AASLD/IDSA 2023 年丙型肝炎病毒感染检测、管理和治疗临床实践指南更新

摘要

自 2013 年以来，美国传染病学会和美国肝病研究协会一直合作制定基于循证医学的丙型肝炎病毒（HCV）感染诊断、管理和治疗指南。一个由在 HCV 感染领域拥有丰富传染病或肝病学专业知识的临床医生和研究人员组成的专家组定期审查该领域的证据，并根据证据需要更新现有建议或提出新的建议。本次更新重点关注自 2020 年上次更新以来指南的变更，包括持续强调推荐普遍筛查；针对治疗依从性差的患者提出的管理建议；扩大了对接受简化慢性 HCV 感染治疗且监测要求最低限度的成人患者的适用范围；更新了对 3 岁及以上儿童的治疗和再治疗建议；针对移植患者的管理和治疗建议；以及针对特殊和重点人群的筛查、治疗和管理建议。

介绍

美国传染病学会 (IDSA) 和美国肝病研究协会 (AASLD) 于 2013 年联合发起丙型肝炎病毒 (HCV) 指南项目，旨在为临床医生提供基于循证医学、客观公正且及时的 HCV 感染诊断、治疗和管理指南。该项目包括一个基于网络的 HCV 指南平台 ( www.hcvguidelines.org )。 为了能够根据最新数据快速、便捷地传播新的和/或更新的信息和建议，丙型肝炎病毒（HCV）指南网站（以下简称“HCV 指南”）取得了巨大成功。自 2014 年 1 月 HCV 指南上线至 2022 年 4 月，该网站的独立用户访问量超过 200 万，页面浏览量超过 400 万。2021 年，该网站的独立用户超过 19.4 万，来自 201 个国家和地区，其中大部分访问来自美国、印度、俄罗斯、加拿大和巴基斯坦。在 HCV 指南的框架下，美国肝病研究协会-美国传染病学会 HCV 指南小组（以下简称“指南小组”）定期发布更新内容，审查新的或更新的数据和建议，并概述不断变化的 HCV 疫情形势。

鉴于病毒性肝炎对公共卫生构成的威胁与人类免疫缺陷病毒（HIV）、疟疾和结核病不相上下，世界卫生组织（世卫组织）于 2016 年 6 月发布了首个全球卫生部门战略，并提出到 2030 年消除病毒性肝炎这一重大公共卫生威胁的目标[ 1 ]。具体的丙型肝炎消除目标包括：发病率和患病率降低 90%，80%的符合条件的慢性感染者得到治疗，丙型肝炎相关死亡人数减少 65%，以及普及关键的预防和治疗服务[ 1 ]。为响应世卫组织的行动呼吁，美国国家科学院、工程院和医学院制定了美国病毒性肝炎消除战略计划[ 2 ]。随后，美国疾病控制与预防中心（CDC）[ 3 ]和美国卫生与公众服务部（DHHS）[ 4 ]制定了与世卫组织目标相符的国家实施战略和目标。值得注意的是，本次更新中重点介绍和讨论的新建议和更新建议，无论单独还是共同，都支持、促进和推进丙型肝炎病毒的消除。

自 2020 年上一版指南 [ 5 ] 以来，丙型肝炎病毒 (HCV) 指南的主要变化包括：持续强调普及 HCV 筛查；针对治疗依从性差的问题提出新的管理建议；更新了关于简化治疗方案、减少监测和扩大适用范围的建议；针对实体器官移植受者的管理和治疗建议；新增了针对儿童和青少年的治疗和再治疗建议；以及针对特殊和重点人群的筛查、管理和治疗建议。此外，我们着重强调了 HCV 管理中的关键问题，以实现消除 HCV 的目标。有关本次 HCV 指南更新的要点，请参见图 1 。

过程

丙型肝炎病毒（HCV）指南由一个由 30 多位具有 HCV 专业知识的传染病和肝病临床医生及研究人员组成的志愿者小组制定并定期更新，这些医生和研究人员分别代表美国传染病学会（IDSA）和美国肝病研究协会（AASLD）。指南小组由四位联合主席（每个学会两位）负责监督工作。HCV 指南每两年进行一次重大更新，更新内容基于严格的文献综述，包括同行评审的已发表文献以及来自国内外科学会议的相关摘要。数据由各章节负责人进行审核，并在章节会议和全体专家组远程会议上解决讨论要点。

新的或更新的推荐意见均采用改良后的量表进行评估，该量表改编自美国心脏病学会和美国心脏协会的实践指南[ 6 , 7 ]（详见丙型肝炎病毒指南）。所有新的和更新的推荐意见在在线发布或印刷出版前，均需经美国传染病学会 (IDSA) 和美国肝病研究协会 (AASLD) 理事会审核批准。

方法论

测试、评估和监测

实施丙型肝炎病毒普遍筛查

2019 年，指导小组首次建议对所有 18 岁及以上成年人进行丙型肝炎病毒（HCV）普遍筛查[ 5 ]，与此同时，美国预防服务工作组（USPSTF）和美国疾病控制与预防中心（CDC）也发布了类似的建议草案。随后，USPSTF 于 2020 年 3 月建议对 18 至 79 岁成年人进行 HCV 普遍筛查[ 8 ]。2020 年 4 月，CDC 建议所有 18 岁及以上成年人至少接受一次 HCV 筛查，所有孕妇在每次妊娠期间均应接受筛查， 但 HCV 流行率低于 0.1%的地区除外[ 9 ]。​​HCV 普遍筛查的理由包括：成本效益[ 10-13 ]；提高 HCV 病例发现率[ 8,9 ]；HCV 感染流行病学特征的变化，即新发感染主要发生在年轻人中[ 14-16 ]；以及安全、经济有效的直接抗病毒药物（DAA）治疗的可及性[ 17 ]。普遍筛查是任何丙型肝炎病毒（HCV）消除策略的关键组成部分[ 1-4 ]，因为它是进入 HCV 连续治疗的起点[ 18,19 ]。对于 HCV 的初始检测，指导小组建议进行 HCV 抗体筛查 ， 并同时进行 HCV RNA 检测，以确定是否存在活动性感染（而非自发性或治疗诱导的病毒清除）。

然而，缺乏严格执行的建议是无效的。2019 冠状病毒病（COVID-19）疫情对丙型肝炎病毒（HCV）的筛查、诊断和治疗产生了显著的负面影响[ 20 ]。一家美国大型多中心商业临床实验室处理的 HCV 抗体和 HCV RNA 检测数量从 2020 年 3 月中旬开始急剧下降[ 21 ]，这与美国联邦政府因 COVID-19 疫情宣布进入国家紧急状态的时间相吻合[ 22 ]。2020 年 3 月，HCV RNA 阳性检测结果下降了 62%，到 2020 年 7 月仍比基线水平低 39%，同时直接抗病毒药物（DAA）处方数量也相应下降[ 21 ]。在加拿大安大略省开展类似研究的研究人员报告称，在 COVID-19 疫情的前三波中，HCV 抗体筛查和 HCV RNA 确诊检测的数量均出现了类似的下降[ 23 ]。一项美国全国性回顾性研究的结果似乎证实了丙型肝炎病毒（HCV）检测水平的降低对 HCV 治疗启动的负面影响。该研究发现，在 2019 年 1 月 30 日至 2020 年 10 月 31 日期间，仅有 23%的医疗补助计划（Medicaid）HCV RNA 检测呈阳性的患者在确诊后 360 天内开始接受直接抗病毒药物（DAA）治疗[ 24 ]。一项针对欧洲肝脏研究协会（EASL）成员（代表 48 个临床中心）的调查也显示，2020 年 HCV 检测、诊断和治疗量均较 2019 年（疫情前）有所下降[ 25 ]。总而言之，这些发现强调了持续、严格、普遍开展 HCV 筛查对于病例识别和转诊治疗至关重要。 此外，监测达到 HCV 治疗级联各步骤的人员比例对于评估 HCV 治疗质量至关重要。

DAA 治疗依从性不完全的管理

药物依从性差是众所周知的问题，即使在高度结构化的临床试验环境中也是如此[ 26 , 27 ]。鉴于临床实践中可能出现 DAA 治疗不完全的情况，并可能导致治疗失败，HCV 指南纳入了一个新的依从性差管理算法，作为 DAA 治疗监​​测的一部分（ 图 2 ）。该算法仅适用于未接受过 DAA 治疗的患者，并且通常适用于符合下文所述简化治疗算法的患者群体。对于依从性差的患者，应咨询 HCV 专科医生进行管理。

尽管针对直接抗病毒药物（DAA）时代药物依从性不佳的研究较少，但数据显示这种情况相对普遍，在接受治疗的患者中发生率高达 11%至 40% [ 28-31 ]。大多数不依从的情况持续时间较短。一项研究表明，61%的不依从情况持续 1 至 2 天 [ 31 ]。这些短暂的不依从与病毒学失败无关。在治疗结束后 12 周，无论患者是否依从，持续病毒学应答率（SVR12）均为 94%，其中不依从的定义为服用处方总剂量的 3%至 90% [ 31 ]。然而，较长时间的不依从可能会对 SVR 产生不利影响。研究人员考察了过早停止 DAA 治疗与 SVR 之间的关系，发现对于 F0 至 F3 期肝病患者，接受 3-4 周 DAA 治疗的患者 SVR12 为 50%，而接受≥4 周治疗的患者 SVR12 为 99%[ 32 ]。对于代偿期肝硬化患者，完成 3-8 周 DAA 治疗的患者 SVR12 为 83%，而接受≥8 周治疗的患者 SVR12 为 95%[ 32 ]。

基于这些有限的研究结果和指导小组的专家共识，建议采用一种管理算法，该算法考虑了不依从治疗的时间和持续时间，以及特定的患者因素（例如，3 型基因感染和代偿性肝硬化的存在）（见图 2 ）。迫切需要开展更多在临床实践环境中进行的大规模研究，以检验 DAA 依从性与 SVR12 之间的关系，包括确定 SVR12 会受到不利影响的依从性阈值。

初始治疗

简化的丙型肝炎初治成人治疗方案

指南小组继续强烈建议所有急性或慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染者接受直接抗病毒药物（DAA）治疗（预期寿命短且无法通过 HCV 治疗、肝移植或其他靶向治疗挽救的患者除外）。促进此项建议/目标实施的关键在于扩大提供 HCV 治疗的临床医生队伍，从而提高治疗的可及性和有效性。因此，随着泛基因型 DAA 方案真实世界数据的积累和经验的积累，HCV 指南于 2019 年首次推出了针对初治患者（无肝硬化或代偿性肝硬化）的简化治疗方案[ 5 ]。此次对简化治疗方案的更新减少了治疗前和治疗期间的临床医生干预，并扩大了适用人群的范围。

近期一项针对接受直接抗病毒药物（DAA）治疗的慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的全球样本数据显示，最低限度的治疗期间监测方案安全有效，且其持续病毒学应答率（SVR）与标准监测方案相当[ 33 ]。一项国际性、4 期、开放标签、单臂试验对最低限度监测（MINMON）方案进行了研究。该试验从巴西、南非、泰国、乌干达和美国的 38 个研究中心招募了 400 名年龄≥18 岁且既往未接受过治疗的活动性 HCV 感染患者。受试者包括代偿性肝硬化合并 HIV 感染者。主要排除标准包括妊娠、哺乳和慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性；因为存在 HBV 再激活的风险）。然而，已清除 HBV 感染（乙型肝炎核心抗体[抗-HBc]阳性，无论乙型肝炎表面抗体[抗-HBs]是否阳性）的受试者符合入组条件。在 400 名入组受试者中，399 名开始了为期 12 周的每日一次索非布韦（400 mg）/维帕他韦（100 mg）联合治疗。入组时，42%（166 名）为 HIV 感染者，9%（34 名）患有代偿性肝硬化，32%（374 名受试者中的 121 名）在有乙肝病毒（HBV）检测结果的情况下已清除 HBV 感染。最低限度监测的 4 个组成部分包括：不进行治疗前基因分型、入组时一次性发放全部疗程药物、不安排治疗期间的随访或实验室监测，以及在第 4 周进行远程联系以评估 DAA 治疗依从性，并在第 22 周进行远程联系以安排第 24 周的持续病毒学应答（SVR）评估。95%（399 名受试者中的 379 名）的开始治疗者达到了 SVR。 14 名参与者在治疗开始至第 28 周期间经历了严重不良事件；没有一起与治疗相关，也没有导致治疗中断或死亡 [ 33 ]。

根据这项最低限度监测研究的结果，既往未接受过治疗的 HIV/HCV 合并感染者现在符合简化 HCV 治疗方案的条件。 图 3 显示了简化 HCV 治疗方案的入组和排除标准。 图 4 概述了针对未接受过治疗且无肝硬化的成年患者的简化 HCV 治疗流程。 图 5 回顾了针对未接受过治疗且患有代偿性肝硬化的成年患者的简化 HCV 治疗流程。

将 HIV 感染者纳入简化的 HCV 治疗方案符合美国卫生与公众服务部 (DHHS) 发布的《成人和青少年 HIV 感染者机会性感染预防和治疗指南》[ 34 ]。该指南中，将 HIV 感染者纳入治疗范围的决定是基于以下几点：MINMON 研究 [ 33 ] 中 HIV 合并感染者和未合并感染者 SVR12 率相当；基于整合酶链转移抑制剂的抗逆转录病毒方案可降低 HIV 和 HCV 药物之间药物相互作用的风险；以及扩大治疗覆盖范围的必要性，尤其是在 COVID-19 大流行期间。

初始治疗

在目前丙型肝炎的直接抗病毒药物（DAA）时代，治疗安全有效，疗程相对较短，且对大多数患者具有治愈作用[ 1 , 17 ]。广泛应用推荐的初始治疗方案有望大幅降低丙型肝炎的流行率。鉴于病毒学治愈的诸多益处，包括降低肝硬化、肝细胞癌、肝脏相关死亡[ 35 ]和全因死亡[ 35-37 ]的风险，扩大 DAA 治疗及其带来的治愈率有望在个人、国家乃至全球层面减轻丙型肝炎病毒（HCV）相关的疾病负担。

自上次更新[ 5 ]以来，基因型活性已被添加到治疗方案的层级排序中（除推荐或替代、证据级别和字母顺序外）。 表 1 总结了初治成人患者的初始治疗建议。对于代偿期肝硬化患者，将格卡瑞韦/哌仑他韦疗程缩短至 8 周是一项显著变化。该更新建议得到了国际单臂、开放标签的 3b 期 EXPEDITION-8 试验结果的支持，该试验名为“格卡瑞韦/哌仑他韦治疗 8 周，用于治疗慢性 HCV 基因 1-6 型伴代偿期肝硬化的初治患者”[ 38 ]。研究人员纳入了 343 名年龄≥18 岁、患有慢性 HCV 感染（基因 1 至 6 型）和代偿期肝硬化的初治患者。主要排除标准包括合并感染 HIV 和/或 HBV，或有肝功能失代偿史。受试者接受为期 8 周的每日一次格卡瑞韦（300 mg）/哌仑他韦（120 mg）联合治疗。在意向治疗（ITT）人群中，SVR12 为 98%（343 例中的 335 例）。7 例受试者发生严重不良事件，其中仅 1 例与治疗相关。1 例基线白细胞和中性粒细胞计数较低的受试者在治疗后第 29 天出现 3 级白细胞减少症和中性粒细胞减少症，研究者认为该不良事件与治疗相关。无不良事件导致治疗中断或死亡[ 38 ]。

另一项重大变化是建议将索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦作为基因 3 型感染合并代偿性肝硬化患者的替代治疗方案。这项新建议基于一项名为“索非布韦、维帕他韦和伏西瑞韦治疗慢性丙型肝炎病毒感染患者 8 周疗效：两项 3 期随机试验”的国际性、开放标签、随机 3 期临床试验 POLARIS-3 的研究结果，并考虑到某些地区耐药相关突变（RAS）检测的可及性有限[ 39 ]。研究人员招募了 220 名未接受过 DAA 治疗的基因 3 型感染且患有代偿性肝硬化的受试者，并将他们随机分为两组，分别接受为期 8 周的每日一次索非布韦 (400 mg)/维帕他韦 (100 mg)/伏西瑞韦 (100 mg) 治疗，或为期 12 周的每日一次索非布韦 (400 mg)/维帕他韦 (100 mg) 治疗。两组的 SVR12 均为 96% [ 39 ]。

由于需要进行基线耐药相关链球菌（RAS）检测，基因 1a 型感染的初始治疗方案（艾尔巴韦/格拉瑞韦）已从推荐方案改为替代方案。此外，一些治疗方案也不再推荐，因为这些药物要么在美国已不再可用，要么其持续病毒学应答率（SVR）低于目前推荐的直接抗病毒药物（DAA）方案。这些方案包括：索非布韦联合达卡他韦；索非布韦联合利巴韦林；帕瑞他韦/利托那韦/奥比他韦/达沙布韦；以及索非布韦、特拉普韦或博赛普韦联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林。

再治疗

尽管 DAA 疗法对大多数患者具有治愈作用[ 1 , 17 ]，但仍有少数患者治疗未能达到 SVR12，需要再次治疗。更新后的再次治疗建议主要针对 DAA 治疗失败的情况，特别是基于索非布韦的治疗方案失败；格卡瑞韦/哌仑他韦治疗失败；以及多种 DAA 联合治疗失败，包括索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦或索非布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦（ 表 2 ）。 表 2 还列出了失代偿期肝硬化患者基于索非布韦或 HCV 非结构蛋白 5A（NS5A）抑制剂治疗失败后的再次治疗建议。

索非布韦治疗方案失败

通常情况下，对索非布韦方案治疗失败的患者应接受为期 12 周的索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合治疗。但对于基因 3 型感染且伴有代偿性肝硬化的患者，建议在治疗方案中加入基于体重的利巴韦林。该建议得到了临床试验[ 40 , 41 ]和真实世界队列研究[ 42-45 ]数据的支持。格卡瑞韦/哌仑他韦联合治疗 16 周可作为替代的再治疗方案[ 46-48 ]。然而，该方案尚未在基因 3 型感染且既往接受过索非布韦/NS5A 抑制剂治疗的患者中进行评估，因此不建议用于此类患者。

格卡瑞韦/哌仑他韦治疗失败

对于既往接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗失败的患者，推荐采用格卡瑞韦/哌仑他韦联合利巴韦林和索非布韦进行再次治疗。该推荐基于 MAGELLAN-3 临床试验的结果，该试验名为“丙型肝炎病毒感染格卡瑞韦/哌仑他韦治疗失败患者的再治疗”[ 49 ]。这项开放标签的 3b 期研究评估了每日一次格卡瑞韦（300 mg）/哌仑他韦（120 mg）联合索非布韦（400 mg）以及每日两次按体重计算剂量的利巴韦林治疗既往接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗失败患者的疗效和安全性。未患肝硬化且未接受过 HCV 非结构蛋白 3-4A (NS3/4A)蛋白酶抑制剂和 NS5A 抑制剂治疗的非 3 型基因型感染者接受了 12 周的治疗。3 型基因型感染者和/或代偿性肝硬化者和/或既往接受过 NS3/4A 蛋白酶抑制剂和/或 NS5A 抑制剂治疗者接受了 16 周的治疗。在 ITT 人群中，SVR12 为 96%（23 例患者中有 22 例）。1 例患者发生了与治疗无关的严重不良事件。未发生治疗中断或死亡[ 49 ]。

对于既往接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗失败的患者，推荐使用索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合治疗 12 周。一项前瞻性、非随机、观察性研究的结果支持这一推荐。研究人员纳入了 31 名既往接受格卡瑞韦/哌仑他韦治疗后出现病毒学失败的患者。纳入了代偿性肝硬化患者；排除了合并乙型肝炎病毒（HBV）和/或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者。每日一次服用索非布韦（400 mg）/维帕他韦（100 mg）/伏西瑞韦（100 mg）12 周后，持续病毒学应答率（SVR12）为 94%（31 例患者中有 29 例）。两名患者在完成治疗后第 4 周出现复发。未发生严重不良事件、治疗中断或死亡[ 50 ]。虽然本研究并未评估添加利巴韦林的效果，但根据先前对 DAA 治疗失败的研究，建议对代偿性肝硬化患者在治疗方案中添加基于体重的利巴韦林。

多种直接抗病毒药物治疗失败，包括索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦或索非布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦

MAGELLAN-3 临床试验证实，对于既往接受过大量直接抗病毒药物（DAA）治疗的患者，格卡瑞韦/哌仑他韦联合索非布韦和基于体重的利巴韦林治疗方案具有疗效（SVR12 率为 96%；23 例患者中有 22 例达到 SVR12），尽管该试验未纳入索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦治疗失败的病例[ 49 ]。对于既往索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦治疗失败的患者，建议采用格卡瑞韦/哌仑他韦联合索非布韦和基于体重的利巴韦林治疗 16 周，这是基于哌仑他韦耐药谱的改善以及在 MAGELLAN-3 试验中基因 3 型感染者接受该疗程治疗后观察到的高应答率[ 49 ]。对于存在可能降低持续病毒学应答（SVR）可能性的因素（例如，基因 3 型感染合并肝硬化或既往接受格卡瑞韦/哌仑他韦联合索非布韦治疗失败）的患者，应考虑将此方案的疗程延长至 24 周或更长时间。虽然已有病例报告采用了这种疗程[ 51-54 ]，但尚无临床试验数据支持这种方法。

对于既往索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦治疗失败的患者，建议采用 24 周的索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合体重利巴韦林治疗。尽管目前尚无已发表的临床试验数据研究对初始相同方案治疗失败的患者再次使用索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦治疗，但一项小型回顾性观察研究纳入了 4 例初始 DAA 治疗失败且随后再次使用索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦治疗也失败的患者，这些患者接受了 24 周的索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦补救治疗（其中 1 例加用了利巴韦林）。在这组经验丰富的 DAA 治疗患者中，SVR12 率为 100%（4/4）[ 53 ]。建议在采用相同 DAA 方案（索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦）进行再次治疗时，将治疗持续时间延长至 24 周，并结合基于体重的利巴韦林治疗，这一建议主要基于先前研究的推断，这些研究表明，这种策略在不同人群中是有益的 [ 55 ]。

失代偿期肝硬化患者的再治疗

对于既往 DAA 治疗失败且处于失代偿期的肝硬化患者，由于无法在失代偿期肝硬化中使用 NS3/4A 蛋白酶抑制剂（例如，格卡瑞韦、格拉瑞韦、伏西瑞韦），因此再次治疗受到限制。建议采用索非布韦/维帕他韦联合体重计算的利巴韦林或雷迪帕韦/索非布韦联合体重计算的利巴韦林进行为期 24 周的再次治疗，是基于这些方案在既往 DAA 治疗失败且处于代偿期的肝硬化患者中相对较高的持续病毒学应答率（SVR）（91%至 100%）[ 55-57 ]。

建议

特殊和重点人群的管理

丙型肝炎病毒（HCV）指南强调，必须重视特殊人群和重点人群的特殊考量和未满足的需求，才能显著降低 HCV 相关疾病的负担。这一方法与世卫组织实现丙型肝炎消除目标的战略相一致，该战略也强调应重点关注受 HCV 感染影响尤为严重的群体，特别是 HIV/HCV 合并感染者、注射吸毒者（PWID）、男男性行为者（MSM）和被监禁人员[ 1 ]。此外，HCV 指南还关注其他特殊人群或重点人群的特殊考量和未满足的需求，例如急性 HCV 感染者、孕妇、儿童和青少年以及实体器官移植受者。针对这些人群的建议旨在最大限度地利用那些常常被忽视的机会，降低丙型肝炎感染的发病率和患病率、个人和社会疾病负担以及 HCV 相关疾病的发病率和死亡率。

HIV/HCV 合并感染

既往未接受过治疗的 HIV 和 HCV 合并感染者（无肝硬化或代偿性肝硬化）现在符合 DAA 治疗的条件，并采用简化的治疗流程（见图 4 和图 5 ）。这项建议得到了 MINMON 临床试验结果的支持，该试验名为“丙型肝炎病毒感染治疗的最低监测方法（ACTG A5360 [MINMON]）：一项 4 期、开放标签、单臂试验”。在 166 名 HIV 和 HCV 合并感染的研究参与者中，95%（166 人中的 157 人）达到了 SVR12[ 33 ]。鉴于 HIV 感染者受 HCV 感染的影响尤为严重[ 58 ]，减少治疗障碍不仅有利于受影响的个体，也有助于推进 HCV 消除的目标。

急性丙型肝炎病毒感染

指导小组重申，对于确诊急性丙型肝炎病毒感染（HCV RNA 阳性）的患者，应采取与慢性丙型肝炎病毒感染者相同的治疗方案，无需等待可能的自发清除（即采用检测即治疗策略）。鉴于 2013 年至 2020 年间，美国急性丙型肝炎的发病率增加了 124%[ 59 ]，因此，对这一重点人群进行治疗对于丙型肝炎的预防和消除至关重要。

评估使用多种直接抗病毒药物（DAA）方案（包括雷迪帕韦/索非布韦[ 60 , 61 ]、格卡瑞韦/哌仑他韦[ 62 ]和索非布韦/维帕他韦[ 63 ]）治疗急性丙型肝炎病毒（HCV）感染的 6 周缩短疗程疗效的研究结果表明，与标准治疗相比，缩短疗程的应答率显著降低。因此，不建议对急性 HCV 感染采用 DAA 缩短疗程。

妊娠期丙型肝炎

继 2018 年丙型肝炎病毒（HCV）指南建议在孕期进行普遍的丙型肝炎筛查[ 64 ]之后，美国预防服务工作组（USPSTF）和疾病控制与预防中心（CDC）于 2020 年发布了基本一致的建议[ 8 , 9 ]。2021 年 5 月，美国妇产科医师学会（ACOG）发布了一项实践指南，建议所有孕妇在每次妊娠期间进行肝炎筛查[ 65 ]。母胎医学会（SFMM）认可了该实践指南，并于 2021 年 9 月发布了相应的建议[ 66 ]。鉴于美国卫生与公众服务部（DHHS）的病毒性肝炎国家战略计划明确指出，扩大孕期普遍丙型肝炎筛查的实施范围是实现丙型肝炎消除的重要策略[ 4 ]，针对这一关键人群的筛查建议的统一是朝着实现该目标迈出的重要一步。孕期治疗建议与之前的更新基本相同[ 5 ]。尽管目前尚无已发表的大规模临床试验评估妊娠期间 DAA 治疗的安全性，但一些小型研究和病例系列并未发现任何安全隐患[ 67-71 ]。指南小组建议，在充分讨论潜在风险和获益后，可根据具体情况考虑妊娠期间是否使用 DAA 治疗。

儿童丙型肝炎

以往降低丙型肝炎相关疾病负担的策略主要集中在成年人群[ 72 ]。近期一项建模研究的数据表明，全球至少有 326 万儿童和青少年（≤18 岁）感染了丙型肝炎病毒[ 73 ]。美国儿童和青少年丙型肝炎发病率和患病率的全国性数据稀少且/或已过时[ 73 ]。然而，随着育龄妇女丙型肝炎病毒感染率的近期上升[ 15 , 74-78 ]，母婴传播病例的风险也随之增加[ 76 ]，而母婴传播是儿童丙型肝炎病毒传播的主要途径[ 79 , 80 ]。

近年来，儿童丙型肝炎病毒（HCV）感染的治疗发生了革命性的变化，从 2017 年 4 月美国食品药品监督管理局（FDA）批准首批用于青少年的直接抗病毒药物（DAA）[ 81 , 82 ]开始，到 2021 年 6 月批准两种泛基因型方案（格卡瑞韦/哌仑他韦和索非布韦/维帕他韦）用于 3 岁及以上儿童[ 83 , 84 ]。在儿童中进行的 DAA 治疗临床试验的疗效和安全性数据与在成人中进行的研究数据基本一致[ 85-90 ]。因此，指导小组重申其建议，即所有 3 岁及以上感染 HCV 的儿童和青少年，无论病情严重程度如何，均应使用已批准的 DAA 方案进行治疗。儿童的治疗和再治疗建议分别见表 3 和表 4 。

实体器官移植后丙型肝炎病毒的管理

临床试验和真实世界数据提供了强有力的证据，支持 HCV 直接抗病毒药物（DAA）治疗在实体器官移植患者中的安全性和有效性[ 91-95 ]。下文将讨论具体的临床情况。 表 5 列出了移植后 HCV 治疗建议。

肝肾移植后丙型肝炎病毒复发感染的治疗

这项名为“格卡瑞韦/哌仑他韦治疗肝肾移植合并丙型肝炎病毒感染患者”的 3 期、单臂、开放标签 MAGELLAN-2 试验，评估了每日一次格卡瑞韦（300 mg）/哌仑他韦（120 mg）治疗 12 周的丙型肝炎病毒（HCV）感染（基因型 1 至 6）的疗效。受试者为无肝硬化、已接受肝肾移植且移植后≥3 个月的患者。排除标准包括：免疫抑制方案中包含环孢素（3%~100 mg/d）或泼尼松（3%~10 mg/d）。纳入标准包括：初治患者和经治患者（基因型 1、2、4、5、6；既往接受过干扰素类药物治疗或索非布韦联合利巴韦林治疗，无论是否联合聚乙二醇干扰素）。既往接受过治疗的 3 型基因感染者被排除在外。总体而言，SVR12 为 98%（100 例患者中有 98 例）。未报告与治疗相关的严重不良事件[ 91 ]。

基于索非布韦的治疗方案也已在接受肝肾移植的患者中显示出疗效[ 93-96 ]。一项真实世界观察性研究评估了直接抗病毒药物（DAA）疗法在 179 例肝、肾或肝肾联合移植受者中的疗效和安全性，结果显示，接受雷迪帕韦/索非布韦治疗的患者中，SVR12 率为 94%（179 例中的 169 例）。不良事件，包括急性细胞排斥反应，较为罕见[ 93 ]。一项 II 期开放标签研究评估了每日服用索非布韦（400 mg）/维帕他韦（100 mg）12 周的疗效，该研究纳入了 79 例丙型肝炎病毒（HCV）感染（基因型 1、2、3、4）的肝移植受者，结果显示 SVR12 率与上述研究相似，为 96%（79 例中的 76 例）。在研究期间，未发生与治疗相关的严重不良事件、移植排斥反应或死亡[ 94 ]。

在开始直接抗病毒药物（DAA）治疗前，应注意移植后特有的重要药物相互作用。环孢素会显著增加艾尔巴韦/格拉瑞韦[ 97 , 98 ]以及索非布韦/维帕他韦/伏西瑞韦[ 99 ]的药时曲线下面积（AUC），因此不应与这些方案联合使用。此外，也不建议将格卡瑞韦/哌仑他韦与环孢素（3-100 mg/d）联合使用[ 83 ]。

对接受丙型肝炎病毒血症供体器官的丙型肝炎病毒未感染移植受者的治疗

实体器官移植需求与可供移植的已故捐献者器官之间仍然存在巨大差距[ 100 ]。鉴于现有数据支持直接抗病毒药物（DAA）疗法在移植后环境中的安全性和有效性，许多移植中心已开始使用丙型肝炎病毒（HCV）阳性捐献者的实体器官移植 HCV 阴性受者，以扩大可用器官库[ 101-106 ]。HCV 阳性捐献者库包括 HCV 病毒血症捐献者（即 HCV RNA 阳性）和 HCV 血清阳性捐献者（即 HCV 抗体阳性，HCV RNA 阴性[非病毒血症]）。使用 HCV 阳性器官已被证明是增加移植机会、缩短等待时间和降低总体死亡率的有效策略[ 107-110 ]。

非病毒血症受体中丙型肝炎病毒血症肝移植的时机和治疗

新出现的数据支持在将 HCV 病毒血症供体肝脏移植给 HCV 血清阴性受体时尽早进行 HCV 治疗[ 111 ]。在最近一项多中心前瞻性研究中，34 例 HCV 血清阴性肝移植患者接受了来自 HCV 阳性供体的器官移植（20 例病毒血症，14 例非病毒血症）。所有接受 HCV 病毒血症供体肝脏移植的受体均在移植后第 3 天出现病毒血症。这些受体在移植后平均 27.5 天开始接受直接抗病毒药物（DAA）治疗。SVR12 率为 100%（20/20）。1 例患者在术后第 18 天（DAA 治疗开始前）出现急性 HCV 相关性膜性肾病，最终发展为终末期肾病，尽管达到 SVR12，仍需透析治疗[ 112 ]。本病例凸显了移植后早期启动直接抗病毒药物（DAA）治疗以避免丙型肝炎相关并发症的重要性。指南小组建议至少在移植后 2 周内开始治疗，但最好在患者临床状况稳定后 1 周内开始。

目前，由于缺乏疗效数据，不建议对接受丙型肝炎病毒血症供体器官移植的患者采用缩短疗程的直接抗病毒药物（DAA）治疗。移植肝脏中大量的丙型肝炎病毒库可能是导致疗效不佳的原因。

非病毒血症受体中丙型肝炎病毒血症非肝移植的时机和治疗

对于接受来自 HCV 病毒血症供体的非肝脏移植的 HCV 血清阴性患者，应尽早开始 HCV 治疗。该策略可降低移植后早期发生肝内和肝外 HCV 相关并发症的风险。一项名为 MYTHIC 的 4 期、开放标签、多中心临床试验评估了每日一次服用格卡瑞韦（300 mg）/哌仑他韦（120 mg）治疗 8 周在 30 例接受来自 HCV 病毒血症供体的肾移植的 HCV 阴性肾移植受者中的疗效和安全性[ 113 ]。治疗开始时间为移植后 2 至 5 天（目标为 3 天）。所有 30 名受试者均达到 SVR12；未报告 HCV 相关严重不良事件[ 113 ]。基于本研究及其他研究显示早期 HCV 治疗的益处[ 113-116 ]，对于 HCV 阴性且接受 HCV 病毒血症供体非肝脏实体器官移植的受者，建议采用预防性（移植前或移植后第 0 天）或先发制人（移植后第 0 天至第 7 天；一旦患者临床稳定）策略启动 DAA 治疗。需要注意的是，这两种策略均无需证实移植受者存在 HCV 病毒血症。

目前正在研究缩短 DAA 治疗疗程的方案，并取得了令人鼓舞的结果。然而，这些做法目前不建议在临床试验之外使用[ 115 , 117 , 118 ]。

使用丙型肝炎病毒血症供体器官移植治疗丙型肝炎血清阴性受体的结果和过程

评估接受丙型肝炎病毒血症供体器官移植后患者长期预后的数据显示出令人鼓舞的结果。在 51 例接受丙型肝炎病毒血症供体器官移植的心肾联合移植患者中，1 年生存率与接受非病毒血症供体器官移植患者的生存率相当[ 119 ]。另一项评估多器官移植（心肾、心肺、心肝）患者预后的研究也表明，接受丙型肝炎病毒血症供体器官移植的患者与接受丙型肝炎病毒阴性供体器官移植患者的 1 年生存率相似[ 106 ]。

对美国器官共享联合网络（UNOS）数据库的分析显示，接受丙型肝炎病毒（HCV）阳性供体（无论病毒血症与否）肝移植的 HCV 阴性患者，其 1 年移植肝存活率高于接受 HCV 阴性供体肝移植的患者[ 120 ]。值得注意的是，HCV 阳性供体的年龄显著低于 HCV 阴性供体。多因素分析表明，供体年龄而非 HCV 状态是 1 年移植肝存活率的独立预测因子[ 120 ]。

根据美国移植学会共识小组的建议[ 121 ]，在将丙型肝炎病毒（HCV）感染的器官移植给 HCV 阴性受者之前，应进行充分的知情同意，并由患者和临床团队共同决策。患者应了解 HCV 感染的风险、护理人员因针刺伤而面临的风险，以及基于直接抗病毒药物（DAA）治疗的成功率和风险[ 115 , 121-125 ]。鉴于目前已有大量安全性和有效性数据，不再需要机构审查委员会批准的方案。然而，基于上述特殊因素，移植中心应制定专门的 HCV 知情同意和随访流程。

注射毒品的人

在北美和欧洲，注射吸毒（IDU）是丙型肝炎病毒（HCV）感染最常见的危险因素。注射吸毒者（PWID）的 HCV 血清阳性率在 18%至 88%之间，具体数值取决于地理位置[ 126 ]和注射吸毒的持续时间[ 127 , 128 ]。注射吸毒约占新发 HCV 感染病例的 70%[ 59 ]。因此，日益严重的阿片类药物滥用已成为 HCV 流行持续蔓延的重要因素[ 1 , 2 , 4 , 14 , 16 , 59 ]。因此，实现消除 HCV 的目标在很大程度上取决于对注射吸毒者进行 HCV 感染的诊断和治疗，以及实施减少危害策略以预防未来感染[ 1 , 2 , 4 , 122 , 129-132 ]。来自澳大利亚的数据支持在注射吸毒者中采用治疗即预防策略的有效性。 2016 年实施无限制 DAA 疗法后，接受治疗的被诊断患有活动性 HCV 感染的 PWID 比例从 3% 增加到 47%，而 HCV 病毒血症患者的比例从 44% 下降到 17% [ 133 ]。

建议所有持续注射吸毒的注射吸毒者（PWID）每年进行丙型肝炎病毒（HCV）检测，无论其既往检测结果为阴性或未接受过检测。物质使用障碍治疗项目和针具交换项目应提供常规的、可选择退出的 HCV 抗体检测，并进行 HCV RNA 确诊检测，同时为确诊 HCV 感染者提供转诊服务[ 132 , 134 ]。应向 HCV 感染的注射吸毒者提供降低传播风险的措施咨询，并提供转诊至减害服务，包括鼻内纳洛酮、针具交换服务、阿片类药物使用障碍治疗药物以及其他物质使用障碍治疗项目。

临床试验和观察性研究表明，在丙型肝炎治疗开始时报告有静脉注射吸毒史和/或在治疗期间持续吸毒的注射吸毒者（PWID）的 SVR12 率接近 95%[ 135-140 ]。指南小组强调，目前或近期吸毒或担心再次感染并非丙型肝炎治疗的禁忌症。建议近期有静脉注射吸毒史的注射吸毒者在自发清除丙型肝炎病毒感染或成功治疗后，至少每年进行一次丙型肝炎病毒 RNA 检测[ 141-144 ]。

未感染艾滋病毒的男男性行为者

虽然已知感染 HIV 的男男性行为者（MSM）感染 HCV 的风险较高[ 145 ]，但也有报道称，未感染 HIV 的 MSM 在接受 HIV 暴露前预防（PrEP）治疗期间也发生了急性 HCV 感染[ 146 , 147 ]。建议未感染 HIV 的 MSM 在开始接受 HIV PrEP 治疗时以及之后至少每年（在 PrEP 治疗期间）进行 HCV 检测。所有 MSM 都应接受关于高危性行为和吸毒行为导致 HCV 性传播风险的咨询，并接受预防 HCV 感染或传播措施的教育[ 148 , 149 ]。

对于感染丙型肝炎病毒（HCV）的男男性行为者（MSM），抗病毒治疗应与持续的咨询相结合，咨询内容包括 HCV 再感染的风险以及治愈后降低 HCV 再感染风险的方法[ 150 ]。建议所有高危性活跃的 MSM 在成功治疗或 HCV 感染自发清除后，至少每年进行一次 HCV RNA 检测（如有必要，还应根据风险进行检测）[ 151 , 152 ]。

矫正机构中的人员

近期横断面调查显示，美国监狱服刑人员的丙型肝炎病毒（HCV）血清阳性率在 3.0%至 34.6%之间[ 153 ]，高于普通人群 1.7%的 HCV 血清阳性率[ 154 ]。超过 90%的服刑人员最终获释并重返社会，他们可能在社区内传播 HCV[ 155 , 156 ]，并且可能很少与医疗保健系统接触[ 157 , 158 ]。鉴于美国惩教系统内 HCV 感染率居高不下，美国消除 HCV 工作的成功取决于识别监狱中的感染者，将他们与 HCV 治疗相关的医疗服务联系起来，并提供抗病毒治疗[ 2 , 159 ]。因此，监狱应实施选择性丙型肝炎病毒（HCV）检测，包括 HCV 抗体检测，若抗体检测呈阳性，则进行 HCV RNA 确认检测。对在押人员进行普遍的选择性慢性 HCV 检测具有很高的成本效益，并且已被证明可以减少 HCV 的持续传播和晚期肝病的发生率[ 160 ]。

在监狱环境中，使用直接抗病毒药物（DAA）治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染是可行的，并且有助于 HCV 的消除[ 161 , 162 ]。居住在监狱中的慢性感染者应接受 HCV 感染方面的咨询，并被安排到社区医疗机构进行后续随访，以便在获释后评估肝病情况并接受治疗[ 163-166 ]。刑期足以完成推荐疗程的服刑人员应在服刑期间接受 DAA 治疗[ 161 ]。监狱中的慢性感染者应根据美国肝病研究协会（AASLD）和美国传染病学会（IDSA）的指南接受 DAA 治疗[ 162 , 167 ]。监狱应为入狱时正在接受 HCV 治疗的人员提供继续治疗的便利。在矫正机构中，HCV 治疗具有成本效益，因为 DAA 可以阻止 HCV 相关肝病的进展，并降低肝硬化、肝功能失代偿和肝细胞癌的风险，从而抵消未来肝脏和非肝脏并发症的医疗保健费用 [ 168 ]。

从惩教机构释放的丙型肝炎病毒（HCV）感染者，若已发展至晚期肝纤维化或肝硬化，应与社区医疗机构建立联系，以便监测 HCV 相关并发症。为预防 HCV 再感染并降低 HCV 相关肝病进展的风险，惩教机构应提供减少危害的措施，并针对潜在的物质使用障碍提供循证治疗[ 169 ]。在惩教机构中，解决慢性 HCV 感染者的危险饮酒问题可能有助于延缓肝病进展，减少 HCV 传播，并可能降低再犯率。

笔记

致谢。 专家组感谢美国传染病学会 (IDSA) 和美国肝病研究协会 (AASLD) 的优秀工作人员，特别是 Jon Heald、Genet Demisashi、Elizabeth Durzy、Audrey Davis-Owino 和 Sheila Tynes，感谢他们为丙型肝炎病毒 (HCV) 指南项目提供的项目管理和行政支持；同时感谢 Tina M. St. John 博士为 HCV 指南项目提供的技术和编辑支持以及稿件准备方面的帮助。

免责声明： 本文并不一定代表美国预防服务工作组的观点和政策。

资金支持。 丙型肝炎指导项目的工作完全由美国肝病研究协会 (AASLD) 和美国传染病学会 (IDSA) 资助。

AASLD–IDSA HCV 指南小组的成员和作者。

联合主席

Andrew I. Aronsohn，医学博士，美国芝加哥大学普利兹克医学院内科系胃肠病科；Debika Bhattacharya，医学博士，美国加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院内科系传染病科；Vincent Lo Re，医学博士、理学硕士，美国宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院内科系传染病科；Jennifer C. Price，医学博士、哲学博士，美国加州大学旧金山分校医学院内科系胃肠病科。

小组成员

Jordan J. Feld，医学博士，公共卫生硕士，多伦多大学，多伦多，安大略省，加拿大；Stuart C. Gordon，医学博士，亨利福特医疗系统肝病科，底特律，密歇根州，美国；Theo Heller，医学博士，美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所，贝塞斯达，马里兰州，美国；Ravi Jhaveri，医学博士，美国传染病学会会员，美国儿科学会会员，范伯格西北医学院儿科系儿科传染病科，芝加哥，伊利诺伊州，美国；Maureen M. Jonas，医学博士，波士顿儿童医院胃肠病科，哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州，美国；Jennifer J. Kiser，药学博士，哲学博士，科罗拉多大学斯卡格斯药学院转化药代动力学和药物基因组学中心，奥罗拉，科罗拉多州，美国； Benjamin P. Linas，医学博士，公共卫生硕士，波士顿大学乔巴尼安和阿维迪西安医学院内科系，物质使用障碍、丙型肝炎和艾滋病毒治疗干预卫生经济学中心，马萨诸塞州波士顿，美国；Timothy R. Morgan，医学博士，退伍军人事务长滩医疗保健系统内科，加利福尼亚州长滩，美国，以及加州大学尔湾分校医学院，加利福尼亚州奥兰治，美国；K. Rajender Reddy，医学博士，宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院胃肠病学和肝病学系，宾夕法尼亚州费城，美国；

Andrew Reynolds，旧金山艾滋病基金会丙型肝炎健康经理，美国加利福尼亚州旧金山；John D. Scott，医学博士、理学硕士、美国传染病学会会员，华盛顿大学医学院内科过敏和传染病科，美国华盛顿州西雅图；Gloria Searson，ACSW，积极健康赋权联盟创始主任兼执行主任，美国纽约州纽约市；Philip Spradling，医学博士，美国疾病控制与预防中心国家艾滋病、病毒性肝炎、性病和结核病预防中心病毒性肝炎科，美国佐治亚州亚特兰大；Norah A. Terrault，医学博士，南加州大学凯克医学院内科胃肠病和肝病科，美国加利福尼亚州洛杉矶； Elizabeth C. Verna，医学博士，理学硕士，哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院消化和肝脏疾病科，纽约州纽约市，美国；John B. Wong，医学博士，塔夫茨大学医学院临床决策科，马萨诸塞州波士顿市，美国；

Ann E. Woolley，医学博士，公共卫生硕士，哈佛医学院内科传染病科，波士顿，马萨诸塞州，美国；Kimberley A. Workowski，医学博士，埃默里大学医学院内科传染病科，亚特兰大，佐治亚州，美国；David L. Wyles，医学博士，丹佛健康中心内科传染病科，科罗拉多大学医学院，丹佛，科罗拉多州，美国。

参考

有关本指南建议及参考文献的更多信息，请参阅 2023 年发表于 《临床传染病》杂志的完整版本 。 以及 AASLD/IDSA HCV 指南： https://www.hcvguidelines.org/

其他资源

博客文章发布于2023年5月30日

及时了解丙型肝炎治疗指南的变化：最新建议更新  

发布免责声明