即使缺少一种关键免疫细胞，mRNA 癌症疫苗如何仍然能够摧毁肿瘤

2020 年，针对 SARS-CoV-2 病毒的 mRNA 疫苗的出现改变了 COVID-19 疫情的进程。如今，这项荣获诺贝尔奖的技术正被用于对抗癌症，mRNA 疫苗已进入黑色素瘤、小细胞肺癌和膀胱癌等多种癌症的临床试验阶段，为预防和治疗癌症开辟了新的途径。

科学家们此前认为，mRNA 疫苗需要一种特定的免疫细胞亚型才能激活免疫系统。但圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在一项新的小鼠研究中发现，即使没有这些细胞，mRNA 疫苗仍然能够引发强烈的抗癌免疫反应。他们发现，这是因为与这种免疫细胞亚型相关的另一种细胞也能刺激抗肿瘤免疫活性——考虑到这种相关亚型并不参与其他疫苗的免疫反应，这一发现令人意外。

该研究结果发表在 《自然》杂志上，加深了人们对免疫系统如何对 mRNA 疫苗做出反应的理解，并指导了癌症疫苗的最佳设计。

“人们对将新冠肺炎疫情期间使用的 mRNA 疫苗方法应用于诱导抗肿瘤免疫这一问题非常感兴趣，”资深作者、华盛顿大学医学院尤金·奥皮百年纪念病理学与免疫学教授肯尼斯·M·墨菲医学博士、哲学博士表示。“通过剖析哪些免疫细胞参与其中以及它们如何协调免疫反应，我们为疫苗研发人员提供了一些额外的机制性见解，以帮助他们优化针对肿瘤蛋白的疫苗。”

Murphy 同时也是 Siteman 癌症中心的研究员，该中心位于 Barnes-Jewish 医院和 WashU 医学中心。

mRNA 疫苗的工作原理是：以信使 RNA 生物分子的形式传递指令，引导免疫细胞产生特定的蛋白质片段，从而触发免疫系统攻击并摧毁携带这些蛋白质的细胞。树突状细胞根据 mRNA 指令产生这些蛋白质片段，而 T 细胞——另一种免疫细胞——则负责搜寻并摧毁这些细胞。mRNA 疫苗可以被设计成产生肿瘤特有的蛋白质片段，从而使 T 细胞能够清除这些癌细胞。

cDC1 是一种经典的 1 型树突状细胞，长期以来被认为是一种有效的“教师”，能够启动 T 细胞攻击被病毒感染的细胞。但人们对 mRNA 疫苗（无论是针对病毒还是肿瘤）后 T 细胞如何被激活知之甚少。为了探究不同类型树突状细胞在 mRNA 癌症疫苗接种后启动 T 细胞的过程中所起的作用，墨菲及其实验室成员与该研究的共同通讯作者、华盛顿大学医学院玛丽·卡尔弗外科教授威廉·E·吉兰德斯医学博士合作，利用缺乏 cDC1 或一种名为 cDC2 的相关细胞亚型的鼠模型，研究了不同类型树突状细胞在启动 T 细胞方面所发挥的作用。

吉兰德斯是一位医生科学家和外科肿瘤学家，他还开发了一种针对三阴性乳腺癌的试验性疫苗 ，他在西特曼癌症中心治疗患者。

作为研究的一部分，科学家们发现，即使在缺乏 cDC1 细胞的情况下，接种 mRNA 疫苗的小鼠也能产生强烈的 T 细胞反应。此外，他们还发现，缺乏 cDC1 细胞的免疫小鼠能够清除肉瘤肿瘤 ——这种肿瘤生长于脂肪、肌肉、神经、血管、骨骼和软骨等结缔组织中。这表明，必然存在某种其他类型的细胞在刺激 T 细胞反应。

事实上，他们的研究发现， cDC2 也参与诱导 T 细胞产生免疫反应并抑制肿瘤生长。该研究还发现，由 cDC1 和 cDC2 激活的 T 细胞各自呈现出略有不同的分子“指纹”。这些差异可能有助于科学家在未来设计出更好的疫苗。

同样，缺乏 cDC2 的免疫小鼠和同时具有两种细胞亚型的免疫小鼠均产生了免疫反应并抑制了肿瘤生长，这表明 mRNA 疫苗利用两种树突状细胞亚型来阻止癌症。

对 cDC2 的进一步研究表明，它们通过一种外包过程激活 T 细胞。该过程依赖于其他细胞利用 mRNA 指令合成蛋白质，将其切割并呈递为小片段。蛋白质加工并呈递后，这些细胞会将固定片段的膜复合物转移到 cDC2 上，使其与 T 细胞结合——这一过程被称为“交叉装扮”。

“这项研究揭示了 mRNA 疫苗激活免疫系统的新途径——通过 cDC1 和 cDC2——这有助于解释其强大的作用机制，并为研究人员提供了提高未来 mRNA 癌症疫苗有效性的具体目标，”吉兰德斯说。“它有望改进疫苗配方和剂量，解释为什么有些患者对疫苗的反应比其他患者更好，并指导提高疫苗有效性的策略。”