关于接受度普利尤单抗治疗的患者使用疫苗的系统评价和专家德尔菲共识建议：美国过敏、哮喘和免疫学会立场文件

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同时接受度普利尤单抗治疗的患者接种活疫苗是否会导致病毒感染扩散或抑制体液抗体反应的产生？

尽管同时接种活疫苗和使用度普利尤单抗的研究尚不充分，但目前尚无临床前数据表明这种做法会增加疫苗接种物传播感染的风险，也没有任何安全性数据表明会对人体疫苗接种者造成伤害，或降低免疫反应。在度普利尤单抗的1期至3期临床试验中，活疫苗接种被列为禁忌，因此，该禁忌症也已写入药品说明书。目前，尚无数据表明这种做法存在危险或无效。

文献检索未发现任何前瞻性随机对照试验或对照前瞻性试验将此问题作为主要终点进行评估。检索到两项非对照观察性队列研究，因此无法进行荟萃分析，数据仅以叙述性方式进行综合。Wechsler 等人 ¹² 在对 TRAVERSE 研究（中重度哮喘患者接受度普利尤单抗治疗）嵌套数据进行二次分析时，考察了黄热病疫苗接种的结局。该研究期间，巴西（研究地点所在地）爆发了黄热病疫情。共有 37 名居住在流行地区的 TRAVERSE 受试者停止了度普利尤单抗治疗，并在停药至少 7 天后接种了 YF-17D 减毒活黄热病疫苗，平均间隔时间为最后一次度普利尤单抗给药后 22.3 天（尽管接种疫苗后至重新开始使用度普利尤单抗的间隔时间未知）。收集了安全性和耐受性数据、度普利尤单抗血清浓度以及体液免疫反应（通过接种疫苗前后的噬斑减少中和抗体滴度测定）。所有 37 例患者均达到治疗性 YF-17D 抗体水平，且反应强度似乎与接种疫苗前的度普利尤单抗浓度无关。未发生疫苗相关不良事件或疫苗超敏反应，37 例患者中有 36 例未出现不良事件；仅 1 例患者报告肌痛、不适（均为已知的黄热病疫苗不良事件）和持续 2 周的头晕。接种疫苗后平均随访 186.6 天，未发生黄热病突破性感染。该疫苗并非与度普利尤单抗同时使用，而是给已接受固定剂量治疗的患者接种，这些患者暂时停止用药以接种疫苗，然后再恢复用药。

Siegfried 等人 ¹³ 报告了一组 9 名学龄前儿童患者，他们参与了 LIBERTY 特应性皮炎学龄前试验或 LIBERTY PRESCHOOL AD PED-OLE（儿科开放标签扩展）试验，该试验旨在评估中重度特应性皮炎的疗效。所有患者在接种疫苗前均接受了至少 85 天的度普利尤单抗治疗（采用基于体重的给药方案），其中 7 名患者的用药时间超过 400 天。在各自的试验期间，这 9 名患者均接种了活疫苗（n = 9 接种麻疹-腮腺炎-风疹联合疫苗，n = 5 接种水痘-带状疱疹疫苗，n = 5 同时接种了麻疹-腮腺炎-风疹联合疫苗），并根据末次度普利尤单抗给药与接种疫苗之间的时间间隔进行分层，其中 n = 5 为 12 周龄，n = 4 为 12 周龄。虽然未测定疫苗接种后的抗体滴度，但所有受试者均未出现播散性水痘、麻疹、腮腺炎或风疹。疫苗接种与最后一次度普利尤单抗注射之间的间隔时间不等（范围：7-192 天），疫苗接种与下一次度普利尤单抗注射之间的间隔时间也不等（范围：2-43 天）。

截至 2024 年 3 月 5 日，疫苗不良事件报告系统数据显示，在使用度普利尤单抗（dupilumab）的同时接种疫苗的情况包括：黄热病疫苗（YF-VAX；2 例）、麻疹-腮腺炎-风疹联合疫苗（MMR II；3 例）、麻疹-腮腺炎-风疹-水痘联合疫苗（MMRV；1 例）、水痘疫苗（Varivax；2 例）、狂犬病疫苗（IMOVAX [赛诺菲巴斯德]；1 例）、天花或猴痘疫苗（JYNNEOS [巴伐利亚北欧公司]；2 例）、伤寒疫苗（VIVOTIF [瑞士克鲁塞尔公司]；1 例）以及带状疱疹疫苗（Shingrix；22 例）。所有事件均仅报告了在使用度普利尤单抗期间同时接种疫苗的情况，未出现不良反应，也未出现非严重预期免疫相关事件（例如，无需干预的非严重头痛、关节痛或发热）。

尽管数据有限，但这两项研究表明，对于已接受度普利尤单抗治疗的患者，即使暂时中断疗程接种减毒活疫苗（黄热病-17D 疫苗），也未出现播散性感染或体液抗体反应减弱的情况；接种麻疹-腮腺炎-风疹疫苗或水痘-带状疱疹疫苗后也未发生播散性感染。证据确定性极低，且存在较高的偏倚风险。

Dupilumab 是否会抑制对非活性疫苗剂的体液抗体反应的产生？

非新冠疫苗反应

新冠疫苗应对措施

其他所有研究均报告，接受度普利尤单抗治疗的患者与对照组的抗体反应无差异。Liao 等人 ¹⁶ 对接受 2 剂或 3 剂 mRNA COVID-19 疫苗（与接种任一品牌疫苗的对照组按 3:1 倾向评分匹配）的哮喘患者进行了一项回顾性队列分析，发现接受生物制剂（抗 IL-5 和抗 IL-4/13）治疗的患者与未接受生物制剂治疗的患者在第二次 mRNA 疫苗接种后平均 58 天时，使用 QuantiVac 酶联免疫吸附试验（EUROIMMUN）测得的刺突蛋白 IgG 结合重组结构域 S1 抗体结合单位（COVID-19 中和抗体的替代指标）均未显著降低；然而，接受生物制剂治疗的患者仅有 21 例，且未具体说明接受抗 IL-4 或抗 IL-13 治疗的患者人数。

Pakhchanian 等人 ¹⁷ 对 TriNetX 数据库（7500 万条记录）进行了一项回顾性队列研究，以确定接种过 COVID-19 疫苗（BNT162b2、mRNA-1273 或 Ad26.COV2.S COVID-19 疫苗）的成年人中患有湿疹的人群，以调查 COVID-19 疫苗接种是否与接受免疫调节剂或免疫抑制剂治疗的受试者出现不良反应增加或 COVID-19 突破性感染有关。在 3360 例有超过 1 年免疫抑制剂或免疫调节剂治疗史的患者中，与对照组相比，接种疫苗后 30 天（风险比[RR] 2.14；95% CI：1.27-3.59）、60 天（RR 1.77；95% CI：1.22-2.56）和 90 天（RR 1.68；95% CI：1.25-2.27）的全因住院风险均较高。作者指出，风险增加似乎是全身性皮质类固醇暴露的结果。此外，一项专门针对接受度普利尤单抗治疗的患者（具体人数未说明）的亚组分析显示，与对照组相比，这些患者发生不良结局、特殊关注不良事件或 COVID-19 突破性感染的风险并未增加。

Ungar 等人 ¹⁸ 对 12 岁及以上患有中重度湿疹的儿童和成人进行了回顾性研究，检测了他们在接种第二剂 mRNA COVID-19 疫苗 14 天后的 SARS-CoV-2 IgG 抗体水平。研究人员共收集了 180 例受试者的 180 个样本（湿疹治疗包括度普利尤单抗，n = 101；全身用药，n = 15；局部用药，n = 64），这些样本均来自接种第二剂 mRNA COVID-19 疫苗（任何品牌）至少 14 天后的受试者。研究人员比较了 3 个治疗组的 IgG 抗体反应。结果显示，各治疗组之间的 SARS-CoV-2 IgG 抗体水平无显著差异。同一研究小组还对接受度普利尤单抗治疗的类似人群（n = 64）进行了疫苗接种后 T 细胞反应的研究，并将其与接受局部治疗（n = 52）或全身免疫调节剂治疗（n = 9）的患者的反应进行了比较。 ¹⁹ 他们发现，与接受全身免疫调节剂治疗的患者相比，接受度普利尤单抗治疗的患者中产生干扰素-γ的细胞比例显著更高（提示抗病毒免疫），并且与局部治疗组相比，接受度普利尤单抗治疗的患者中干扰素-γ的水平也呈现出更高的趋势，但未达到统计学意义。

最后，Wieske 等人 ²⁰ 研究了接受潜在免疫抑制性全身治疗的荷兰免疫介导炎症性疾病患者，其中包括 58 名接受度普利尤单抗（不被认为是免疫抑制剂）治疗的受试者。这些患者接种了 mRNA COVID-19 疫苗或腺病毒载体 COVID-19 疫苗，该研究比较了接受这些治疗的患者与未接受治疗的患者以及健康对照组中 SARS-CoV-2 IgG 抗体血清转化（抗受体结合域 IgG 滴度）的相对风险。接受度普利尤单抗治疗的患者血清转化率达到 98%（例如，滴度 > 4 个任意单位 [AU]），与对照组相比，血清转化率相对风险 (RR) 为 1.0。但是，在探究滴度倍数变化的幅度时，与对照组相比，他们在第二剂和第三剂疫苗之间抗受体结合域滴度的预测倍数变化仅为 0.64 RR。

总体而言，对于正在接受不间断度普利尤单抗治疗的患者，接种非活性疫苗似乎不太可能损害体液免疫反应。然而，由于研究的患者数量较少，且研究时间较短，这一结论可能存在偏差，而延长研究间隔可能会降低免疫反应，因此需要对此进行一些担忧。

改进的德尔菲专家组结果