我们要求人们承担未知风险，以造福人类。我非常感谢所有研究参与者，但第一阶段志愿者怀有我最深的敬意和钦佩。

二期试验通常招募 500 至 1000 名参与者，目标有两个：继续评估安全性和更好地理解免疫反应。这一阶段还从健康的年轻成年人扩展到有风险的稳定成年人。如果结果显示疫苗安全且能产生强烈的免疫反应——有时甚至出现早期有效迹象——疫苗就会继续推进。许多疫苗候选产品在此阶段失败。

三期试验规模更大，通常招募 2 万至 3 万名参与者。该阶段根据特定结局如死亡、住院或具有明确严重程度的症状性疾病，评估疫苗预防疾病的效果。在某些情况下，目标是展示与早期疫苗版本相比，免疫反应更优。

这让我想到一个重要点：三期试验通常有多个组，参与者被随机分配接种两种或多种疫苗中的一种，或者在某些情况下接受安慰剂。第三期试验设计中一个重要概念，称为 “平衡”。 通俗来说，这意味着必须真正不确定哪种选择更好。没有这种不确定性，将参与者分配到效果较差的选项是不道德的。因此，安慰剂对照试验并不总是“黄金标准”，尤其是在已有有效疫苗存在的情况下。

几年前，我协助开展了一项新型抗病毒药物的临床试验，住院患者被随机分配接受药物或安慰剂，采用盲法方式。在证明该药物改善临床结果后，我们对治疗分配进行了非盲化。20名参与者中有一半接受了安慰剂。我们网站上的4起令人心碎的死亡案例中，全部都是安慰剂接受者。

虽然这不是巧合，但这就是临床研究的本质——只有当它成功之前，你都不知道它会不会成功。然而，反之亦然。如果你已经知道疫苗更好，就无法设计安慰剂对照试验。这维护了医学最重要的原则和真正的“金标准”——不伤害任何人。

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