ASM/ECMM/ISHAM 隐球菌病诊断和治疗全球指南

Contents

1 概括
2 要点
3 介绍
4 引言
5 高危人群、临床表现及结局
6 引起隐球菌病的酵母菌及诊断方法
7 筛查、一级预防和抢先治疗
8 人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌性脑膜炎
9 实体器官移植受者中的隐球菌性脑膜炎
10 非人类免疫缺陷病毒感染且非实体器官移植受者中的隐球菌性脑膜炎
11 肺隐球菌病
- 11.1 专题 6：肺隐球菌病相关推荐意见
12 非肺非中枢神经系统隐球菌病
- 12.1 专题 7：非肺非中枢神经系统隐球菌病相关推荐意见
13 特殊管理问题
14 结论

This entry is part 155 of 159 in the series 指南

ASM/ECMM/ISHAM Global Guideline for the Diagnosis and Management of Cryptococcosis

发布日期： 2024 年 2 月 14 日

在线发布日期： 2024 年 2 月 9 日

《柳叶刀传染病》杂志， https://doi.org/10.1016/S1473-3099 (23)00731-4

Christina C Chang、Thomas S Harrison、Tihana A Bicanic、Methee Chayakulkeeree、Tania C Sorrell、Adilia Warris、Ferry Hagen、Andrej Spec、Rita Oladele、Nelesh P Govender、Sharon C Chen、Christopher H Mody、Andreas H Groll、Yee-Chun Chen、Michail S Lionakis、Alexandre Alanio、Elizabeth Castañeda、Jairo Lizarazo、José E Vidal、Takahiro Takazono、Martin Hoenigl、Jan-Willem Alffenaar、Jean-Pierre Gangneux、Rajeev Soman、朱丽萍、Alexandro Bonifaz、Joseph N Jarvis、Jeremy N Day、Nikolai Klimko、Jon Salmanton-García、Gregory Jouvion、David B Meya、David Lawrence、Sebastian Rahn、Felix 邦戈明，布伦丹·J McMullan、Rosanne Sprute、Tinashe K Nyazika、Justin Beardsley、Fabianne Carlesse、Christopher H Heath、Olusola O Ayanlowo、Olga M Mashedi、Flavio Queiroz-Telles Filho、Mina C Hosseinipour、Atul K Patel、Elvis Temfack、Nina Singh、Oliver A Cornely、David R Boulware、Olivier Lortholary、Peter G Pappas、John R Perfect

该指南已获得美国传染病学会（IDSA）的认可。

概括

隐球菌病是一种全球范围内广泛传播的侵袭性真菌感染。隐球菌病，尤其是其最致命的表现形式——隐球菌性脑膜炎，造成了相当高的死亡率和发病率。临床上隐球菌病综合征的多样性、不同类型易感人群和受累人群，以及临床医生执业地点资源条件的巨大差异，都带来了诸多复杂的挑战。来自世界各地的专家汇集了数据，审查了相关证据，并为全球医疗从业人员提供了富有洞见的指南建议。本指南就隐球菌病患者的临床诊疗、筛查、诊断、治疗和随访护理提供了最新的实用指导和可实施的建议，并对当前隐球菌病的相关证据进行了全面的总结。本综述旨在通过整合历史和当代临床试验的数据，帮助临床医生做出最佳的隐球菌病诊疗决策，并探讨其多种临床并发症。本指南基于一系列核心管理原则，同时考虑到许多临床医生和患者在获取抗真菌药物和资源方面面临的实际挑战。全球70多个学会认可了本全球隐球菌病指南的内容、结构、证据、建议和实用理念，旨在帮助临床医生了解隐球菌病患者的过去、现在和未来的诊疗方向。

要查看完整版本，请访问 Science Direct。在线的。

要点

准确界定隐球菌病临床综合征至关重要，因为它指导抗真菌治疗方案的选择和疗程；隐球菌病综合征分为中枢神经系统型、播散型、孤立性肺部型或直接皮肤接种型（图 1）。）
在高收入地区，对于隐球菌性脑膜炎、播散性隐球菌病和重症孤立性肺隐球菌病，最佳诱导治疗方案是：每日一次脂质体两性霉素 B 3-4 mg/kg，以及每日四次氟胞嘧啶 25 mg/kg。
在低收入地区，HIV 相关隐球菌性脑膜炎患者的最佳治疗方案是单次注射脂质体两性霉素 B 10 mg/kg，并辅以氟胞嘧啶 25 mg/kg，每日四次，疗程 14 天，以及氟康唑 1200 mg，每日一次；这种诱导疗法尚未在非 HIV 相关隐球菌性脑膜炎或其他非中枢神经系统隐球菌病综合征中进行过试验。
通过提供最有效的抗真菌治疗来优化治疗效果，同时预防、监测和管理潜在的毒性；不要过早或不必要地停止治疗或改用效果较差的治疗方案。
预期并监测临床复发，并彻底调查其因果关系；评估抗真菌治疗的依从性，并考虑药物相互作用；在治疗随访期间，对于持续性血隐球菌抗原血症（血隐球菌抗原）、持续性脑脊液隐球菌抗原阳性、脑脊液中可见隐球菌（培养阴性）或脑脊液显微镜或生化检查异常，不应增加抗真菌治疗剂量，因为这些并不一定表明微生物学治疗失败。
根据当地实际情况调整并采纳欧洲真菌医学会（ECMM）的全球指南，同时不断倡导改善抗真菌药物的可及性，仔细审查新的临床试验数据，并评估当地数据，以改善患者预后。

介绍

隐球菌病在全球范围内造成大量的发病和死亡。2022 年，世界卫生组织将新型隐球菌列为首要真菌病原体之一。1 隐球菌病通常累及中枢神经系统或肺部，但播散性疾病可影响任何器官，而外观上却局限于局部。尽管多项干预性试验（2-7）主要在资源匮乏的低收入地区开展，积累了丰富的知识并改善了临床疗效，但隐球菌性脑膜脑炎的死亡率仍然很高，10 周死亡率在 24%至 47%之间（2, 4, 7, 8）。疾病负担最重的地区是低收入和中等收入国家，尤其是在撒哈拉以南非洲地区（9），艾滋病毒和艾滋病是该地区的主要危险因素。然而，在资源充足的高收入地区，也越来越多地报告了新的非艾滋病毒感染的免疫功能低下人群和疑似免疫功能正常的个体病例。

目前已有针对隐球菌病的补充诊断和治疗指南（10-21）。本综合治疗指南旨在帮助临床医生做出决策，同时概述隐球菌病治疗中存在的不确定性。该指南汇集了来自全球各地专家的意见，从不同医疗环境的角度出发，对隐球菌病的治疗进行了全面而深入的探讨。指南提供了总体原则和治疗建议，并敦促临床医生在为每位患者制定治疗方案时运用谨慎的临床判断。有关各章节的更详细文本、表格和图表，请参见附录。图 1 总结了不同隐球菌病综合征的一线治疗方案。（3）第 1 部分对全文建议所使用的证据分级系统进行了解释。。

Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM

引言

隐球菌病在全球范围内导致了大量发病和死亡。2022 年，世界卫生组织（WHO）将新型隐球菌列为首要真菌重点病原体 [1]。隐球菌病常累及中枢神经系统（CNS）或肺部，但播散性疾病可能影响任何器官，却表现为局部感染。尽管多项干预性试验 [2-7]（主要在资源不足的低收入地区开展）已积累了相关知识，并改善了临床结局，但隐球菌性脑膜脑炎的死亡率仍居高不下，10 周时死亡率介于 24% 至 47% 之间 [2,4,7,8]。该病的高负担地区集中在中低收入国家，尤其是撒哈拉以南非洲地区 [9]，在这些地区，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是主要风险因素。不过，在资源充足的高收入地区，新的非 HIV 免疫功能低下风险人群以及疑似免疫功能正常人群的病例报告正日益增多。

目前已有关于隐球菌病的补充性诊断和管理指南 [10-21]。本综合管理指南主要旨在为临床决策提供便利，同时概述隐球菌病管理中存在的不确定性。来自全球的撰稿人共同参与，使本指南能够反映不同地区的专业知识和面临的挑战，成为一份具有全球相关性的综述。指南提供了总体原则和治疗建议，并强调临床医生在为患者制定治疗方案时，应运用审慎的临床判断力。更多相关细节内容、表格及专题可参见附录。不同隐球菌病综合征的一线治疗总结见图 1 [3]。全文推荐意见所采用的证据分级体系说明见专题 1。

高危人群、临床表现及结局

隐球菌病主要通过吸入感染，感染后常经历一段潜伏时期，随后在机体免疫力下降时激活发病。其临床表现多样，其中隐球菌性脑膜炎是最常见的严重表现形式。肺隐球菌病的诊断率较低，且常表现为亚临床症状。播散性隐球菌病可累及全身任何器官，因此，即使是看似无症状的患者，也需进行全面的临床评估 [24,25]。

虽然传统的高危人群包括 HIV 感染者和实体器官移植（SOT）受者，但患有其他免疫抑制性疾病、接受免疫抑制药物治疗的人群，以及疑似免疫功能正常的人群也可能受到隐球菌病的影响（附录第 6、79 页）。隐球菌病存活患者会出现严重的并发症，其发生率因疾病综合征、严重程度、宿主潜在易感条件以及患者所接受治疗的医疗体系不同而有差异，介于 10%-70% 之间 [26-29]（专题 2；附录第 8、39 页）。

引起隐球菌病的酵母菌及诊断方法

新型隐球菌复合体是导致 HIV 感染者发生隐球菌病的主要病原体，而伽蒂隐球菌复合体则更常见于疑似免疫功能正常的人群。尽管这两种隐球菌均可引起多种隐球菌病综合征，但新型隐球菌更易引发中枢神经系统疾病，伽蒂隐球菌则常与肺部疾病和较大的隐球菌瘤相关 [30-32]。

用于确定隐球菌病诊断、感染范围、严重程度及预后的诊断方法在不断发展（附录第 10、41 页）。脑脊液（CSF）离心沉淀后涂片镜检与培养、血培养，结合脑脊液和血液（如血清、血浆或全血）隐球菌抗原检测（最常用 lateral flow assay，侧流免疫测定法）以及影像学检查，是诊断隐球菌病的核心手段（专题 3；附录第 10、35、41 页）[33,34]。

筛查、一级预防和抢先治疗

目前，隐球菌筛查的支持证据仅限于 HIV 感染者，且依赖于通过侧流免疫测定法检测血液隐球菌抗原（专题 4；附录第 49 页）。

专题 1：推荐级别与证据水平

本指南遵循欧洲医学真菌学联合会（ECMM）以往关于侵袭性真菌病指南的结构和定义 [22,23]，这些定义符合推荐意见的评估、制定与评价分级（GRADE）系统以及指南研究与评价的评估（AGREE）系统，具体定义如下。指南同时提供了推荐强度和证据质量信息。

证据水平

I：至少一项设计良好的随机对照试验（RCT）提供的证据
II：至少一项设计良好但非随机的临床试验、队列研究或病例对照分析研究（最好来自多个中心）、多个时间序列研究或非对照试验结果提供的证据
III：基于权威专家意见（依据临床经验、描述性病例研究或专家委员会报告）的证据

II 级证据来源补充说明

r：随机对照试验的荟萃分析或系统评价
t：迁移证据（即来自不同患者队列或相似免疫状态情况的结果）
h：以历史对照作为对照组的证据
u：非对照试验的证据
a：国际研讨会或会议上发表的摘要提供的证据

专题 2：高危人群、临床表现及结局相关推荐意见

（AIII）对于出现疑似隐球菌病症状或微生物学检查提示隐球菌感染的患者，无论其免疫状态如何，均应考虑隐球菌病的可能。
（AIII）对于无明确隐球菌病易感因素的患者，建议排查潜在的免疫缺陷（例如进行 HIV 血清学检测和 CD4+T 细胞计数检测）。

专题 3：隐球菌病致病酵母菌及诊断方法相关推荐意见

（AIIt）所有疑似或确诊隐球菌病的患者（包括隐球菌抗原血症患者）均需进行临床评估，以确定是否存在中枢神经系统、肺部及其他部位的感染。

播散性疾病的检查应包括：

腰椎穿刺，测量脑脊液初压，检测脑脊液葡萄糖、蛋白质水平、细胞计数，进行涂片镜检、培养，并定量检测脑脊液隐球菌抗原。
定量检测血液隐球菌抗原，并对血液、痰液（或其他呼吸道标本）或其他受感染部位进行培养。
脑部影像学检查（优先选择磁共振成像 [MRI]）和胸部影像学检查（优先选择计算机断层扫描 [CT]）。

人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌性脑膜炎

诱导治疗

多项研究证实，两性霉素 B 联合氟胞嘧啶是治疗人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌性脑膜炎的首选诱导治疗方案。范德霍斯特及其同事率先开展的试验表明，在两性霉素 B 基础上加用氟胞嘧啶，脑脊液除菌率在 2 周时呈改善趋势，且复发频率降低 [35]。在后续一项试验中，与单独使用两性霉素 B 或两性霉素 B 联合氟康唑相比，该联合方案清除隐球菌的速度更快（以早期杀菌活性 [EFA] 衡量）[5]。重要的是，对于隐球菌性脑膜炎患者，每日使用 1mg/kg 两性霉素 B 联合每日 4 次、每次 25mg/kg 氟胞嘧啶治疗，与单独使用两性霉素 B 相比，在治疗 70 天时具有生存优势 [2]。

脂质体两性霉素 B 相较于普通两性霉素 B 的肾保护作用已得到长期认可。在高收入地区，由于脂质体两性霉素 B 可及性较高，因此确立了以每日 3-4mg/kg 脂质体两性霉素 B 联合每日 4 次、每次 25mg/kg 氟胞嘧啶治疗 2 周作为标准诱导治疗方案。

在低收入地区，由于抗真菌药物可及性低、药物不良反应多，且难以监测和安全实施为期 2 周的两性霉素 B 诱导治疗，研究人员开展了 II 期研究以探索替代治疗方案。即使氟康唑剂量高达每日 1200mg，单独使用氟康唑治疗 10 周时死亡率约为 50%，1 年时死亡率甚至高达 75%[36-38]。而口服氟康唑（每日 1200mg）联合氟胞嘧啶（每日 4 次、每次 25mg/kg）的方案，与单独使用氟康唑相比，早期杀菌活性显著提高 [39]。在口服氟康唑或口服氟康唑联合氟胞嘧啶的基础上，加用短期（5-7 天）每日 1mg/kg 两性霉素 B 治疗，隐球菌清除率得到改善 [40,41]，与使用 14 天两性霉素 B 的清除率相近。

在非洲多个中心开展的 III 期 ACTA 试验中，研究人员将口服氟康唑（每日 1200mg）联合氟胞嘧啶（每日 4 次、每次 25mg/kg）治疗 2 周的方案，与 1 周每日 1mg/kg 两性霉素 B 治疗方案以及 2 周每日 1mg/kg 两性霉素 B 治疗方案作为诱导治疗进行了比较，两性霉素 B 治疗组患者还进一步随机分配接受每日 1200mg 氟康唑或每日 4 次、每次 25mg/kg 氟胞嘧啶治疗 [7]。结果显示，1 周每日 1mg/kg 两性霉素 B 联合氟胞嘧啶治疗，随后在第 2 周使用每日 1200mg 氟康唑治疗的诱导治疗组效果最佳，10 周死亡率为 24%。在 AMBITION-cm 研究开展之前，该方案一直被世界卫生组织（WHO）和南部非洲相关指南推荐为首选的 10 周诱导治疗方案 [16,18]。

在同样在非洲多个地区开展的 III 期 AMBITION-cm 研究中，研究人员将初始单剂量 10mg/kg 脂质体两性霉素 B 联合口服氟康唑（每日 1200mg）和氟胞嘧啶（每日 4 次、每次 25mg/kg）治疗 2 周的方案，与世界卫生组织推荐的 1 周每日 1mg/kg 两性霉素 B 联合氟胞嘧啶、随后 1 周每日 1200mg 氟康唑的治疗方案进行了比较 [6]。结果显示，这种新方案达到了非劣效性标准（10 周死亡率分别为 24.8% 和 28.7%），且早期杀菌活性相似，耐受性显著提高。目前，世界卫生组织指南已推荐 AMBITION-cm 方案作为人类免疫缺陷病毒合并隐球菌性脑膜炎患者的首选抗真菌治疗方案 [10]。

ACTA 试验和 AMBITION-cm 试验结果在高收入地区以及非人类免疫缺陷病毒感染人群中的适用性存在争议。高收入地区的标准治疗方案为每日 3-4mg/kg 脂质体两性霉素 B 联合每日 4 次、每次 25mg/kg 氟胞嘧啶治疗 2 周，这与试验中所使用的对比方案不同。美国的回顾性数据库分析显示，隐球菌性脑膜炎的急性住院死亡率较低（人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌性脑膜炎为 10.5%，非人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌性脑膜炎为 13.3%），且在过去 20 年中，1 年死亡率低至 11.6%[42,43]。

AMBITION-cm 研究中以大剂量氟康唑和氟胞嘧啶为基础的诱导治疗方案，在高收入地区可能并不实用。因为高收入地区患者合并症更多，需谨慎考虑潜在的药物相互作用，且对肝毒性的耐受性低于低收入地区患者。在美国，仅有三分之一的患者完成了 14 天的氟胞嘧啶治疗 [44]。尽管一些专家支持将 AMBITION-cm 三联疗法作为高收入地区的主要治疗选择之一，但也有专家呼吁在高收入地区开展进一步的对比试验，以评估该方案在人类免疫缺陷病毒感染患者和非人类免疫缺陷病毒感染患者（目前尚无相关支持数据）中的疗效。无论采用何种诱导抗真菌治疗方案，隐球菌性脑膜炎相关并发症（如颅内压升高）都需要密切的临床监测，大多数隐球菌性脑膜炎患者需要住院治疗 1-2 周甚至更长时间。

真菌学治愈的定义为隐球菌培养阴性（也称为脑脊液无菌），这与改善患者结局和降低临床复发风险相关 [45]。对于人类免疫缺陷病毒合并隐球菌性脑膜炎的患者，在开始抗逆转录病毒治疗（ART）前实现脑脊液无菌，可降低神经系统恶化、真菌学复发以及隐球菌病相关免疫重建炎症综合征（C-IRIS）的发生风险 [45]。一些治疗指南建议在诱导治疗 2 周后（更换为巩固治疗前）进行腰椎穿刺，评估脑脊液培养无菌状态，将其作为诱导治疗成功的标志 [11,15,18,20]。但也有部分指南（尤其是针对低收入地区的指南）不建议这样做 [10,16]。

巩固治疗和维持治疗

过去 20 年中，尚未开展针对隐球菌性脑膜炎巩固治疗和维持治疗的试验。两项早期研究确定了每日 400mg 氟康唑作为巩固治疗方案 [35,46]。随着 800mg 每日剂量氟康唑安全性数据的积累以及氟康唑剂量 – 反应效应证据的出现 [36,47]，在使用非最佳抗真菌方案的低收入地区，该剂量已成为首选的巩固治疗剂量 [16,18]。

有报道称，在南非和乌干达收集的隐球菌分离株中，氟康唑最低抑菌浓度（MIC）的中位数在过去一段时间内逐渐升高 [48,49]。尽管这些证据可能支持在这些地区采用更高剂量（每日 800mg）的氟康唑进行巩固治疗，但对于所有患者群体和所有地区是否都需要采用该方案，目前仍存在争议。广泛使用氟康唑也可能导致最低抑菌浓度进一步升高。

研究表明，每日 200mg 氟康唑维持治疗在预防隐球菌病复发方面效果显著，优于每周使用两性霉素 B 和伊曲康唑胶囊 [50-52]。在少数情况下，由于担心氟康唑耐药、药物毒性或药物相互作用，会使用其他三唑类药物（如伏立康唑 [53-60]、泊沙康唑 [61-63] 或艾沙康唑 [64,65]）作为氟康唑的替代药物。值得注意的是，这些新型三唑类药物均未在隐球菌病治疗中进行正式试验，且在低收入地区难以获取（附录第 30 页）。

对于接受抗逆转录病毒治疗且病毒学抑制良好或 CD4 + 细胞计数超过 100 个 /mm³ 的人类免疫缺陷病毒感染者，在接受至少 1 年抗真菌治疗后，隐球菌性脑膜炎的复发率较低 [66-72]。

隐球菌性脑膜炎的管理流程见图 2，核心原则见专题 5。针对人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌性脑膜炎的治疗建议基于抗真菌药物的可及性制定，首选和替代治疗策略见图 3 和图 4A。

辅助治疗

在过去十年中，针对人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌性脑膜炎的辅助治疗试验均显示无效，部分试验甚至显示辅助治疗具有危害性。这些辅助治疗方案包括大剂量地塞米松 [75]、舍曲林 [76,77] 和他莫昔芬 [78]。关于辅助使用外源性 γ- 干扰素（IFN-γ）的争议尚未解决。已有两项针对人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌性脑膜炎的随机试验对 γ- 干扰素进行了研究，结果表明其可能加速脑脊液中酵母菌的清除 [79,80]，但仍需进一步研究。目前尚无试验证据支持其在非人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌性脑膜炎治疗中的应用（附录第 65 页）。

实体器官移植受者中的隐球菌性脑膜炎

隐球菌病是实体器官移植受者中第三常见的侵袭性真菌病，发生率为 4.5%-33.8%[26,28,29]，且死亡率较高 [12]。在美国，实体器官移植受者占非人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌病病例的三分之一 [81]。

实体器官移植受者的隐球菌病大多发生在移植后数月至数年，属于潜伏感染再激活所致；但也有急性供体源性感染的报道 [14,82,83]。不同的抗排斥药物其免疫抑制程度不同，心脏和小肠移植受者发生隐球菌性脑膜炎的风险最高 [84]。实体器官移植受者的隐球菌病以中枢神经系统和肺部感染为主，但也有不常见的临床表现报道，如皮肤病变 [85,86] 和心包炎 [87]。值得注意的是，实体器官移植受者（尤其是仅有单个肺部结节的患者或肺移植受者）发生隐球菌病时，血液隐球菌抗原检测可能呈阴性 [88]。

目前尚无专门针对实体器官移植受者的随机治疗试验，因此相关治疗建议均参考人类免疫缺陷病毒感染者的研究证据。有研究表明，在合并中枢神经系统隐球菌病的实体器官移植受者中，使用脂质体制剂两性霉素 B 治疗与降低死亡率独立相关 [89]。AMBITION-cm 方案尚未在非人类免疫缺陷病毒感染患者中开展研究，目前也缺乏证据表明大剂量氟康唑（可能伴随毒性和药物相互作用）适用于该人群。免疫抑制剂（尤其是钙调神经磷酸酶抑制剂）剂量的急剧降低可能诱发隐球菌病相关免疫重建炎症综合征 [90]。实体器官移植受者的治疗建议见图 4B（附录第 62 页）。

非人类免疫缺陷病毒感染且非实体器官移植受者中的隐球菌性脑膜炎

非人类免疫缺陷病毒感染且非实体器官移植的人群构成复杂，既包括看似健康的人群，也包括患有血液系统恶性肿瘤或肝硬化等疾病的患者。目前尚无单一的治疗方案或治疗疗程适用于所有这类患者，但治疗原则与高收入地区隐球菌性脑膜炎的治疗原则一致，即采用每日 3-4mg/kg 脂质体两性霉素 B 联合每日 4 次、每次 25mg/kg 氟胞嘧啶作为诱导治疗方案。对于治疗 2 周后脑脊液培养仍呈阳性或症状持续存在的患者，可延长诱导治疗时间。2022 年，日本一项全国性观察性研究显示，在非人类免疫缺陷病毒相关性隐球菌性脑膜炎患者中，采用脂质体两性霉素 B 联合氟胞嘧啶治疗的急性死亡率较低，仅为 6%[91]。非人类免疫缺陷病毒感染且非实体器官移植受者的治疗建议见图 4B（附录第 18、62 页）。

肺隐球菌病

目前尚无针对肺隐球菌病的随机治疗研究。病例系列研究和临床经验表明，对于合并隐球菌血症且有中枢神经系统受累证据、血液隐球菌抗原乳胶凝集试验滴度超过 1:512（或侧流免疫测定法滴度超过 10 倍）[92] 或患有重症肺部疾病的患者，应按照隐球菌性脑膜炎的治疗方案进行治疗 [33,35,93,94]。对于无隐球菌瘤的轻症孤立性肺隐球菌病患者，采用每日 400mg 氟康唑单药治疗已取得良好疗效 [93,95,96]。

部分临床医生认为，对于无症状的免疫功能正常人群，若在痰液中偶然培养出隐球菌属真菌，但无肺隐球菌病的影像学特征，可暂不治疗，采取密切观察的策略，他们认为这种情况属于气道定植 [97]。目前，区分定植与感染的标准尚不明确（专题 6；附录第 22、67 页）。

专题 6：肺隐球菌病相关推荐意见

根据疾病严重程度和是否存在肺隐球菌瘤对治疗方案进行分层（附录第 22、67、84 页）。
免疫功能正常或免疫功能低下宿主的孤立性肺隐球菌病：
- （AIIu）重症疾病：治疗方案与中枢神经系统疾病相同。
- （BIIu）轻症疾病：每日 400mg 氟康唑治疗，疗程为 6-12 个月（具体疗程根据症状缓解情况确定）。
合并中枢神经系统表现或有其他播散证据（如隐球菌血症或皮肤病变）的肺隐球菌病：
- （AIIt）治疗方案与中枢神经系统疾病相同。
- （AIII）经仔细评估后，若认为呼吸道标本中检测到的隐球菌属真菌为气道定植，且选择不进行治疗，则建议定期随访，尤其是在未来可能发生免疫抑制的情况下。
肺隐球菌瘤（参见隐球菌瘤相关章节）。

非肺非中枢神经系统隐球菌病

隐球菌可通过血行播散累及全身任何器官。无真菌血症的非中枢神经系统非肺部隐球菌病临床较为罕见，但确实存在。无明确真菌血症不能排除播散性感染。除外伤后皮肤直接接种感染外，肺外隐球菌病均属于播散性疾病，通常需要考虑采用积极的诱导治疗方案。目前尚无针对非中枢神经系统非肺部隐球菌病的临床治疗试验。

重要的是，隐球菌性脑膜炎患者出现的视力变化通常与颅内压升高有关，并不一定意味着存在直接的眼部感染。眼部隐球菌病虽有可能发生 [98,99]，但较为罕见，需要眼科医生进行正式的诊断和处理。孤立性骨骼骨髓炎较为少见，通常需要采用手术联合药物的综合治疗方案 [100-102]。皮肤病变的表现可能多样（专题 7；附录第 67 页）。

专题 7：非肺非中枢神经系统隐球菌病相关推荐意见

（AIIu）对于隐球菌血症患者，推荐采用与中枢神经系统疾病相同的治疗方案。
（AIII）对于确诊为直接接种所致且无播散证据的原发性皮肤隐球菌病，推荐每日 400mg 氟康唑治疗，疗程为 3-6 个月，或治疗至皮损愈合。
（BIIu）对于其他所有非中枢神经系统非肺部播散性隐球菌病，治疗方案与中枢神经系统疾病相同。
（BIIu）隐球菌性眼部疾病应联合眼科医生共同管理。

特殊管理问题

颅内压升高

颅内压升高与隐球菌载量高相关，可导致急性和慢性症状与体征（如视力和听力丧失），并降低短期生存率。临床经验表明，脑脊液流出道梗阻可通过脑脊液引流得到改善；观察性研究表明，无论初始颅内压如何，定期进行治疗性腰椎穿刺可显著提高患者的生存率 [103,104]。对于需要长期控制急性颅内压升高的患者，若无脑积水，可考虑使用腰椎引流；若存在脑积水，则可能需要进行脑室造口术 [105-107]。乙酰唑胺、甘露醇和皮质类固醇等药物治疗可能产生不良影响（专题 8；附录第 79 页）[108,109]。

专题 8：颅内压升高相关推荐意见

（AIIu）对于隐球菌性脑膜炎患者，每次腰椎穿刺时均应测量脑脊液初压。
（AIII）应进行脑部计算机断层扫描（若尚未进行中枢神经系统影像学检查），以排除中枢神经系统流出道梗阻。
（AIIt）对于有症状的急性颅内压升高（脑脊液压力≥20cm），应通过每日治疗性腰椎穿刺（即引流足量脑脊液，通常约 20-30mL）进行处理，将压力降至初始压力的 50% 或正常压力（≤20cm 脑脊液压力，记录为终压）。
（BIIu）在首次腰椎穿刺后 48-72 小时或第 7 天，无论初始颅内压如何，均应进行一次计划性治疗性腰椎穿刺。
（AIIt）对于经治疗性腰椎穿刺后仍持续存在症状性颅内压升高的患者，应根据当地专业水平和资源情况，采用临时腰椎引流、分流术或脑室造口术等手术减压方式进行处理。
（BIII）若临时措施无法有效控制急性和慢性脑积水，可考虑采用脑室 – 腹腔分流术（首选）和腰大池 – 腹腔分流术（替代方案）。理想情况下，应在实施有效的抗真菌治疗后再进行分流术。

抗逆转录病毒治疗启动时机

在隐球菌病治疗期间，人类免疫缺陷病毒感染患者启动抗逆转录病毒治疗的最佳时机一直存在争议。在低收入地区，研究人员开展了四项随机试验 [3,110-112]，旨在确定人类免疫缺陷病毒合并隐球菌性脑膜炎患者启动抗逆转录病毒治疗的最佳时机。这些试验采用的诱导治疗方案并非当前首选方案，包括氟康唑（每日 800mg）单药治疗 [110]、每日 0.7mg/kg 两性霉素 B 治疗 [111] 以及每日 0.7-1mg/kg 两性霉素 B 联合每日 800mg 氟康唑治疗 2 周。

研究数据似乎表明，在采用非最佳抗真菌治疗方案的情况下，在隐球菌性脑膜炎确诊后 2 周内启动抗逆转录病毒治疗为时过早；而将抗逆转录病毒治疗启动时间推迟 4-6 周，可降低隐球菌病相关免疫重建炎症综合征的发生率和死亡率。开始抗逆转录病毒治疗前实现脑脊液无菌也可能是一个重要影响因素 [45]。

一项针对高收入地区合并队列的回顾性分析显示，在抗真菌治疗前 2 周内接受早期抗逆转录病毒治疗的患者，其死亡率与延迟治疗的患者相比并未升高 [113]。在高收入地区，早期启动抗逆转录病毒治疗需要谨慎论证并密切监测；开展进一步的随机研究可能会有所帮助 [114]。

目前尚无关于其他类型隐球菌病患者、隐球菌抗原血症患者或中断抗逆转录病毒治疗后重新启动治疗时机的相关研究。此前有人担心强效整合酶抑制剂可能会增加隐球菌病相关免疫重建炎症综合征的发生风险，但这一担忧已被证实是无根据的 [115]。对于在开始抗逆转录病毒治疗后 2 周内出现隐球菌性脑膜炎的患者，是否需要暂停抗逆转录病毒治疗，目前尚无定论（专题 9；附录第 70 页）[116-118]。

专题 9：抗逆转录病毒治疗启动时机相关推荐意见

（DI）不建议立即或极早期启动抗逆转录病毒治疗。
（AI）若采用非最佳抗真菌诱导治疗方案，建议将抗逆转录病毒治疗推迟 4-6 周。
（BIIu）若采用最佳抗真菌诱导治疗方案，应进一步个体化评估，综合考虑隐球菌性脑膜炎症状和体征的缓解情况、颅内压（包括初压是否恢复正常）、是否实现脑脊液隐球菌无菌、合并感染及其他艾滋病定义疾病的识别与处理情况、患者对抗逆转录病毒治疗的接受程度以及当地对隐球菌性脑膜炎和隐球菌病相关免疫重建炎症综合征的管理经验（通常推荐延迟 4-6 周）。
（CIIt）若条件允许，应确保在开始抗逆转录病毒治疗前脑脊液隐球菌培养呈阴性。
（BIII）对于已接受抗逆转录病毒治疗后发生隐球菌性脑膜炎、可能需要更换为二线抗逆转录病毒治疗或重新启动治疗的患者，建议将治疗推迟 4-6 周。
（CIII）在获得更多研究数据之前，对于在开始抗逆转录病毒治疗后 2 周内出现隐球菌性脑膜炎的患者，可考虑暂停抗逆转录病毒治疗，并在 4-6 周后重新启动。
（BIII）对于孤立性肺隐球菌病患者或无症状隐球菌抗原血症患者，可更早启动抗逆转录病毒治疗（例如在 2 周时）。

抗真菌药物耐药性

氟胞嘧啶单药治疗时，真菌易产生继发性耐药，因此在隐球菌病治疗中需与其他药物联合使用。两性霉素 B 等多烯类药物的获得性耐药较为罕见，但氟康唑耐药性的出现令人担忧 [48,49,119]。研究表明，将氟康唑单药治疗作为诱导治疗方案可能导致继发性耐药 [120-123]。

目前尚无针对隐球菌属真菌对氟康唑敏感性的临床最低抑菌浓度折点，也缺乏足够数据表明高最低抑菌浓度与不良结局相关。采用美国临床和实验室标准协会（CLSI）方法检测氟康唑时，需结合准确的菌种鉴定来解读流行病学 cutoff 值。新型隐球菌 VNI 型的流行病学 cutoff 值为 8μg/mL，伽蒂隐球菌 VGI 型为 16μg/mL，双相伽蒂隐球菌 VGII 型为 32μg/mL [124]。原则上，治疗期间最低抑菌浓度升高超过 2 个稀释度，可能提示耐药性产生，需加强临床监测。目前欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）尚未公布氟康唑针对隐球菌的流行病学 cutoff 值（专题 10；附录第 72 页）。

专题 10：抗真菌药物耐药性相关推荐意见

对于氟康唑耐药或出现氟康唑耐药趋势的患者：

（BIII）可考虑采用长疗程（如 4 周）诱导治疗，方案为每日 1mg/kg 两性霉素 B 或大剂量（每日 3-6mg/kg）脂质体两性霉素 B 联合氟胞嘧啶。
（BIII）巩固治疗或维持治疗可考虑每周 1 次 1mg/kg 两性霉素 B 或每周 1 次 3-6mg/kg 脂质体两性霉素 B。对于无泛唑类耐药证据的菌株，可根据抗真菌药物敏感性试验结果，考虑每日使用伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑或伊曲康唑进行治疗。
（CIII）若无法获取两性霉素 B 或脂质体两性霉素 B，可考虑在大剂量氟康唑（每日 1200mg）基础上加用氟胞嘧啶。

隐球菌持续感染、临床复发与培养阳性（真菌学）复发

区分临床复发与持续性隐球菌感染具有一定挑战性。临床复发可能由真菌学复发、隐球菌病相关免疫重建炎症综合征、颅内压升高（无论是否与隐球菌病相关免疫重建炎症综合征相关）或其他感染性和非感染性（中枢神经系统和非中枢神经系统）原因引起（图 2）。脑脊液和血液中的隐球菌抗原会持续存在，因此其在区分临床应答者和无应答者方面的临床价值有限 [125]。大多数培养阳性（真菌学）复发发生在治疗早期，主要原因是诱导治疗不充分或不规范，或过早停用巩固治疗或维持治疗（图 2；专题 11；附录第 74 页）。

专题 11：隐球菌持续感染、临床复发与培养阳性（真菌学）复发相关推荐意见

（AIIt）对于疑似临床复发的病例，应全面考虑并深入调查病因（包括中枢神经系统或非中枢神经系统、感染性或非感染性因素）；检查项目应包括脑部计算机断层扫描或磁共振成像、腰椎穿刺（测量初压）以及脑脊液分析（包括涂片镜检和培养）。
（AIIu）回顾患者对抗真菌治疗、抗逆转录病毒治疗、免疫抑制剂及其他药物的依从性，考虑药物相互作用；如适用，进行治疗药物监测。优化基础疾病的控制。
（CIII）在等待脑脊液检测结果期间，可考虑加强抗真菌治疗（若培养结果为阴性，则降低治疗强度）。
（DIIu）不建议将随访检测的血液或脑脊液隐球菌抗原（包括监测滴度）用于临床决策。
（DIIu）对于持续性血液抗原血症、脑脊液隐球菌抗原持续阳性、脑脊液中可见隐球菌（培养阴性）或脑脊液显微镜检查或生化指标异常的情况，不应加强抗真菌治疗；这些情况并不一定提示真菌学治疗失败。

对于培养阳性（真菌学）的持续性或复发性感染（图 1）：

（BIII）应对所有初始分离株和复发分离株（若有储存且可获取）同时进行抗真菌药物敏感性试验；氟康唑最低抑菌浓度升高超过 2 个稀释度，需警惕可能出现的药物耐药性。
（BIII）可根据抗真菌药物敏感性试验结果，考虑采用更优的方案重新进行诱导治疗。

隐球菌病相关免疫重建炎症综合征

隐球菌病相关免疫重建炎症综合征常见于人类免疫缺陷病毒感染者，通常在启动抗逆转录病毒治疗后 2 周至 3 个月内发生。患者会出现症状和体征加重或非典型炎症表现，类似矛盾性复发 [126,127]，但隐球菌病相关免疫重建炎症综合征也可能发生在免疫功能恢复或停用免疫抑制剂的情况下。在看似免疫功能正常的人群中（包括伽蒂隐球菌感染者），也观察到类似情况，称为感染后炎症性免疫反应综合征（PIIRS）[90,128]。目前尚无诊断隐球菌病相关免疫重建炎症综合征的生物标志物，其诊断需排除其他疾病（图 2）。

目前尚未开展针对隐球菌病相关免疫重建炎症综合征的治疗试验。治疗策略包括治疗性腰椎穿刺和对症治疗。对于重症隐球菌病相关免疫重建炎症综合征患者，临床常使用皮质类固醇来减轻炎症反应，但其疗效尚未在临床试验中得到严格验证。对于皮质类固醇治疗无效的隐球菌病相关免疫重建炎症综合征患者，有病例报告显示使用肿瘤坏死因子 -α 拮抗剂（如阿达木单抗 [129-132]）或沙利度胺 [133-135] 进行治疗，但疗效不一。皮质类固醇也可能对感染后炎症性免疫反应综合征患者有益（专题 12；附录第 76 页）[136]。

专题 12：隐球菌病相关免疫重建炎症综合征相关推荐意见

（AIIt）对于疑似矛盾性隐球菌病相关免疫重建炎症综合征的患者，在将症状和体征归因于隐球菌病相关免疫重建炎症综合征之前，应仔细排除复发性隐球菌病或新的感染性 / 非感染性疾病；需进行脑部磁共振成像和腰椎穿刺（测量初压），并对脑脊液进行微生物学和生化分析。
（AIIu）隐球菌病相关免疫重建炎症综合征的治疗应包括治疗性腰椎穿刺和对症治疗（如必要时使用止痛药、止吐药和抗癫痫药）。
（AIII）继续进行抗真菌治疗。
（BIII）对于经治疗性腰椎穿刺后症状仍持续存在的患者，可考虑使用大剂量泼尼松龙或泼尼松（通常为每日 0.5-1.0mg/kg）或地塞米松（通常为每日 0.2-0.3mg/kg），并在 4-6 周内逐渐减量；少数情况下可能需要第二个疗程的皮质类固醇治疗并逐渐减量。
（DIII）不应停用抗逆转录病毒治疗。
（BIII）对于皮质类固醇治疗无效或复发性隐球菌病相关免疫重建炎症综合征病例，应咨询该领域的专家。
（BIIu）对于感染后炎症性免疫反应综合征患者，可考虑使用皮质类固醇。

伽蒂隐球菌感染

约 50%-70% 的伽蒂隐球菌感染发生在疑似免疫功能正常的宿主中 [137-139]，而在人类免疫缺陷病毒感染者中的发生率为 2%-30%[140-144]。已报道的风险因素包括抗粒细胞 – 巨噬细胞集落刺激因子自身抗体和特发性 CD4 + 淋巴细胞减少症 [137,145-147]。值得注意的是，并非所有商用侧流免疫测定法都能检测出伽蒂隐球菌感染 [148]。治疗伽蒂隐球菌感染所用的抗真菌药物与治疗新型隐球菌感染相同 [30,32,141]。然而，对于某些非人类免疫缺陷病毒相关性伽蒂隐球菌脑膜炎患者，可能需要 4-6 周的诱导治疗（专题 13；附录第 81 页）[149]。

专题 13：伽蒂隐球菌感染相关推荐意见

对于伽蒂隐球菌中枢神经系统感染：

（AIII）治疗方案与新型隐球菌中枢神经系统感染相同。
（BIII）对于非人类免疫缺陷病毒感染患者，可考虑将诱导治疗延长至 4-6 周。
（AIII）对于梗阻性慢性脑积水患者，应尽早进行脑脊液分流术。

伽蒂隐球菌肺部疾病的治疗总结见附录（第 17 页）。

隐球菌瘤

隐球菌瘤主要发生在肺部和脑部，在伽蒂隐球菌感染中更为常见 [140,150]。中枢神经系统隐球菌瘤可表现为神经功能缺损或颅内压升高 [140]，需要紧急处理。皮质类固醇和手术切除可能具有一定的治疗价值 [149,151,152]。即使临床和真菌学治愈，影像学上的病灶也可能长期存在（专题 14；附录第 84 页）[32,153]。隐球菌瘤的治疗建议如下。

专题 14：隐球菌瘤相关推荐意见

（AIII）对于治疗无应答的隐球菌瘤（尤其是免疫功能低下患者），应进行活检或穿刺检查，以排除继发病原体感染或潜在肿瘤。
（BIII）对于直径超过 3cm、有压迫重要结构风险或经治疗无应答的较大可切除脑部病灶，可考虑手术切除。
（DIII）在随访过程中，若患者无新发或加重的症状和体征，不应因影像学表现持续存在而延长治疗时间或加强治疗强度。

对于中枢神经系统隐球菌瘤：

（BIII）可考虑将中枢神经系统隐球菌病的抗真菌诱导治疗延长至 4-6 周。
（BIII）对于伴有明显占位效应的大型隐球菌瘤，或在真菌学应答良好的情况下神经系统症状和脑部影像学表现仍加重的患者，可考虑使用皮质类固醇。

肺部隐球菌瘤的治疗总结见附录（第 22、84 页）。

非新型隐球菌和非伽蒂隐球菌感染

已有关于非新型隐球菌和非伽蒂隐球菌感染的个案报道和小型病例系列研究，这类感染主要发生在免疫功能低下患者中。洛伦隐球菌（Papiliotrema laurentii，原名为 Cryptococcus laurentii）[154] 和白色隐球菌（Naganishia albida，原名为 Cryptococcus albidus）[155] 约占该组侵袭性感染病例的 80%，通常累及皮肤、肺部、血液或中枢神经系统 [156]。需注意区分定植（尤其是皮肤、呼吸道和胃肠道定植）与真正的感染。在某些情况下，实验室可能会基于非确定性的商用鉴定方法，将其他酵母菌误鉴定为洛伦隐球菌或白色隐球菌 [157]。已有研究证实部分菌株对氟胞嘧啶、氟康唑和其他唑类药物的最低抑菌浓度升高，但这一发现的临床意义尚不明确（专题 15；附录第 85 页）[158,159]。

专题 15：非新型隐球菌和非伽蒂隐球菌感染相关推荐意见

（AIII）由于非新型隐球菌和非伽蒂隐球菌的致病性较低，因此需要对实验室鉴定结果和临床背景进行仔细评估，以确定其临床意义。
（CIII）对于中枢神经系统或播散性非新型隐球菌和非伽蒂隐球菌感染，治疗方案与新型隐球菌中枢神经系统感染相同。

妊娠期隐球菌病

妊娠期隐球菌病病例大多发生在妊娠晚期或产后 [160,161]。播散性隐球菌病的孕产妇死亡率约为 25%，不足 50% 的孕妇能足月分娩 [161]。大量临床经验表明，两性霉素 B 和脂质体两性霉素 B 在妊娠期使用是安全的（B 类药物），因此是妊娠期隐球菌病治疗的核心药物 [161,162]。氟胞嘧啶被美国食品药品监督管理局（FDA）列为 C 类药物，因其对 RNA 和 DNA 代谢有直接影响。氟康唑属于 D 类药物，因其可能增加胎儿肌肉骨骼畸形、法洛四联症和自然流产的风险（专题 16；附录第 86 页）[163-167]。

专题 16：妊娠期隐球菌病相关推荐意见

（AIII）诱导治疗、巩固治疗和维持治疗，以及孤立性隐球菌抗原血症的治疗，均推荐使用脂质体两性霉素 B 或两性霉素 B。
（DII）妊娠期（尤其是孕早期）应避免使用氟胞嘧啶和氟康唑；在孕中期和孕晚期使用这两种药物时，需进行仔细的个体化风险 – 获益评估。
（BIII）尽管氟康唑会分泌到母乳中，但产后仍可使用。
（AIII）在考虑启动抗真菌治疗及确定治疗疗程时，应运用临床判断力，综合考虑孕周和疾病严重程度。
（CIII）对于妊娠期无症状隐球菌抗原血症患者，尤其是在孕早期，可考虑间歇性使用多烯类药物进行治疗。

儿童隐球菌病

目前迫切需要开展针对儿童隐球菌病的专项研究。中枢神经系统疾病在儿童隐球菌病中似乎占主导地位，但非中枢神经系统疾病的报道可能不足 [168-174]。关于儿童隐球菌病诊断试验和治疗方法的临床疗效试验及验证研究较为匮乏，相关推荐意见均参考成人研究结果。儿童患者抗真菌药物的剂量选择需要特别关注（专题 17；附录第 87 页）。

专题 17：儿童隐球菌病相关推荐意见

对于中枢神经系统或播散性儿童隐球菌病的治疗：

（AIIt）诱导治疗：每日 1mg/kg 两性霉素 B 或每日 3-4mg/kg 脂质体两性霉素 B 联合氟胞嘧啶（每日 100-150mg/kg，分 4 次服用），疗程为 2 周。
（AIIt）巩固治疗：每日 12mg/kg 氟康唑（最大剂量 800mg），疗程为 8 周。
维持治疗：每日 6mg/kg 氟康唑（最大剂量 800mg），疗程为 6-12 个月。
（AIIt）上述方案适用于人类免疫缺陷病毒感染且免疫功能低下的儿童患者。
（BIIt）上述方案也可用于免疫功能正常的儿童患者。
（AIII）对于重症孤立性肺部儿童隐球菌病，治疗方案与中枢神经系统疾病相同。
（AIII）对于轻症孤立性肺部儿童隐球菌病，推荐每日 12mg/kg 氟康唑（最大剂量 800mg）治疗，疗程为 6-12 个月。
（AIII）在疾病高发地区，建议对 10 岁以上的人类免疫缺陷病毒感染儿童进行隐球菌病筛查。

结论

隐球菌病及其管理复杂且具有挑战性。遵循临床实践指南有助于改善患者结局 [44,175]。尽管在过去 20 年中，通过随机对照试验已积累了大量证据，但仍存在诸多未满足的需求（附录第 23、91 页）。在疾病负担重且抗真菌治疗可及性不足的低收入地区，应对这些挑战尤为关键。同样，高收入地区也需要开展更多临床研究，因为这些地区的宿主风险特征正在发生变化，且人们对隐球菌病多种临床表现的认识不断加深，这就需要更具针对性和个体化的治疗方案。

撰稿人贡献

约翰・R・珀费克特（JRP）指导了本指南的结构、内容和制定过程。奥利弗・A・科内利（OAC）为项目的概念规划、管理和监督做出了贡献。克里斯蒂娜・C・张（CCC）和约翰・R・珀费克特协调了撰稿人的工作。蒂哈娜・A・比卡尼奇（TAB）、克里斯蒂娜・C・张、梅泰・查亚库尔克瑞（MC）、费里・哈根（FH）、托马斯・S・哈里森（TSH）、奥利维耶・洛尔托拉里（OL）、丽塔・奥拉德勒（RO）、约翰・R・珀费克特、塔尼亚・C・索雷尔（TCS）、安德烈・斯佩茨（AS）和阿德里亚・沃里斯（AW）协调了数据收集、数据可视化以及撰稿人的意见征集与沟通工作，并撰写了手稿初稿。所有撰稿人都参与了文献综述、数据收集与整理、推荐意见表格制定以及手稿的批判性审阅工作。

利益声明

亚历山大・阿兰尼奥（AA）获得法国国家科研署（Agence Nationale de la Recherche）资助；担任吉利德科学公司（Gilead Sciences）顾问；获得吉利德科学公司和 PR 出版社（PR Edition）的演讲酬金；获得吉利德科学公司和辉瑞公司（Pfizer）的差旅资助；拥有巴斯德研究所（Institut Pasteur）的专利。扬 – 威廉・阿尔夫纳（J-WA）获得世界卫生组织（WHO，真菌重点病原体清单项目）的资助和合同，以及韦斯特米德医院基金会（Westmead Hospital Foundation）提供的设备和物资。贾斯汀・比尔兹利（JB）获得澳大利亚国家卫生与医学研究委员会（Australian National Health and Medical Research Council）的资助，并获得吉利德公司的酬金。蒂哈娜・A・比卡尼奇（TAB）获得吉利德科学公司的个人研究奖学金；获得辉瑞公司的研究者发起研究资助；获得吉利德科学公司、萌蒂制药公司（Mundipharma）和辉瑞公司的演讲酬金并参与其咨询委员会；担任 Pulmocide 公司 opelconazole 吸入制剂 II 期试验的试验指导委员会成员。法比安妮・卡莱斯（FC）获得辉瑞公司和联合医疗公司（United Medical）的演讲酬金，并担任其咨询委员会成员。克里斯蒂娜・C・张（CCC）获得澳大利亚国家卫生与医学研究基金会的早期职业奖学金；获得 2024 年 IDweek 会议的演讲差旅资助；担任早期临床试验单位的首席研究员；曾获得澳大利亚国家卫生与医学研究基金会早期职业奖学金（项目编号 APP 1092160）。梅泰・查亚库尔克瑞（MC）获得 Cidara、F2G、辉瑞和杨森公司（Janssen）的资助；获得辉瑞、默克公司（MSD）和吉利德公司的酬金；获得辉瑞公司的差旅资助。沙龙・C・陈（SCC）获得澳大利亚默克公司和 F2G 公司的无限制教育资助，并担任澳大利亚默克公司、吉利德科学公司和 F2G 公司的抗真菌咨询委员会成员。奥利弗・A・科内利（OAC）获得德国联邦教育与研究部（BMBF）、Cidara、欧盟研究与创新总司（EU-DG RTD，项目编号 101037867）、F2G、吉利德、MedPace、默克、萌蒂制药、奥克特珐玛公司（Octapharma）、辉瑞和 Scynexis 公司的资助或合同；获得艾伯维公司（AbbVie）、AiCuris、Biocon、Cidara、吉利德、艾昆纬公司（IQVIA）、杨森、马蒂纳斯公司（Matinas）、MedPace、美纳里尼集团（Menarini）、莫德纳公司（Moderna）、分子伙伴公司（Molecular Partners）、MSG-ERC、诺克斯昂公司（Noxxon）、奥克特珐玛、辉瑞、PSI、Scynexis 和 Seres 公司的咨询费；获得雅培公司（Abbott）、艾伯维、Al-Jazeera Pharmaceuticals、Hikma、吉利德、Biotoscana 集团 / 联合医疗 / 骑士公司（Grupo Biotoscana/United Medical/Knight）、MedScape、MedUpdate、默克 / 默克夏普 & 多姆公司（Merck/MSD）、Noscendo、辉瑞、盐野义制药公司（Shionogi）和 streamedup! 的演讲酬金；获得 Cidara 公司的专家证言报酬；担任波士顿战略伙伴公司（Boston Strategic Partners）、Cidara、艾昆纬、杨森、MedPace、PSI、Pulmocide、盐野义制药和 Prime Meridian 集团的数据流安全监测委员会或咨询委员会成员；拥有德国专利商标局（Deutsche Patent- und Markenamt）的专利（专利号 DE 10 2021 113 007・7）；持有 CoRe Consulting 和 EasyRadiology 公司的股份；与威利公司（Wiley）存在其他利益关联；获得德国联邦教育与研究部的支持；获得德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft）在德国卓越战略（Cologne Cluster of Excellence on Cellular Stress Responses in Aging-associated Diseases，项目编号 EXC 2030—390661388）下提供的资助。让 – 皮埃尔・冈 – 皮埃尔・冈格尼（J-PG）获得吉利德、萌蒂制药和辉瑞公司的演讲酬金。内莱什・P・戈文德（NPG）获得美国国立卫生研究院（NIH）、英国国家健康与护理研究所（NIHR）、英国医学研究委员会（MRC）、美国疾病控制与预防中心（CDC）和南非国家卫生实验室服务研究信托基金（National Health Laboratory Service Research Trust）的资助；担任 ACACIA 试验的数据流安全监测委员会成员、DREAMM 项目委员会成员、5FC Crypto 项目咨询委员会成员，并在南部非洲传染病学会联合会（Federation of Infectious Diseases Societies of Southern Africa）担任领导职务。安德烈亚斯・H・格罗尔（AHG）获得吉利德科学公司的资助；获得 Amplyx、安斯泰来公司（Astellas）、巴塞利亚制药公司（Basilea）、F2G、吉利德科学公司、默克夏普 & 多姆公司、萌蒂制药、辉瑞和 Scynexis 公司的个人报酬；获得吉利德科学公司和默克夏普 & 多姆公司的演讲酬金；担任安斯泰来、萌蒂制药、Partner Therapeutics 和辉瑞公司的咨询委员会成员。费里・哈根（FH）获得荷兰健康与创新署（Health Holland）和欧洲临床微生物学和传染病学会（European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases）的资助；担任荷兰医学真菌学会（Netherlands Society for Medical Mycology）财务主管、荷兰皇家微生物学会（Royal Netherlands Society for Microbiology）微生物基因组学部门主席、国际人类和动物真菌学会（ISHAM）副主席；获得布鲁克公司（Bruker）和 Pathonostics 公司提供的评估试剂盒。托马斯・S・哈里森（TSH）获得吉利德科学公司的研究者奖励金；获得辉瑞和吉利德科学公司的酬金；担任 Viamet 和 F2G 公司的数据流安全监测委员会或咨询委员会成员。马丁・赫尼格尔（MH）获得欧洲与发展中国家临床试验合作组织（European and Developing Countries Clinical Trials Partnership）的资助。约瑟夫・N・贾维斯（JN）获得英国国家卫生研究院（National Institute for Health Research）的支持；获得欧洲与发展中国家临床试验合作组织、联合全球健康试验（威康信托基金、医学研究委员会和英国国际发展部）以及美国疾病控制与预防中心的资助；获得吉利德科学公司的演讲费；担任 HARVEST、ARTIST、CASTLE 和 ACACIA 试验的数据流安全监测委员会成员。格雷戈里・茹维翁（GJ）获得参加国际人类和动物真菌学会会议的差旅资助。尼古拉・克利姆科（NK）担任吉利德科学公司、默克 / 默克夏普 & 多姆公司和辉瑞公司的演讲者和顾问，并担任安斯泰来公司的演讲者。米哈伊尔・S・利奥纳基斯（MSL）获得美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）和美国国立卫生研究院（NIH）院内研究部（Division of Intramural Research）的支持。奥利维耶・洛尔托拉里（OL）获得吉利德科学公司的咨询费和酬金，并拥有法国国家健康与医学研究院（INSERM）和巴黎公立医院集团（APHP）的专利。奥尔加・M・马谢迪（OMM）获得参加在印度举行的国际人类和动物真菌学会会议的差旅资助，并担任国际人类和动物真菌学会肯尼亚国家大使。布伦丹・J・麦克马伦（BJM）担任澳大利亚和新西兰儿科传染病小组（Australia and New Zealand Paediatric Infectious Diseases Group）主席。大卫・B・梅亚（DBM）在隐球菌性脑膜炎倡导组织（Crypto Meningitis advocacy group）担任领导职务。丽塔・奥拉德勒（RO）获得吉利德科学公司、美国疾病控制与预防中心（CDC Atlanta）和辉瑞特殊药品公司（Pfizer Specialties）的研究和教育资助，以及美国疾病控制与预防中心基金会（CDC foundation）的差旅资助。彼得・G・帕帕斯（PGP）获得梅恩公司（Mayne）、安斯泰来、Scynexis 和 Cidara 公司的资助；获得 F2G 和 Cidara 公司的咨询费。阿图尔・K・帕特尔（AKP）获得吉利德科学公司、印度辉瑞公司（Pfizer India）和英达斯制药公司（Intas pharmaceutical）的演讲酬金。约翰・R・珀费克特（JRP）获得美国国立卫生研究院、Appili 和 Sfunga 公司的资助；获得 Up-To-Date 的版税；担任 Pulmocide 公司、EFFECT 试验和 IMPRINT 试验的数据流安全监测委员会或咨询委员会成员。弗拉维奥・凯罗斯 – 特莱斯・菲略（FQ-TF）获得辉瑞公司和联合医疗公司的演讲酬金、IMMY 公司的差旅资助和实验室诊断试剂盒，并在拉丁美洲聚焦组织（Infocus Latin America）担任领导职务。乔恩・萨尔曼顿 – 加西亚（JS-G）获得吉利德和辉瑞公司的演讲酬金，并担任辉瑞公司的咨询委员会成员。安德烈・斯佩茨（AS）获得安斯泰来公司的资助，并获得 Scynexis 公司的咨询费。罗莎妮・斯普鲁特（RSp）获得辉瑞公司的演讲酬金，并担任欧洲医学真菌学联合会青年分会（Young European Confederation of Medical Mycology）主席。高园隆宏（TT）获得辉瑞、默克夏普 & 多姆、旭化成制药公司（Asahikasei pharma）和住友制药公司（Sumitomo pharma）的酬金。阿德里亚・沃里斯（AW）获得英国研究与创新署（UK Research and Innovation）的资助；获得吉利德和萌蒂制药公司的咨询费；获得 F2G 和吉利德公司的演讲费；担任 RECOVERY 试验的数据流安全监测委员会成员。

以上所有声明均与提交的工作无关。其他所有撰稿人声明无利益冲突。

致谢

本研究工作部分得到美国国立过敏与传染病研究所院内研究部和美国国立卫生研究院的支持。我们感谢来自 75 个国际学会（附录第 32 页）的众多评审人员，他们在公开咨询过程中为本指南提供了有益且具有建设性的意见；同时感谢安德烈亚斯・马泽拉（Andreas Mazzella）为图 2 提供的协助。

指南

概括

要点

介绍

引言