A Vaccine to Prevent Congenital Cytomegalovirus: Where Do We Go Next?
马克・R・施莱斯 医学博士；斯坦利・A・普洛特金 医学博士；萨莉・R・珀马尔 医学博士、哲学博士
先天性巨细胞病毒（cCMV）的估计出生患病率为 4.5/1000，是最常见的先天性病毒感染，也是导致感音神经性耳聋、智力障碍、脑瘫、癫痫及学习障碍等神经发育残疾最常见的感染性病因。尽管存在争议，但部分证据表明，孕前免疫不仅能降低病毒传播概率，即便发生传播，也能减轻新生儿神经发育后遗症的严重程度。因此，数十年来，研发一款孕前疫苗一直备受关注，这类疫苗有望同时降低 cCMV 感染的发生率与严重程度。
研发 cCMV 疫苗的迫切需求
从减毒活疫苗到表达关键免疫原的亚单位疫苗，多种技术路线已在临床前模型与临床试验中开展评估。基于巨细胞病毒优势包膜糖蛋白 B（gB，病毒中和抗体的关键靶点）的佐剂蛋白亚单位疫苗，在 Ⅱ 期研究中展现出一定的保护效果。因此，在 gB 疫苗前期成果基础上，研发新增第二个糖蛋白靶点 —— 巨细胞病毒五聚体复合物（PC） 的 mRNA 疫苗，成为 Ⅲ 期研究的合理策略。
mRNA-1647 疫苗 Ⅲ 期试验为何失败？
2025 年 10 月 22 日，莫德纳公司公布了其巨细胞病毒候选疫苗mRNA-1647的 Ⅲ 期临床试验结果。该研究在 13 个国家纳入约 7500 名女性，是迄今为止规模最大的巨细胞病毒疫苗试验，也是全球首个巨细胞病毒疫苗 Ⅲ 期效力试验。遗憾的是，尽管 mRNA-1647 疫苗在受试者中安全性良好，但其预防病毒感染的效力未达预期，厂商公布的保护效力仅为6%~23%。基于此结果，莫德纳宣布终止该 cCMV 疫苗的临床研发项目。
反思这一结果，我们必须追问：问题出在哪里？理论上，加入五聚体复合物应能提升既有 gB 亚单位疫苗（40%~50%）的效力，但实际并非如此。mRNA 疫苗免疫原性强劲，但其免疫原性未必能转化为优于传统技术平台的保护效果。还需考虑以下关键因素（见表）：
- 保护性免疫相关指标尚未明确：体液免疫与细胞免疫均可能发挥重要作用，亚单位疫苗设计多聚焦于诱导包膜糖蛋白（gB、PC）中和抗体，以及针对巨细胞病毒编码蛋白（主要即刻早期基因产物、基质磷蛋白 pp65）的细胞免疫（尤其是细胞毒性 CD8+T 细胞应答）。值得注意的是，mRNA-1647 主要诱导针对五聚体复合物的中和抗体，对 gB 的抗体与中和滴度较低。豚鼠垂直传播模型证实，gB 应答（而非五聚体复合物）才是关键，gB 成分可能是 cCMV 疫苗的核心。
- Fc 介导的免疫功能不足：巨细胞病毒疫苗研发以诱导中和抗体为重点，但 Fc 介导功能（抗体依赖性细胞吞噬作用、抗体依赖性细胞毒性）可能是保护作用的关键决定因素。mRNA 平台可诱导这类反应，但本研究中其水平不足以提供有效保护。
- 未评估黏膜抗体：育龄女性通常通过接触携带病毒的幼儿唾液发生黏膜感染，而试验未评估 gB/MF59 疫苗可诱导的黏膜抗体。
- 缺乏细胞免疫关键靶点：疫苗未纳入 IE1/2、ppUL83 等细胞免疫关键靶点。
表：先天性巨细胞病毒（cCMV）疫苗设计相关因素
- 疫苗设计
- mRNA 疫苗、蛋白亚单位疫苗、全病毒 / 复制缺陷单周期疫苗对比
- 纳入 T 细胞免疫原：IE1/2、基质磷蛋白 pp65、其他 T 细胞免疫原（复制缺陷单周期疫苗）
- 五聚体复合物在疫苗中的重要性与必要性
- 疫苗检测指标
- Fc 介导功能：抗体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞吞噬作用
- T 细胞应答
- 糖蛋白 B 融合前构象应答
- 中和特异性表位：AD-5 结构域、AD-6 结构域
- 病毒抑制机制
- 抑制细胞间传播
- 抑制膜融合
- 细胞内中和
- 黏膜免疫应答（黏膜免疫球蛋白 G、A）
- 临床试验设计
- 以 cCMV 感染（而非母体原发感染）为核心研究 / 上市终点
- 以 cCMV 后遗症（耳聋、发育障碍）为研究终点
- 将婴幼儿接种作为巨细胞病毒感染防控策略
- 纳入血清阳性受试者，评估疫苗对再感染与垂直传播的效力
- 借助新生儿普遍筛查，对比疫苗上市前后感染率
缩写：DISC，复制缺陷单周期；IE，即刻早期
未来路在何方？
尽管 mRNA-1647 试验结果令人受挫，但仍有积极意义：
- 莫德纳完成了全球首个巨细胞病毒疫苗 Ⅲ 期效力试验，值得肯定；且疫苗安全性与耐受性良好，无相关严重不良反应。后续数据分析需重点关注：试验中感染受试者的病毒载量、疫苗诱导的抗感染保护性免疫相关指标（如抗体依赖性细胞毒性）、gB 特异性表位（尤其是 gB 三聚体融合前构象及 AD-5、AD-6 表位）的抗体与细胞免疫应答。
- 巨细胞病毒在宿主体内的传播主要依赖细胞关联机制，靶向膜融合、实现病毒细胞内中和的应答，或将成为未来疫苗设计的重要方向。莫德纳终止 cCMV 研发项目，不代表 mRNA-1647 所有研究停止，其在造血干细胞移植受者中的研究仍将继续。
同时，mRNA-1647 受挫不代表巨细胞病毒疫苗研发停滞，其他候选疫苗研究应继续推进：
- 复制缺陷型疫苗 V160Ⅱ 期研究显示，对血清阴性受试者的感染保护效力达 42%，对全身高水平复制的保护效力更高，值得开展后续试验。
- 佐剂 gB/PC 蛋白亚单位疫苗、基于五聚体复合物的病毒样颗粒疫苗已完成 Ⅰ 期试验，结果备受期待。
- 美国国立卫生研究院资助的改良安卡拉痘苗病毒疫苗（表达 IE1/IE2 与 ppUL83，即 Triplex），正在肝移植血清阴性患者中开展试验。
最后，mRNA-1647 试验后，需重新思考未来 cCMV 疫苗的试验设计：2012 年美国 FDA 主办的研讨会认为，巨细胞病毒疫苗上市的核心标准是预防母体感染，但这一要求（需疫苗实现无菌免疫）门槛过高，应重新调整。孕前母体巨细胞病毒免疫对阻断垂直传播有明确益处，能模拟该效果的孕前疫苗，将极大提升儿童健康水平。未来研究还可考虑血清阳性人群、幼儿接种策略（类似风疹疫苗）。尽管 mRNA-1647 遭遇挫折，我们仍需持续努力，预防 cCMV 感染婴儿面临的严重残疾。
文章信息
作者单位：明尼苏达大学儿科感染病与免疫科（施莱斯）；宾夕法尼亚大学儿科系（普洛特金）；宾夕法尼亚州多伊尔斯敦 Vaxconsult 公司（普洛特金）；威尔康奈尔医学中心儿科系（珀马尔）
通讯作者：马克・R・施莱斯 医学博士，明尼苏达大学儿科感染病与免疫科
发表时间：2026 年 3 月 2 日
DOI：10.1001/jamapediatrics.2025.6432
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