小鼠黏膜疫苗接种可提供针对多种呼吸道威胁的保护

呼吸道病毒、细菌和过敏原对全球健康和经济稳定构成重大威胁。目前的疫苗具有高度病原体特异性，通常无法有效预防抗原性不同的或新出现的呼吸道威胁，例如新出现的冠状病毒或流感病毒变种。虽然一些疫苗，包括结核病卡介苗（BCG），可以增强对其他病原体的免疫力，但这些效果因人而异且通常较弱，而且在实验模型中需要静脉注射——这种侵入性途径对于大规模人群免疫接种而言并不现实。开发一种能够产生持久且不依赖于特定病原体的保护作用的黏膜疫苗，将彻底改变我们应对疫情和预防呼吸道疾病的方式。

我们此前发现，小鼠静脉注射卡介苗（BCG）可通过肺部 T 细胞与固有免疫细胞之间的相互作用机制，提供针对包括冠状病毒和流感病毒在内的多种无关呼吸道病毒的广泛保护。基于这些发现，我们提出了整合器官免疫的概念——即器官内适应性免疫细胞和固有免疫细胞的协同作用，从而提供广泛而持久的保护。在此基础上，我们假设黏膜疫苗接种也能以类似的方式激活肺部的整合器官免疫，从而提供持久的、不依赖于特定病原体的保护。为了验证这一假设，我们设计了一种脂质体疫苗，该疫苗由两种经临床验证的 Toll 样受体（TLR）激动剂——吡喃葡萄糖基脂质佐剂（GLA）（TLR4）和 3M-052（TLR7/8）——与一种可经鼻内给药的抗原组合而成。

小鼠经鼻内接种 GLA-3M-052-LS+卵清蛋白后，可有效抵抗多种呼吸道感染，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)、SHC014 冠状病毒、SARS-CoV MA15、金黄色葡萄球菌 、 鲍曼不动杆菌以及屋尘螨诱发的过敏性哮喘，保护作用至少持续 3 个月。接种疫苗后，小鼠体内产生了持久的、抗原特异性的 CD4⁺和 CD8⁺循环及组织驻留记忆 T 细胞。CD4 和 CD8 T 细胞对于表观遗传修饰至关重要，这些修饰使肺泡巨噬细胞(AM)处于持续增强的先天免疫激活状态，增强了抗病毒防御能力，并改善了抗原的摄取和呈递。多组学分析揭示了 AM 的持久表观遗传重塑，其中与抗原呈递、吞噬作用和干扰素(INF)信号通路相关的基因表达增强。 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞阻断或巨噬细胞耗竭后，保护作用丧失，表明疫苗训练的巨噬细胞对保护至关重要。T 细胞衍生的核因子κB 受体激活因子配体（RANKL）参与重编程，而阻断 CD40L、IFN-γ或肿瘤坏死因子α（TNF-α）则无影响。尽管疫苗接种显著降低了病原体负荷，但并未诱导完全清除性免疫。在低水平病原体攻击下，接种疫苗的肺部迅速形成三级淋巴结构，并启动加速的局部 T 细胞和 B 细胞反应，从而限制炎症并维持肺部完整性。

本研究定义了一种具有临床转化潜力的黏膜疫苗平台，该平台能够诱导持久且不依赖于特定抗原的保护，抵御呼吸道病毒、细菌和过敏原。其机制涉及抗原特异性 T 细胞通过表观遗传重编程对肺泡巨噬细胞进行标记，从而在肺部建立整合的器官免疫。该策略为开发能够提供广泛呼吸道保护并可快速部署以应对未来流行病的通用黏膜疫苗提供了蓝图。