曲霉病诊断和管理临床实践指南：IDSA 2016年更新版

摘要

重要的是要认识到，指南并非总能考虑到患者之间的个体差异。这些指南并非旨在取代医生针对特定患者或特殊临床情况所做出的判断。美国传染病学会（IDSA）认为，遵守这些指南是自愿的，关于如何应用这些指南的最终决定应由医生根据每位患者的具体情况做出。

关键词：曲霉病、侵袭性曲霉病、变应性曲霉病、慢性曲霉病、真菌诊断、唑类、棘白菌素类、两性霉素

执行摘要

背景

曲霉属仍是免疫功能低下患者发生危及生命感染的重要原因。这一高危人群包括长期中性粒细胞减少症患者、异基因造血干细胞移植（HSCT）患者、实体器官移植（SOT）患者、先天性或获得性免疫缺陷患者、使用皮质类固醇的患者等。本文档构成了美国传染病学会（IDSA）的曲霉病治疗指南，替代了2008年发布的曲霉病诊疗指南。自该指南发布以来，已开展了多项评估新疗法和现有疗法（包括联合疗法）用于治疗曲霉感染的临床研究，且关于使用非培养生物标志物诊断感染的数据也有所增加。本指南旨在总结目前治疗不同类型曲霉病的证据。本文档回顾了三种主要曲霉病的管理指南：侵袭性曲霉病（IA）、慢性（及腐生性）曲霉病以及变应性曲霉病。鉴于侵袭性曲霉病的临床重要性，本指南重点阐述了不同类型侵袭性曲霉病的诊断、治疗和预防，包括侵袭性肺曲霉病（IPA）、曲霉性鼻窦炎、播散性曲霉病以及几种单器官侵袭性曲霉病。

以下是2016年曲霉病管理建议的摘要。由于该指南与儿科相关，已由儿科传染病学会（PIDS）审核并认可。专家组遵循了美国传染病学会（IDSA）采用的指南制定流程，其中包括使用推荐分级、评估、制定与评价（GRADE）系统，这是一种对推荐强度（弱或强）和证据质量（极低、低、中、高）进行分级的系统方法（图1）。这些指南并非旨在取代对个别患者管理中的临床判断。支持每项建议的方法、背景和证据摘要的详细描述可在指南全文中找到。

建议（摘要）

感染的流行病学和风险因素

I. 如何保护最易感患者免受曲霉病侵害，以及哪些患者最易感？

曲霉菌的暴露来源有哪些，如何减少暴露？环境监测是否有用？

1. 接受异基因造血干细胞移植的住院患者应置于受保护的环境中，以减少霉菌暴露（强烈推荐；低质量证据）。
2. 这些预防措施可合理应用于其他免疫功能严重低下且侵袭性曲霉病（IA）风险增加的患者，例如接受急性白血病诱导/再诱导方案治疗的患者（强烈推荐；低质量证据）。
3. 在没有防护环境的医院里，我们建议将患者安置在单人病房，病房不应靠近建筑工地，且不允许将植物或鲜切花带入患者房间（强烈推荐；低质量证据）。
4. 我们建议采取合理的预防措施，以减少侵袭性曲霉病高风险门诊患者的霉菌暴露，包括避免园艺、铺设覆盖物（堆肥）或密切接触建筑施工或翻新工程（强烈推荐；低质量证据）。
5. 白血病和移植中心应定期监测侵袭性霉菌感染病例。与基线相比发病率上升，或侵袭性霉菌感染发生在并非此类感染高危人群的患者身上时，应促使对医院感染源进行评估（强烈推荐；低质量证据）。

曲霉病的诊断

II. 如何确诊侵袭性曲霉病？

应如何鉴定曲霉，这对治疗管理有何影响？

6. 在分子工具在临床实验室得到更广泛应用之前，我们建议提交足够数量的组织和液体标本，以同时进行组织病理学/细胞学检查和培养检查。对于生长异常或存在耐药性担忧的分离株，应采用分子方法进行物种鉴定（强烈推荐；高质量证据）。

临床标本中核酸检测的诊断价值是什么？

7. 委员会成员们就基于血液的聚合酶链反应（PCR）在诊断侵袭性曲霉病（IA）中的临床实用性存在争议，专家们未能达成一致意见。一组专家支持推荐PCR检测，其依据是一些研究表明，当PCR与抗原检测等其他检测方法联合使用时，可用于诊断侵袭性曲霉病和/或减少预防性抗真菌药物的使用。另一组专家则认为，PCR检测虽有前景，但目前尚不能推荐在临床实践中常规使用，原因是市售检测方法缺乏确凿的验证数据，文献中使用的方法学存在差异，且其检测结果对诊断的辅助作用程度也存在疑问。
8. 随着该领域研究的不断推进，我们建议选择使用聚合酶链式反应（PCR）检测的临床医生，在对个别患者进行管理时，应根据具体情况谨慎使用这些检测方法。临床医生应了解所使用的特定检测方法的原理和性能特征，并据此解读结果。在使用PCR检测时，应结合其他诊断测试结果和临床背景综合考虑检测结果（强烈推荐；中等质量证据）。

半乳甘露聚糖和（1→3）-β-D-葡聚糖应如何用于曲霉病的诊断？

9. 血清和支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（GM）被推荐作为成人和儿童患者侵袭性曲霉病（IA）诊断的准确标志物，适用于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植）（强烈推荐；高质量证据）。
10. 对于接受抗真菌活性药物治疗或预防的患者，不建议将GM用于常规血液筛查，但可将其应用于这些患者的支气管镜标本（强烈推荐；高质量证据）。
11. 不建议对实体器官移植受者或慢性肉芽肿病（CGD）患者进行GM筛查（强烈推荐；高质量证据）。
12. 对于高危患者（血液系统恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植）的侵袭性曲霉病（IA）诊断，推荐进行（1→3）-β-D-葡聚糖血清检测，但该检测对曲霉不具有特异性（强烈推荐；中等质量证据）。

侵袭性肺曲霉病的影像学诊断方法是什么？

13. 无论胸片结果如何，我们都建议在临床怀疑IPA时进行胸部计算机断层扫描（CT）（强烈推荐；高质量证据）。
14. 对于疑似肺侵袭性曲霉病（IPA）患者，不建议在胸部CT扫描时常规使用造影剂（强烈推荐；中等质量证据）。当结节或肿块靠近大血管时，建议使用造影剂（强烈推荐；中等质量证据）。
15. 我们建议在至少治疗2周后进行胸部CT随访扫描，以评估侵袭性肺曲霉病（IPA）对治疗的反应；如果患者临床状况恶化，则需要更早进行评估（弱推荐；低质量证据）。当结节靠近大血管时，可能需要更频繁的监测（弱推荐；低质量证据）。

支气管镜检查在侵袭性肺曲霉病诊断中的作用是什么？

16. 我们建议对疑似侵袭性肺曲霉病（IPA）的患者进行支气管镜检查及支气管肺泡灌洗（BAL）（强烈推荐；中等质量证据）。严重低氧血症、出血、血小板输注无效的血小板减少症等严重合并症可能使支气管肺泡灌洗无法进行。对于外周结节性病变，支气管肺泡灌洗的检出率较低，因此应考虑进行经皮或支气管内肺活检。我们建议采用标准化的支气管肺泡灌洗操作，并将灌洗液样本送检进行常规培养和细胞学检查，以及非培养检测方法（如半乳甘露聚糖检测）（强烈推荐；中等质量证据）。

III. 有哪些抗真菌药物可用于侵袭性曲霉病的治疗和预防（包括药理学考虑因素），以及药敏试验的作用是什么？

两性霉素B

17. 当无法使用伏立康唑时，两性霉素B脱氧胆酸盐及其脂质衍生物是治疗曲霉感染的初始和挽救治疗的合适选择。然而，两性霉素B脱氧胆酸盐应仅在资源有限且无替代药物的情况下使用。在唑类药物禁忌或不耐受的情况下，应考虑使用两性霉素B的脂质制剂（强烈推荐；中等质量证据）。
18. 对于长期中性粒细胞减少的患者（接受急性白血病诱导/再诱导治疗的患者、异基因造血干细胞移植后预处理或移植物抗宿主病（GVHD）治疗期间的受者）以及肺移植受者，可考虑使用气雾化两性霉素B制剂进行预防（弱推荐；低质量证据）。

棘白菌素类

19. 棘白菌素类药物在侵袭性曲霉病（IA）的挽救治疗中有效（无论是单独使用还是联合使用），但我们不推荐将其作为IA初始治疗的常规单药疗法（强烈推荐；中等质量证据）。

三唑类药物

20. 在大多数患者中，三唑类药物是治疗和预防侵袭性曲霉病（IA）的首选药物（强烈推荐；高质量证据）。
21. 对于接受三唑类药物治疗侵袭性曲霉病（IA）、长期使用唑类药物进行预防，或接受其他预计会与唑类药物发生相互作用的治疗的患者，委员会建议在达到稳态后进行治疗药物监测（TDM）。关于伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑混悬液，有一定量的数据表明，这种方法可能有助于提高治疗效果、评估因药物暴露不足导致的治疗失败，并将可能由唑类药物引起的毒性降至最低（强烈推荐；中等质量证据）。还需要进一步的研究来确定，对于泊沙康唑的缓释制剂或静脉制剂，或者艾沙康唑，治疗药物监测是否有用或必要。
22. 临床医生应获取唑类抗真菌药物（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，可能还有艾沙康唑）以及可能存在相互作用的药物（如环孢素、他克莫司、西罗莫司，以及其他CYP3A4底物如酪氨酸激酶抑制剂）的血清谷浓度，以优化治疗效果，并避免这两类药物的潜在毒性（强烈推荐；中等质量证据）。

抗真菌联合疗法的临床前和实验室评估

23. 在一些临床前研究中，多烯类或唑类药物与棘白菌素类药物联合使用显示出相加或协同效应。然而，可变的试验设计以及临床前和体外试验的矛盾结果，使得人们对如何解读这些发现存在不确定性（弱推荐；低质量证据）。

何时应进行抗真菌药敏试验，以及如何解读试验结果并影响治疗管理？

24. 不建议对初始感染期间分离出的菌株进行常规抗真菌药敏试验（AFST）。仅对疑似感染唑类耐药菌株、对抗真菌药物无反应的患者，或出于流行病学目的，才采用参考方法对曲霉菌株进行AFST（强烈推荐；中等质量证据）。

曲霉菌的侵袭性综合征

IV. 侵袭性曲霉病不同临床表现的推荐治疗方案和辅助治疗措施是什么？

应如何治疗IPA？

25. 我们建议首选伏立康唑进行治疗（强烈推荐；高质量证据）。
26. 对于高度怀疑患有侵袭性肺曲霉病（IPA）的患者，在进行诊断评估的同时，应尽早启动抗真菌治疗（强烈推荐；高质量证据）。
27. 替代疗法包括脂质体两性霉素B （强烈推荐；中等质量证据）、艾沙康唑 （强烈推荐；中等质量证据）或其他两性霉素B脂质制剂 （弱推荐；低质量证据）。
28. 对于确诊为侵袭性肺曲霉病（IPA）的特定患者，可考虑采用伏立康唑联合棘白菌素的抗真菌联合治疗（弱推荐；中等质量证据）。
29. 不建议将棘白菌素类药物作为一线治疗方案（强烈推荐；中等质量证据）。在唑类和多烯类抗真菌药物禁忌的情况下，可使用棘白菌素类药物（米卡芬净或卡泊芬净）（弱推荐；中等质量证据）。
30. 我们建议侵袭性肺曲霉病（IPA）的治疗至少持续6-12周，这在很大程度上取决于免疫抑制的程度和持续时间、病变部位以及疾病改善的证据（强烈推荐；低质量证据）。
31. 对于经成功治疗的侵袭性肺曲霉病（IPA）患者，若需后续接受免疫抑制治疗，应启动二级预防以防止复发（强烈推荐；中等质量证据）。

辅助措施与免疫调节：在侵袭性曲霉病的治疗中，何时应考虑停用免疫抑制剂，或添加集落刺激因子或粒细胞输注

32. 在可行的情况下，减少免疫抑制剂的剂量或完全停用，是抗曲霉治疗的建议组成部分（强烈推荐；低质量证据）。
33. 对于确诊或疑似侵袭性曲霉病的中性粒细胞减少患者，可考虑使用集落刺激因子（弱推荐；低质量证据）。在这种情况下，关于粒细胞集落刺激因子与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的价值，目前证据不足。
34. 对于患有侵袭性曲霉病且对标准治疗耐药或预期应答不佳、中性粒细胞减少持续时间超过一周的患者，可考虑进行粒细胞输注（弱推荐；低质量证据）。
35. 重组干扰素-γ被推荐作为慢性肉芽肿病（CGD）患者的预防用药（强烈推荐；高质量证据）。其作为侵袭性曲霉病（IA）辅助治疗的益处尚不明确。
36. 对于曲霉病，若为局限性病变且易于清创（例如侵袭性真菌性鼻窦炎或局限性皮肤病变），则应考虑手术治疗（强烈推荐；低质量证据）。在其他情况下，如治疗心内膜炎、骨髓炎或局灶性中枢神经系统（CNS）疾病时，手术对侵袭性曲霉病（IA）的益处似乎是合理的。其他适应症则不太明确，需要考虑患者的免疫状态、合并症、单一病灶的确认以及手术风险。

对于患有侵袭性曲霉病的患者，何时进行化疗或移植是安全的？

37. IA并非额外化疗或造血干细胞移植（HSCT）的绝对禁忌症（强烈推荐；中等质量证据）。
38. 诊断曲霉病后，关于何时进行额外化疗或造血干细胞移植（HSCT）的决定，应由感染病专科医生和血液科/肿瘤科医生共同参与。这些决定必须权衡后续抗肿瘤治疗期间曲霉病进展的风险，与推迟此类治疗可能导致的基础恶性肿瘤相关死亡风险（强烈推荐；低质量证据）。

难治性或进展性曲霉病（挽救治疗）需要哪些治疗方法？

39. 我们建议采用个体化方案，该方案需考虑感染的进展速度、严重程度和范围、患者的合并症，并排除新病原体的出现（强烈推荐；低质量证据）。挽救治疗的一般策略通常包括：（i）更换抗真菌药物种类；（ii）在可行情况下，逐渐减少或逆转潜在的免疫抑制；（iii）在特定病例中手术切除坏死病灶。
40. 在补救治疗的情况下，可以在当前治疗方案中添加额外的抗真菌药物，或者使用与初始方案中不同类别的抗真菌药物联合治疗（弱推荐；中等质量证据）。
41. 对于目前正在接受抗真菌药物治疗且出现可归因于该药物的不良事件的患者，我们建议换用其他种类的抗真菌药物，或使用具有非重叠副作用谱的替代药物（强烈推荐；低质量证据）。
42. 对于挽救治疗，药物包括两性霉素B的脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。将三唑类药物用作挽救治疗时，应考虑既往抗真菌治疗情况、宿主因素、药代动力学因素以及可能存在的抗真菌耐药性（强烈推荐；中等质量证据）。

如何利用生物标志物评估患者对治疗的反应？

43. 对于基线半乳甘露聚糖（GM）水平升高的特定患者群体（血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植患者），可通过对血清GM进行连续监测来评估疾病进展、治疗反应并预测结局（强烈推荐；中等质量证据）。
44. （1→3）-β-D-葡聚糖在侵袭性曲霉病中用于预测结局的研究尚不充分（弱推荐；低质量证据）。

儿童曲霉病患者的推荐治疗方案是什么？

45. 儿童曲霉病的治疗采用与成人患者相同的推荐疗法；然而，剂量有所不同，且某些抗真菌药物的剂量尚不明确（强烈推荐；高质量证据）。

移植受者和非移植受者的气道曲霉病有哪些治疗选择？它与侵袭性肺曲霉病有何不同？

46. 气管支气管曲霉病（TBA）的腐生型无需抗真菌治疗，除非患者有症状或存在免疫抑制。治疗包括通过支气管镜清除黏液嵌塞。对于无法排除侵袭性疾病可能性的免疫功能低下患者，建议使用具有抗真菌活性的三唑类药物（强烈推荐；中等质量证据）。
47. 支气管中心性肉芽肿病的治疗方式与变应性支气管肺曲霉病（ABPA）相同（强烈推荐；低质量证据）。
48. 侵袭性TBA采用具有抗真菌活性的三唑类药物或两性霉素B（AmB）的静脉脂质制剂治疗（强烈推荐；中等质量证据）。我们还建议，在可行的情况下，尽量减少或逆转潜在的免疫抑制，并在特定病例中通过支气管镜清除气道病变（强烈推荐；低质量证据）。
49. 对于肺移植受者，我们建议使用全身性抗霉菌抗真菌药物治疗气管支气管曲霉病（包括腐生型）。对于合并吻合口支气管内缺血或因肺移植相关气道缺血导致缺血再灌注损伤的气管支气管曲霉病患者，我们还建议辅助吸入两性霉素B（强烈推荐；中等质量证据）。抗真菌治疗的持续时间至少为3个月，或直至气管支气管曲霉病完全消退，以较长者为准。

肺外曲霉病的管理

中枢神经系统曲霉病的治疗考虑因素有哪些？

50. 我们推荐伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的一线治疗药物（强烈推荐；中等质量证据）。两性霉素B脂质制剂用于对伏立康唑不耐受或耐药的患者（强烈推荐；中等质量证据）。

曲霉性眼内炎如何治疗？

51. 我们建议对曲霉菌眼内炎采用全身口服或静脉注射伏立康唑联合玻璃体腔内注射伏立康唑或玻璃体腔内注射两性霉素B脱氧胆酸盐进行治疗（强烈推荐；低质量证据）。

手术在鼻窦曲霉病中的作用是什么？

52. 我们建议，对于侵袭性曲霉性真菌性鼻窦炎，应同时采用手术治疗和全身伏立康唑或脂质体两性霉素B治疗；而对于鼻旁窦曲霉菌球，仅通过手术切除即可治疗。可能需要扩大鼻窦造口以改善引流并防止复发（强烈推荐；中等质量证据）。

曲霉菌性心内膜炎、心包炎和心肌炎的治疗建议是什么？

53. 在曲霉性心内膜炎中，我们建议早期手术干预联合抗真菌治疗，以预防栓塞并发症和瓣膜功能不全（强烈推荐；中等质量证据）。伏立康唑或两性霉素B的脂质制剂推荐作为初始治疗（强烈推荐；低质量证据）。在通过手术置换受感染的瓣膜后，应考虑终身抗真菌治疗（强烈推荐；低质量证据）。

曲霉性骨髓炎和化脓性关节炎的治疗建议是什么？曲霉性骨髓炎和化脓性关节炎的治疗建议是什么？

54. 在可行的情况下，建议采用手术干预联合伏立康唑来治疗曲霉性骨髓炎和关节炎（强烈推荐；中等质量证据）。

皮肤曲霉病的治疗建议是什么？

55. 由于皮肤病变可能反映出播散性感染，我们建议使用伏立康唑进行治疗，同时评估感染的原发灶（强烈推荐；低质量证据）。
56. 对于烧伤或大面积软组织伤口中的曲霉病病例，除抗真菌治疗外，建议进行手术清创术（强烈推荐；中等质量证据）。

曲霉性腹膜炎的治疗建议是什么？曲霉腹膜炎？

57. 我们建议立即拔除腹膜透析导管，并同时使用伏立康唑进行全身性抗真菌治疗（强烈推荐；证据质量低）。

食管、胃肠道和肝曲霉病的治疗建议是什么？

58. 我们建议使用伏立康唑并进行外科会诊，以试图预防出血、穿孔、梗阻或梗死等并发症（弱推荐；低质量证据）。
59. 我们建议使用伏立康唑或脂质体制剂的两性霉素B作为肝曲霉病的初始抗真菌治疗方案。对于肝外或肝周胆道梗阻，或药物治疗无效的局限性病变，应考虑手术干预（弱推荐；低质量证据）。

肾曲霉病的治疗建议是什么？

60. 我们建议对肾曲霉病采用医学和泌尿外科联合管理的方法。如果可能，应通过减压和局部灌注脱氧胆酸两性霉素B来处理单侧或双侧输尿管梗阻。伏立康唑是治疗肾实质疾病的最佳选择（弱推荐；低质量证据）。

曲霉菌耳部感染的治疗方案是什么？曲霉菌耳部感染？

61. 非侵袭性曲霉性外耳道炎，也称为外耳道真菌病，其治疗方法是彻底机械清洁外耳道，随后使用局部抗真菌药物或硼酸（强烈推荐；中等质量证据）。
62. 我们建议临床医生采用长期全身性伏立康唑治疗耳部侵袭性曲霉病，通常需联合手术治疗（强烈推荐；低质量证据）。

曲霉菌角膜炎的治疗建议是什么？曲霉菌角膜炎

63. 我们建议临床医生使用5%那他霉素眼用混悬液或伏立康唑局部治疗曲霉性角膜炎（强烈推荐；中等质量证据）。

非移植人群中的曲霉性支气管炎应如何诊断和治疗？

64. 我们建议，非移植患者的曲霉性支气管炎诊断需通过在呼吸道分泌物（通常为痰液）中检测到曲霉属来确认，呼吸道样本的PCR和GM检测均比培养法敏感得多（弱推荐；低质量证据）。
65. 我们建议采用口服伊曲康唑或伏立康唑进行治疗，并进行治疗药物监测（TDM）（弱推荐；低质量证据</b0）。

侵袭性曲霉病的预防

五、推荐的预防方案是什么？哪些人应该接受这些方案？如何处理突破性感染？

哪些患者应使用抗曲霉病的抗真菌预防措施？

66. 对于侵袭性曲霉病（IA）高风险人群，在长期中性粒细胞减少期间，我们建议使用泊沙康唑进行预防（强烈推荐；高质量证据）、伏立康唑（强烈推荐；中等质量证据）和/或米卡芬净（弱推荐；低质量证据）。卡泊芬净预防可能也有效（弱推荐；低质量证据）。伊曲康唑预防有效，但治疗可能受吸收和耐受性的限制（强烈推荐；中等质量证据）。三唑类药物不应与其他已知在与三唑类药物同时使用时可能达到有毒水平的药物联合使用（例如长春花生物碱等）（强烈推荐；中等质量证据）。

移植物抗宿主病患者推荐的预防性方案是什么？

67. 我们建议对患有移植物抗宿主病（GVHD）且侵袭性曲霉病（IA）高风险的异基因造血干细胞移植（HSCT）受者采用泊沙康唑进行预防（强烈推荐；高质量证据）。其他具有抗真菌活性的唑类药物进行预防也有效。伏立康唑常被用于高风险患者的侵袭性曲霉病预防，但在临床试验中并未显示出能提高生存率（强烈推荐；中等质量证据）。伊曲康唑预防因耐受性和吸收问题而应用受限（强烈推荐；高质量证据）。
68. 对于患有与移植物抗宿主病（GVHD）相关的慢性免疫抑制的患者（泼尼松等效剂量>1mg/kg/天且持续>2周，和/或使用其他抗GVHD疗法，如淋巴细胞耗竭剂或肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂治疗难治性GVHD），我们建议在整个免疫抑制期间持续进行抗真菌预防（强烈推荐；高质量证据）。

肺移植患者抗真菌预防的建议是什么？

69. 我们建议在肺移植后3至4个月内使用全身性三唑类药物（如伏立康唑或伊曲康唑）或吸入性AmB制剂进行抗真菌预防（强烈推荐；中等质量证据）。
70. 对于肺移植前或移植后有霉菌定植、在切除的肺中发现霉菌感染、鼻窦真菌感染以及单肺移植受者，建议使用全身性伏立康唑或伊曲康唑，而非吸入性两性霉素B（弱推荐；低质量证据）。
71. 我们建议对接受抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗或大剂量皮质类固醇增强免疫抑制治疗的肺移植受者重新启动抗真菌预防（强烈推荐；中等质量证据）。

非肺实体器官移植受者的抗真菌预防建议是什么？

72. 我们建议根据机构感染流行病学和个体风险因素评估，对实体器官移植受者采取预防性策略（强烈推荐；低质量证据）。目前缺乏前瞻性试验来明确除肺移植受者外，是否需要常规进行抗曲霉预防。在心脏移植受者中已确定的个体风险因素包括移植前定植、再次手术、巨细胞病毒（CMV）感染、肾功能不全、机构内暴发；在肝移植受者中包括暴发性肝功能衰竭、再次手术、再次移植或肾衰竭；其他风险因素包括机构内暴发或长期、大剂量使用皮质类固醇。对于这类患者，预防性治疗的最佳持续时间尚不明确。

突破性感染的管理

突破性曲霉病应如何管理？

73. 我们建议采用个体化方案，该方案需考虑感染的进展速度、严重程度以及当地的流行病学情况。作为原则，对于周围性肺部病变，我们建议积极且及时地通过支气管镜检查和/或CT引导下活检来明确具体诊断。对于接受具有抗霉菌活性的三唑类药物治疗的患者，若有治疗药物监测（TDM）条件，应核实血清唑类药物水平的记录。经验性抗真菌治疗应更换为另一类具有抗曲霉活性的抗真菌药物。其他考虑因素包括：在可行的情况下降低潜在的免疫抑制程度，以及对从患者体内分离出的任何曲霉菌株进行药敏试验（弱推荐；中等质量证据）。

VI. 何时应给予患者经验性治疗？

对于异基因造血干细胞移植受者和急性髓系白血病患者，推荐采用哪些经验性和预防性策略？

74. 对于存在长期中性粒细胞减少症且在接受广谱抗生素治疗后仍持续发热的高危患者，建议采用经验性抗真菌治疗。抗真菌药物选择包括两性霉素B脂质制剂（强烈推荐；高质量证据）、棘白菌素类药物（卡泊芬净或米卡芬净）（强烈推荐；高质量证据）或伏立康唑（强烈推荐；中等质量证据）。
75. 对于预期中性粒细胞减少持续时间较短（中性粒细胞减少持续时间<10天）的患者，不建议进行经验性抗真菌治疗，除非其他发现提示疑似侵袭性真菌感染（IFI）（强烈推荐；中等质量证据）。
76. 在无症状或发热的高危患者中，使用血清或支气管肺泡灌洗液（BAL）真菌生物标志物（如半乳甘露聚糖（GM）或（1→3）-β-D-葡聚糖）来指导抗真菌治疗（通常称为抢先治疗或生物标志物驱动的抗真菌治疗），可以减少不必要的抗真菌治疗。抢先治疗策略可使更多确诊的侵袭性曲霉病（IA）病例被记录，且不影响生存率，因此可作为经验性抗真菌治疗的替代方案（强烈推荐；中等质量证据）。
77. 对于高度怀疑患有侵袭性肺曲霉病（IPA）的患者，在进行诊断评估的同时，应尽早启动抗真菌治疗（强烈推荐；中等质量证据）。
78. 在使用抗霉菌唑类药物进行预防或经验性抑制治疗的情况下，对于疑似或确诊的突破性侵袭性肺曲霉病的管理，目前尚无临床试验数据明确规定，但建议换用其他种类的药物（弱推荐；低质量证据）。

肺移植受者在疑似侵袭性肺曲霉病的管理方面与其他免疫抑制患者有何不同？

79. 对于未接受抗真菌预防治疗的肺移植受者，对于在肺移植后6个月内或因排斥反应接受免疫抑制增强治疗后3个月内出现气道烟曲霉定植且无症状的患者，我们建议采用抗真菌药物进行抢先治疗（弱推荐；中等质量证据）。
80. 肺移植后6个月，且近期未因排斥反应而加强免疫抑制治疗时，对于烟曲霉气道定植（即烟曲霉呼吸道培养阳性，但无提示疾病的临床特征，如相应症状或支气管镜、组织病理学和/或影像学发现），暂停抗真菌治疗可能是审慎的做法（弱推荐；低质量证据）。

曲霉菌的慢性和腐生综合征

VII. 应如何管理慢性曲霉病、过敏性综合征或非侵袭性综合征？

如何诊断和治疗慢性空洞性肺曲霉病？

81. 慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）的诊断需满足：（i）存在3个月的慢性肺部症状、慢性疾病或进行性影像学异常，伴有空洞形成、胸膜增厚、空洞周围浸润，有时还会出现真菌球；（ii）曲霉IgG抗体升高或有其他微生物学依据；（iii）无免疫功能低下或仅轻度免疫功能低下，通常伴有一种或多种基础肺部疾病。曲霉IgG抗体检测是最敏感的微生物学检测（强烈推荐；中等质量证据）。痰曲霉PCR检测比培养更敏感（弱推荐；中等质量证据）。
82. 对于无肺部症状、体重下降或明显疲劳，且无明显肺功能损害或肺功能逐渐下降的慢性肺曲霉病（CCPA）患者，可暂不进行抗真菌治疗，每3-6个月随访一次（弱推荐；低质量证据）。
83. 患有CCPA且伴有肺部症状或全身症状、或肺功能进行性下降、或影像学进展的患者，应接受至少6个月的抗真菌治疗（强烈推荐；低质量证据）。
84. 口服伊曲康唑和伏立康唑是首选的口服抗真菌药物（强烈推荐；高质量证据）；泊沙康唑是对出现不良事件或临床治疗失败患者有用的三线药物（强烈推荐；中等质量证据）。
85. 咯血可采用口服氨甲环酸治疗（弱推荐；低质量证据）、支气管动脉栓塞术（强推荐；中等质量证据）或抗真菌治疗以预防复发（强推荐；低质量证据）。对这些措施无效的患者可能需要手术切除（弱推荐；中等质量证据）。
86. 对于治疗失败、出现三唑类耐药性和/或发生不良事件的患者，静脉注射米卡芬净（弱推荐；低质量证据）、卡泊芬净（弱推荐；低质量证据）或AmB（弱推荐；低质量证据）有一定疗效。治疗可能需要延长。
87. 对于某些局限性疾病患者，若对药物治疗无反应（包括耐泛唑类烟曲霉感染患者或支气管动脉栓塞术后仍持续咯血的患者），手术切除是一种治疗选择（强烈推荐；中等质量证据）。手术的效果不如单纯曲霉球患者理想，因此在进行手术干预前需要进行仔细的风险评估。
88. 对于病情进展的患者，可能需要长期甚至终身的抗真菌治疗来控制疾病（弱推荐；低质量证据），同时需持续监测毒性和耐药性。

肺部曲霉菌球（曲霉肿）有哪些治疗选择？曲霉菌肺部曲霉菌球（曲霉肿）有哪些治疗选择？

89. 对于单个曲菌球且空洞大小在6-24个月内无进展的无症状患者，应继续进行观察（强烈推荐；中等质量证据）。
90. 有症状的患者，尤其是有明显咯血症状且存在单个曲菌球的患者，在无禁忌症的情况下，应进行手术切除（强烈推荐；中等质量证据）。
91. 围手术期/术后抗真菌治疗并非常规所需，但如果曲霉球手术溢出风险为中度（与空洞的位置和形态相关），建议使用伏立康唑（或其他抗霉菌活性的唑类药物）或棘白菌素进行抗真菌治疗，以预防曲霉菌脓胸（弱推荐；低质量证据）。

曲霉菌过敏综合征

如何在哮喘和囊性纤维化患者中识别和管理变应性支气管肺曲霉病？

92. 升高的曲霉免疫球蛋白E（IgE）和总IgE被推荐用于确诊，且有助于筛查（强烈推荐；高质量证据）。
93. 我们建议，对于患有支气管扩张或黏液嵌塞的有症状哮喘患者，尽管已接受口服或吸入皮质类固醇治疗，仍可采用口服伊曲康唑治疗并进行治疗药物监测（TDM）（弱推荐；低质量证据）。
94. 对于频繁急性加重和/或一秒用力呼气容积（FEV1）下降的囊性纤维化患者，我们建议采用口服伊曲康唑联合治疗药物监测（TDM）以减少皮质类固醇的使用；如果无法达到治疗浓度，可考虑其他具有抗真菌活性的唑类药物治疗（弱推荐；低质量证据）。

由曲霉属引起的变应性真菌性鼻-鼻窦炎的医学管理方法是什么？

95. 我们建议，对于患有鼻息肉病且伴有浓稠嗜酸性黏蛋白的患者，若在黏液中观察到菌丝，并辅以抗曲霉IgE血清抗体检测阳性或皮肤点刺试验阳性（若可行），则可诊断为变应性真菌性鼻-鼻窦炎（强烈推荐；中等质量证据）。
96. 我们推荐息肉切除术和鼻窦冲洗作为控制症状和诱导缓解的最佳方法；然而，复发很常见（强烈推荐；中等质量证据）。
97. 我们建议使用鼻用局部类固醇来减轻症状并延长复发时间，尤其是在术后使用时 （强烈推荐；中等质量证据）。
98. 对于难治性感染和/或快速复发的疾病，我们建议采用具有抗霉菌活性的三唑类药物进行口服抗真菌治疗，尽管这种方法仅部分有效（弱推荐；低质量证据）。

引言

侵袭性曲霉病（IA）仍是高危免疫功能低下患者发病和死亡的主要原因。此外，由曲霉引起的慢性和过敏性综合征被认为影响着更多的患者。近年来，关于曲霉属综合征患者诊断和管理的临床证据大幅增加。已有新的药物和制剂以及关于老药使用的研究可用于治疗这些感染患者，新的诊断工具也提高了及时诊断这些感染的能力。本文件构成了美国传染病学会（IDSA）的曲霉病治疗指南。这些指南取代了2008年发表的曲霉属治疗实践指南[1]，并在建议中纳入了新的临床证据。这些指南的目的是总结当前治疗不同形式曲霉病的证据，治疗建议汇总于表1。该专家组遵循了IDSA采用的GRADE框架。

在接下来的建议部分，专家小组回答了一系列关于曲霉病综合征管理的广泛问题，并阐述了这些建议的背景和依据：

1. 如何保护最易感的患者免受曲霉病的侵害，哪些患者是最易感的？
2. 如何确诊侵袭性曲霉病？
3. 有哪些抗真菌药物可用于侵袭性曲霉病（IA）的治疗和预防，包括药理学方面的考虑因素，以及药敏试验的作用是什么？
4. 对于侵袭性曲霉病（IA）的各种临床表现，推荐的治疗方案和辅助治疗措施是什么？
5. 推荐的预防方案是什么？哪些人应该接受这些方案？突破性感染应如何处理？
6. 何时应给予患者经验性治疗？
7. 慢性曲霉病、过敏性综合征或非侵袭性综合征应如何管理？

方法学

专家组构成

美国感染病学会（IDSA）关于曲霉病患者管理的最新指南版本发表于2008年[2]。为进行本次更新，IDSA标准与实践指南委员会（SPGC）召集了一个由17位曲霉病患者管理领域专家组成的多学科小组。该小组由17名IDSA成员构成，包括16名成人传染病科医生和1名儿科传染病科医生。所有小组成员均是基于其在临床和/或实验室真菌学（重点为曲霉病）方面的专业知识选出的。

证据综述：GRADE方法

GRADE是一种系统的指南制定方法，其详细描述可参见其他文献[3,4]。美国传染病学会/艾滋病医学会于2008年采用了GRADE方法。在GRADE系统中，指南专家组会对每一项推荐意见分别进行评级，一方面评估支持该推荐意见的证据质量，另一方面评估推荐意见的强度（图1）[1]。随机对照试验的数据初始评级为“高”质量，观察性研究的数据初始评级为“低”质量。不过，专家组可能会认为数据的特定特征有理由降低或提高证据质量评级，而GRADE对如何权衡这些因素提供了指导[4]。推荐意见的强度反映了专家组对遵循该推荐意见的益处可能大于潜在危害的信心。虽然证据质量是选择推荐强度的一个重要因素，但它并非强制性的。

流程概述

panel成员每人被分配至少负责一个主题的近期文献综述、证据评估、确定建议的强度，并撰写支持这些建议的证据说明。该panel在10个月期间举行了一次面对面会议，并进行了一系列电话会议。panel对所有建议、其强度以及证据质量进行了审查和讨论。分歧经过讨论后得到解决，所有最终建议均代表整个panel的共识。对于这些指南的最终版本，panel全体成员共同审查了所有独立章节。

小组分组生成了一份关键词列表，匹兹堡大学健康科学图书馆的馆员（在此衷心感谢米歇尔·克莱因-费迪申和查尔斯·B·韦塞尔）利用这些关键词在PubMed中构建了PICO（人群、干预、对照、结局）检索式，检索结果反馈给了每位主要作者和主席以供审阅。检索范围限定为英文出版物，时间跨度为2008年1月（上一版指南发布时）至2014年12月。过去2年内国际会议上发表的摘要也纳入了审阅范围。通过PubMed和Cochrane图书馆检索确定了相关主题的系统综述。每位主要主题作者负责审阅其所在部分的相关文献，并起草建议和证据摘要，供全体小组审阅和讨论。

利益冲突

专家小组遵守了美国传染病学会（IDSA）关于利益冲突的政策，该政策要求披露任何可能被视为构成实际、潜在或明显利益冲突的财务或其他利益。专家组成员收到了IDSA的利益冲突披露声明，并被要求说明与那些产品开发可能受本指南颁布影响的公司之间的关联。相关信息涉及就业情况、咨询服务、股票持有、酬金、研究资金、专家证词以及在公司咨询委员会中的任职情况。对于是否应因利益冲突而限制个人的角色，将根据具体情况做出决定。潜在的利益冲突在注释部分列出。

审核与批准流程

该专家组收到了2名外部同行评审员的反馈。这些指南经过了菲律宾传染病学会（PIDS）的审查和认可。在发布前，该指南还经过了美国传染病学会（IDSA）标准与实践指南委员会以及IDSA董事会的审查和批准。

未来指南修订

每隔一年，将要求专家小组主席根据对当前文献的审查，就更新指南的必要性提供意见。美国传染病学会（IDSA）的指南制定与监督委员会（SPGC）将考虑这些意见，并确定更新的必要性和时间安排。如确有必要，将召集整个专家小组或其部分成员讨论可能的修改。

曲霉病诊断和管理的完整建议

感染的流行病学和风险因素

I. 如何保护最易感患者免受曲霉病侵害，以及哪些患者最易感？

曲霉菌的暴露来源有哪些，如何减少暴露？环境监测是否有用？

建议

1. 接受异基因造血干细胞移植的住院患者应置于受保护的环境中，以减少霉菌暴露（强烈推荐；低质量证据）。
2. 这些预防措施可合理应用于其他免疫功能严重低下且侵袭性曲霉病（IA）风险增加的患者，例如接受急性白血病诱导/再诱导方案治疗的患者（强烈推荐；低质量证据）。
3. 在没有防护环境的医院里，我们建议将患者安置在单人病房，病房不应靠近建筑工地，且不允许将植物或鲜切花带入患者房间（强烈推荐；低质量证据）。
4. 我们建议采取合理的预防措施，以减少侵袭性曲霉病高风险门诊患者的霉菌暴露，包括避免园艺、铺设覆盖物（堆肥）或密切接触建筑施工或翻新工程（强烈推荐；低质量证据）。
5. 白血病和移植中心应定期监测侵袭性霉菌感染病例。与基线相比发病率上升，或侵袭性霉菌感染发生在并非此类感染高危人群的患者身上时，应促使对医院感染源进行评估（强烈推荐；低质量证据）。

证据摘要

曲霉属菌种及其他丝状真菌在环境中广泛存在。接触风险随时间和地理环境而变化，并取决于降水模式、湿度、温度和风力条件[5]。吸入真菌孢子是最常见的感染途径，肺鼻窦疾病是最常见的临床表现。食用或吸入被真菌孢子污染的产品后，也可能发生霉菌接触[6,7]。已有报道称，在皮肤正常保护屏障受损的患者中会出现原发性皮肤曲霉病，例如烧伤患者和新生儿血管附近部位[8-11]。水系统污染也被认为是医院内曲霉病和其他霉菌感染的一个来源[12-17]。

由于环境中存在大量霉菌来源，应采取合理措施减少免疫功能严重低下患者对真菌孢子的接触。已有关于医院病房设计和通风的详细指南发布，旨在降低异基因造血干细胞移植受者的霉菌接触风险[18]。建议采用“防护环境”，其中包括高效空气过滤器（HEPA）过滤（和/或层流通风）、维持病房正压以及每小时至少一定次数的空气交换。其他高危人群，如实体器官移植受者和烧伤患者，通常也会被安排在配备HEPA过滤器的病房中。另有指南针对医院建设、翻新和施工期间如何最大限度减少霉菌接触提出了建议[19]。这些指南可合理应用于其他免疫功能严重低下的患者，例如接受急性白血病诱导/再诱导化疗的患者。我们认同这些指南，但需指出它们是基于共识标准而非循证依据。

我们认识到，高度免疫功能低下的患者可能会入住那些缺乏“防护环境”工程标准的医院。在这类情况下，合理的标准包括将患者安排在不与建筑工地相连通的单人病房，以及不允许将植物/鲜切花带入患者病房。

有霉菌感染风险的患者通常作为门诊患者接受治疗，而门诊的工程标准无法与住院患者的“受保护”环境相媲美。我们建议采取合理的预防措施以减少霉菌暴露，包括避免从事园艺、铺设覆盖物，或近距离接触建筑施工或翻新作业。口罩（外科口罩或N95口罩）在预防与这些暴露相关的霉菌感染方面的效果尚不明确。

大多数侵袭性霉菌感染病例为散发病例，但暴发流行也已得到充分认识[20-23]。住院7天及以上出现症状的侵袭性霉菌病病例更可能为医院内感染[24]。若未发生有明确环境来源（如受污染的通风口）的暴发流行，也未通过分子分析证实真菌分离株存在聚集性，则无法可靠区分社区获得性曲霉病与医院内曲霉病。作为一项质量控制措施，白血病和移植中心应定期（如每3个月）开展监测，记录本机构内侵袭性霉菌感染的病例数。由于大多数医疗中心经培养证实的侵袭性曲霉病病例较少，且缺乏尸检数据，因此采用包含半乳甘露聚糖检测和感染影像学证据的霉菌病例定义（如修订后的欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究组（EORTC/MSG）标准）进行监测是合理的。发病率较基线水平升高，或在原本不被视为此类感染高危人群的患者中出现侵袭性霉菌感染，均应促使对医院内感染源进行评估。

环境采样可以为曲霉病的来源提供重要见解，包括唑类耐药菌株的传播[17,25]，尽管对于这种监测是否对常规患者护理有价值存在争议[26,27]。在没有疫情爆发的情况下，没有足够的证据表明对真菌孢子进行环境采样是有价值的。在有记录或疑似院内爆发的情况下，应采取多项措施，包括评估通风系统以确保充分过滤、空气流通、维持正压，以及考虑进行环境采样（如通风口和供水系统）。

宿主免疫中哪些获得性或遗传性缺陷会增加曲霉病的风险？

存在侵袭性曲霉病（IA）风险的患者包括那些有长期中性粒细胞减少症的患者、异基因造血干细胞移植（HSCT）受者、实体器官移植（SOT）受者、接受皮质类固醇治疗的患者、晚期艾滋病患者以及慢性肉芽肿病（CGD）患者。在患有血液系统恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）以及其他与骨髓衰竭相关疾病（如再生障碍性贫血）的患者中，中性粒细胞减少症的严重程度和持续时间可预测侵袭性曲霉病（IA）的发病风险[28,29]。接受再诱导方案治疗的难治性或复发性急性白血病患者，发生侵袭性曲霉病（IA）及其他霉菌感染的风险尤其高。

与自体造血干细胞移植受者相比，异基因造血干细胞移植受者发生侵袭性曲霉病及其他机会性感染的风险显著更高[30]。在异基因造血干细胞移植受者中，侵袭性霉菌病的风险存在三个时期：（1）预处理方案后的中性粒细胞减少期；（2）为治疗急性移植物抗宿主病而进行的外源性免疫抑制期；（3）为治疗慢性移植物抗宿主病而进行的外源性免疫抑制期（移植后100天以后）。异基因供者与受者的人类白细胞抗原不合程度是决定移植物抗宿主病严重程度以及控制该病所需免疫抑制强度的主要因素，而这反过来又是机会性真菌感染的主要易感因素[30-32]。去除T细胞或经CD34选择的干细胞产品也会增加侵袭性曲霉病的发生风险[32,33]。在异基因造血干细胞移植受者中，供者或受者特定宿主防御基因的多态性也可能影响曲霉病的发生风险[34-37]。

在实体器官移植受者中，为预防或治疗同种异体移植物排斥反应、定植以及巨细胞病毒合并感染而采用的免疫抑制强度，是驱动侵袭性曲霉病风险的因素。与异基因造血干细胞移植受者一样，实体器官移植受者特定宿主防御基因的多态性也可能影响曲霉病的发病风险[38, 39]。肺移植受者发生侵袭性曲霉病的风险最高[40-42]。一项多中心监测研究显示，肺移植受者中的侵袭性曲霉病病例约有一半为迟发性，发生在移植1年或更久之后[41]。巨细胞病毒感染是曲霉病的一个危险因素，在心脏和肺移植受者中尤为明显[43]。移植前曲霉属气道定植在囊性纤维化患者中较为常见，且会增加肺移植后侵袭性曲霉病的风险[44]。自身免疫性疾病患者发生侵袭性曲霉病并不常见。长期使用皮质类固醇和其他免疫抑制剂，以及可能存在的基础肺部疾病是其危险因素[45]。在高效抗逆转录病毒治疗时代，侵袭性曲霉病是人类免疫缺陷病毒感染的罕见并发症。艾滋病相关曲霉病最常与晚期艾滋病以及其他危险因素相关，如中性粒细胞减少、使用皮质类固醇和并发机会性感染[46, 47]。慢性肉芽肿病是一种吞噬细胞NADPH氧化酶的遗传性疾病，其特征是反复发生细菌和真菌感染，包括侵袭性曲霉病和其他霉菌感染，这些感染可能危及生命[48-51]。

一些针对免疫细胞群和信号通路的药物（包括用于治疗恶性肿瘤和自身免疫性疾病的药物）也被确定为侵袭性曲霉病（IA）的风险因素。例如，阿仑单抗（抗CD52）可导致中性粒细胞减少和细胞介导免疫的长期抑制，可能引发巨细胞病毒（CMV）再激活[52]，进而导致IA[53,54]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂广泛用于自身免疫性疾病的治疗，且已被证实与感染和癌症风险增加相关[55]。一项针对自身免疫性疾病患者中非病毒性机会性感染的分析显示，与接受非生物类改善病情抗风湿药的患者相比，接受TNF-α拮抗剂治疗的患者总体感染风险更高；然而，在超过30000名接受TNF-α拮抗剂治疗的患者中，仅1人出现IA[56]。相比之下，使用英夫利昔单抗治疗重度移植物抗宿主病（GVHD）与IA高发风险相关[57]。因此，在评估特定药物或抗体引发曲霉病的风险时，必须考虑所有相关因素，包括正在治疗的基础疾病、合并症（如既往存在的肺部疾病）、中性粒细胞减少以及同时使用的其他免疫抑制剂。

侵袭性曲霉病（IA）在没有传统危险因素的危重患者中也被发现。在缺乏其他危险因素的情况下，危重患者中IA的具体比例难以确定。在一项回顾性分析中，Meersseman等人[58]从1850例重症监护病房入院患者中确定了127例（6.9%）有曲霉（Aspergillus）感染的微生物学或组织病理学证据；然而，在这些患者中，只有5例在没有易感宿主因素的情况下被证实患有IA。评估危重患者IA临床诊断方法的试验中，有相当比例的患者存在IA的典型危险因素以及其他危险因素，包括慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肝硬化[59,60]。在其他严重感染（包括流感）后的危重患者中也观察到了IA[61,62]。由于危重患者在基础疾病、合并症和免疫抑制程度方面存在异质性[63]，因此很难界定非典型危险因素（如多器官衰竭、长期机械通气、包括流感在内的细菌和病毒感染）在增加IA风险中所起的具体作用。

曲霉病的诊断

II. 如何确诊侵袭性曲霉病？

应如何鉴定曲霉，这对治疗管理有何影响？

建议

6. 在分子工具在临床实验室得到更广泛应用之前，我们建议提交足够数量的组织和液体标本，以同时进行组织病理学/细胞学检查和培养检查。对于生长异常或存在耐药性担忧的分离株，应采用分子方法进行物种鉴定（强烈推荐；高质量证据）。

证据摘要

欧洲癌症研究与治疗组织/真菌病研究组（EORTC/MSG）修订的包括侵袭性曲霉病（IA）在内的侵袭性真菌病（IFIs）定义标准，要求通过微生物学和/或组织病理学诊断来确定确诊感染[64]。然而，许多患者的标本获取存在挑战。真菌的组织病理学证据对于确定培养中生长的曲霉的意义至关重要，但组织病理学的诊断准确性并不理想[65-67]。此外，这些方法耗时且灵敏度低。最常见的标本是通过经胸 percutaneous针吸或电视胸腔镜活检获取的肺组织，以及支气管灌洗液/冲洗标本。这些标本应提交足够数量，用于组织病理学/细胞学检查和培养，并附上简要的临床病史，以帮助病理学家和微生物学家解读检查结果[68-72]。应采用能提高检出率的方法，包括获取足够数量的标本、及时将新鲜标本送至实验室，若预计会延迟则进行冷藏（尽管冷藏可能会降低某些微生物的回收率，例如毛霉目）、将培养物孵育至少5天（对于其他真菌病原体最多孵育3周），以及与病理和微生物实验室人员沟通对真菌感染的怀疑[73]。在病理实验室，当怀疑真菌感染时，应同时对液体或组织进行标准和特殊真菌染色，这可能会显示出曲霉属特征性的锐角分支有隔菌丝。针对核糖体DNA序列的分子检测也可用于检测组织中的曲霉，尽管这些方法尚未标准化，也未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的临床使用批准。荧光增白剂法（Calcofluor或Blankophor）是用于直接检查的快速染色法，对检测类曲霉特征具有较高的灵敏度和特异性[74,75]。固定组织的特殊染色包括六胺银（GMS）染色（也称为Grocott-Gomori染色）和过碘酸-希夫染色。然而，任何组织病理学发现都不能明确诊断病原体，必须通过培养或非培养技术进行确认，以区分曲霉与其他丝状真菌，如镰刀菌属和赛多孢子菌属。此外，在组织中可能会观察到该菌的非典型形态，尤其是在接受抗真菌治疗的患者中。在参考实验室中，DNA测序正越来越多地用于识别那些因显微镜下形态而被误认或仅能鉴定到复合体水平的“隐性”物种。其中一些物种对唑类抗真菌药物的耐药性更强。曲霉属在37°C下的大多数培养基上2-5天内生长良好，培养方法应包括真菌特异性培养基。尽管如此，培养的检出率较低，阴性培养结果不能排除侵袭性曲霉病（IA）的诊断[76]。尽管检出率低，但在临床实验室更常规地开展分子检测方法之前，若条件允许，培养对于物种复合体的鉴定和药敏试验至关重要。

临床标本中核酸检测的诊断价值是什么？

建议

7. 委员会成员们就基于血液的聚合酶链反应（PCR）在诊断侵袭性曲霉病（IA）中的临床实用性存在争议，专家们未能达成一致意见。一组专家支持推荐PCR检测，其依据是一些研究表明，当PCR与抗原检测等其他检测方法联合使用时，可用于诊断侵袭性曲霉病和/或减少预防性抗真菌药物的使用。另一组专家则认为，PCR检测虽有前景，但目前尚不能推荐在临床实践中常规使用，原因是市售检测方法缺乏确凿的验证数据，文献中使用的方法学存在差异，且其检测结果对诊断的辅助作用程度也存在疑问。
8. 随着该领域研究的不断推进，我们建议选择使用聚合酶链式反应（PCR）检测的临床医生，在对个别患者进行管理时，应根据具体情况谨慎使用这些检测方法。临床医生应了解所使用的特定检测方法的原理和性能特征，并据此解读结果。在使用PCR检测时，应结合其他诊断测试结果和临床背景综合考虑检测结果（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

自上一版IDSA指南发布以来，已有大量文献对临床样本中曲霉菌（Aspergillus）PCR的性能进行了评估。总体而言，直接对比研究表明，在血液和呼吸道分泌物中，曲霉菌（Aspergillus）PCR的敏感性显著高于培养法。一项针对评估血清或全血PCR检测侵袭性曲霉病（IA）准确性的临床试验的荟萃分析显示，其敏感性和特异性分别为84%和76%[77]。这些数值令人鼓舞，但仅靠血液或血清PCR无法单独确认或排除高危患者中疑似的侵袭性曲霉病。支气管肺泡灌洗液（BAL）的曲霉菌（Aspergillus）PCR敏感性高于血液，但在许多情况下其特异性较低[78,79]。一项对9项严格遵循EORTC/MSG标准的参考性侵袭性曲霉病定义研究的系统综述显示，支气管肺泡灌洗液PCR的敏感性和特异性分别为77%和94%[78]。数据中包含较大的95%置信区间（CI），这归因于使用了不同的PCR检测方法以及纳入的患者群体存在异质性[78,79]。支气管肺泡灌洗液中特异性较低的原因是，肺部常被曲霉菌（Aspergillus）定植（特别是在许多高危人群中，如肺移植受者），且PCR无法区分定植与疾病，也不能区分不同的曲霉菌（Aspergillus）菌种。支气管肺泡灌洗液PCR较高的阴性预测值（通常≥95%）表明其在排除侵袭性肺曲霉病（IPA）方面有一定作用。迄今为止，数据表明血液或支气管肺泡灌洗液PCR的诊断性能分别与血清和支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖指数（GMI；患者样本的光密度[OD]与对照样本平均光密度的比值）≥0.5相当，且两种检测的敏感性均受抗真菌药物使用的影响。联合使用血清PCR和半乳甘露聚糖检测可提高敏感性，且不牺牲特异性[78]。

将生物标志物纳入成人血液系统恶性肿瘤或异基因造血干细胞移植（HSCT）管理的临床试验表明，联合使用GM试验和PCR可减少抗真菌治疗的使用[80]，并与较早诊断和较低的侵袭性曲霉病（IA）发生率相关[81]。

使用非血液和非支气管肺泡灌洗液样本进行的聚合酶链反应（PCR）研究较少。在几项研究中，对于检测囊性纤维化（CF）患者以及过敏性或慢性肺曲霉病患者痰液标本中的曲霉属，PCR的效果优于培养法[82-86]。针对非血液和肺外体液（胸水、脑脊液等）以及石蜡包埋和新鲜组织（肺、皮肤、鼻窦、淋巴结）进行的曲霉PCR小型研究显示，其敏感性为86%，特异性为100%[87-89]。

尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但曲霉PCR目前仍不建议在临床实践中常规使用，因为很少有检测方法经过标准化和验证，而且PCR检测在患者管理中的作用尚未明确。诸如欧洲曲霉PCR倡议等项目在制定基于血液的曲霉PCR共识标准方案方面取得了重大进展。美国以外地区有商用的PCR检测试剂（如MycAssay曲霉检测试剂[Microgen Bioproducts有限公司]、Septifast[罗氏公司]、MycoReal曲霉检测试剂[Ingenetix GmbH公司]、Affigene曲霉追踪试剂[Cepheid公司]、曲霉属实时荧光定量PCR检测试剂[Nanogen公司]、RenDx多重曲霉属和念珠菌属检测试剂[适用于全血、血浆和血清]、AsperGenius[Pathonostics公司]、Mycogenie[Ademtech公司]等），美国的参考实验室（ViraCor-IBT实验室）也已实现PCR检测的集中化。这些都为检测方法的标准化提供了条件，但均未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准用于美国的临床实践。目前，这些努力使得多中心验证检测性能和临床效用研究成为可能。然而，在这些研究完成之前，尚无法就曲霉PCR在美国临床实践中的作用给出具体建议。

半乳甘露聚糖和（1→3）-β-D-葡聚糖应如何用于曲霉病的诊断？

建议

9. 血清和支气管肺泡灌洗液半乳甘露聚糖（GM）被推荐作为成人和儿童患者侵袭性曲霉病（IA）诊断的准确标志物，适用于特定患者亚群（血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植）（强烈推荐；高质量证据）。
10. 对于接受抗真菌活性药物治疗或预防的患者，不建议将GM用于常规血液筛查，但可将其应用于这些患者的支气管镜标本（强烈推荐；高质量证据）。
11. 不建议对实体器官移植受者或慢性肉芽肿病（CGD）患者进行GM筛查（强烈推荐；高质量证据）。
12. 对于高危患者（血液系统恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植）的侵袭性曲霉病（IA）诊断，推荐进行（1→3）-β-D-葡聚糖血清检测，但该检测对曲霉不具有特异性（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

Platelia GM酶免疫测定是一种相对特异于曲霉的非侵入性诊断检测方法，多项研究表明，在血液系统恶性肿瘤患者或异基因造血干细胞移植（HSCT）患者的血清中，该检测具有较好的敏感性（约70%）[90-95]。基于GM的诊断策略还可减少经验性抗真菌治疗的使用[80,96]。然而，所检测的特定患者人群对充分发挥GM的作用至关重要。非中性粒细胞减少患者的GM敏感性似乎低于其他亚组[97]，在实体器官移植（SOT）受者中降至约20%[98-100]。慢性肉芽肿病（CGD）合并侵袭性曲霉病（IA）患者的GM检测结果反复呈阴性[101,102]，这可能是由于缺乏血管侵袭，或因高水平的曲霉抗体形成了免疫复合物。同样，有报告显示，血管侵袭性IA患者的血清GM水平高于非侵袭性气道IA患者[103]。尽管早期报告认为，由于假阳性率较高，GM在儿科患者中并不可靠，但随后的多项研究表明，其在儿童中有用，且操作特点与成人患者相似[104-111]。在曲霉球患者中，血清GM的敏感性不高（38%），但在有咯血的患者中有所改善[112]；在慢性肺曲霉病（CPA）患者[113]或慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者[114]中，其敏感性也不高（23%）。在定植了曲霉属的囊性纤维化（CF）患者中，GM检测结果始终为阴性[115]。

多种变量（包括同时进行的抗真菌活性治疗或预防）会显著降低循环中GM的水平[91,94]。在中性粒细胞减少的情况下，GMI可能会升高，而在使用抗真菌药物后则会下降。一项研究显示，绝对中性粒细胞计数（ANC）<100个细胞/µL且未接受抗真菌治疗的患者，其GMI在统计学上高于ANC>100个细胞/µL的患者；然而，ANC<100个细胞/µL且接受抗真菌治疗的患者，其GMI与ANC>100个细胞/µL的患者相比，在统计学上并无差异。实验室数据和临床观察表明，这种效应可能是由于中性粒细胞减少患者的真菌负荷更高，或者非中性粒细胞减少患者存在更强的炎症反应，同时疾病负荷、播散速度和GM释放相应降低[116,117]。

已有报道称，在多种情况下会出现假阳性结果，包括接受某些抗生素治疗的患者（历史上最值得注意的是哌拉西林-他唑巴坦，现在似乎不再有交叉反应[118]，以及阿莫西林-克拉维酸）、新生儿定植有双歧杆菌的情况、支气管肺泡灌洗液中使用 PlasmaLyte 时，以及患有其他侵袭性真菌病的患者（包括青霉菌病、镰刀菌病、组织胞浆菌病和芽生菌病）[119-122]。尽管存在这些局限性，该检测仍是建立早期诊断的有用辅助手段，特别是用于对未接受抗霉菌预防治疗的高感染风险患者进行系列筛查时。对于中性粒细胞减少症患者，最佳的诊断依据可能是结合临床、影像学检查以及每两周一次的血清半乳甘露聚糖（GM）筛查的综合方法[123]，还可能结合其他生物标志物。在接受具有抗霉菌活性的抗真菌预防治疗的患者中，将血清 GM 用作筛查工具的预测价值很差，在这种情况下，大多数阳性检测结果都是假阳性[124]。多数研究表明，检测支气管肺泡灌洗液中的 GM，灵敏度超过 70%，而且如下文所述，即使在进行具有抗霉菌活性的抗真菌治疗的情况下，其灵敏度也高于培养法[125-128]。

其他可用于检测曲霉病的潜在循环标志物包括通过鲎试验检测到的（1→3）-β-D-葡聚糖[129,130]。用于检测（1→3）-β-D-葡聚糖存在的鲎试验，是用于检测内毒素的鲎试验的一种变体。血清中（1→3）-β-D-葡聚糖的存在表明有真菌侵袭，但并非特指曲霉属物种；其他真菌疾病，包括念珠菌病、镰刀菌病和耶氏肺孢子菌肺炎，都可能导致检测结果呈阳性。在多种情况下可能出现假阳性结果，例如通过受葡聚糖污染的采血管、纱布、血液处理用的深层膜过滤器以及各种药物（如包括某些头孢菌素、碳青霉烯类和氨苄西林-舒巴坦在内的抗生素，以及可能的化疗药物如聚乙二醇化天冬酰胺酶）[131]。用于检测（1→3）-β-D-葡聚糖的Fungitell检测法（科德角联合公司）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可用于诊断包括曲霉病在内的侵袭性真菌病，并已在高危血液病恶性肿瘤患者和异基因造血干细胞移植（HSCT）患者中进行了评估[129,132]。

比较研究表明，Fungitell检测在侵袭性曲霉病（IA）的诊断中可能比半乳甘露聚糖（GM）检测略敏感，但因其特异性较差而受到限制[133]，而其他研究发现Fungitell检测对侵袭性曲霉病的诊断帮助不大[111]。然而，某大型癌症中心开展的一项研究，在3年期间对82名患者进行了为期12周的半乳甘露聚糖检测与（1→3）-β-D-葡聚糖检测的前瞻性比较，结果发现，在血液系统恶性肿瘤患者中，（1→3）-β-D-葡聚糖检测在诊断侵袭性曲霉病及其他霉菌感染方面比半乳甘露聚糖检测更敏感[134]。一项关于（1→3）-β-D-葡聚糖检测的荟萃分析揭示了该检测的局限性[130]，而另一项研究则发现，尽管该检测存在类似的不足，但将两种生物标志物联合使用可提高诊断能力[135]。其他机构建议，在特异性诊断侵袭性曲霉病时，半乳甘露聚糖检测优于Fungitell检测[136]。

侵袭性肺曲霉病的影像学诊断方法是什么？

建议

13. 无论胸片结果如何，我们都建议在临床怀疑IPA时进行胸部计算机断层扫描（CT）（强烈推荐；高质量证据）。
14. 对于疑似肺侵袭性曲霉病（IPA）患者，不建议在胸部CT扫描时常规使用造影剂（强烈推荐；中等质量证据）。当结节或肿块靠近大血管时，建议使用造影剂（强烈推荐；中等质量证据）。
15. 我们建议在至少治疗2周后进行胸部CT随访扫描，以评估侵袭性肺曲霉病（IPA）对治疗的反应；如果患者临床状况恶化，则需要更早进行评估（弱推荐；低质量证据）。当结节靠近大血管时，可能需要更频繁的监测（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

由于IPA的临床体征和症状不具有特异性，影像学检查至关重要。影像学的作用是确定感染部位，评估病变的类型、数量、大小以及局部扩散情况。影像学还有助于将诊断操作（如支气管肺泡灌洗或CT引导下活检）引导至最合适的区域[137]。

CT扫描在识别侵袭性肺曲霉病（IPA）病灶方面比胸部X线片更敏感，尤其是在病灶早期[138]，而高分辨率计算机断层扫描（也称为薄层CT扫描，薄层准直为0.25–1毫米）是首选方法。CT血管造影可能是一种有用的检查，有待进一步评估[139]。发热出现后早期进行胸部CT扫描有助于确定发热原因，在曲霉半乳甘露聚糖（GM）检测呈阳性之前可能就有诊断价值，并且在接受强化化疗的血液系统恶性肿瘤发热性中性粒细胞减少症患者中，这种检查与生存率提高相关[140–142]。

侵袭性肺曲霉病在CT影像上的典型特征包括结节、实变病灶和楔形梗死灶。特别是在中性粒细胞减少的患者中，可能会观察到晕征，其定义为直径大于1厘米的结节周围环绕着反映出血的磨玻璃密度影[143-147]。偶尔可见胸腔积液。肿块、结节或实变灶中出现空气新月征或空洞也提示侵袭性霉菌病，但通常是较晚期的征象，常与中性粒细胞减少症的恢复相关[145,146]。反晕征与肺毛霉病的关联比与侵袭性肺曲霉病的关联更密切[148,149]。与晕征类似，反晕征也可见于其他多种肺部疾病，包括结核病和非感染性疾病[150,151]。

结节和晕征的存在是血管侵袭的特征，这种形式的曲霉病通常发生在严重中性粒细胞减少的患者中。侵袭性肺曲霉病（IPA）还会影响气道，导致细支气管壁破坏、小叶中心微结节的出现以及树芽征[152]。同一患者可能同时存在气道疾病和血管侵袭性病变。

磁共振成像（MRI）在侵袭性肺曲霉病（IPA）的早期诊断中，与计算机断层扫描（CT）相比没有额外价值[153]，但它是识别和描述骨性病变、鼻旁窦病变或中枢神经系统疾病的首选成像方式[154–158]。

在中性粒细胞减少症患者中，肺部病变通常在开始治疗后的第一周以及患者从粒细胞减少症中恢复期间增大[159]。病变大小在第一周可增大至原来的4倍，然后在接下来的一周保持稳定。治疗开始后2周内通常不建议重复进行CT扫描，除非患者出现临床恶化。但如果有结节靠近大血管则属例外情况，因为如果病变持续增大，可能会导致大咯血。

支气管镜检查在侵袭性肺曲霉病诊断中的作用是什么？

建议

16. 我们建议对疑似侵袭性肺曲霉病（IPA）的患者进行支气管镜检查及支气管肺泡灌洗（BAL）（强烈推荐；中等质量证据）。严重低氧血症、出血、血小板输注无效的血小板减少症等严重合并症可能使支气管肺泡灌洗无法进行。对于外周结节性病变，支气管肺泡灌洗的检出率较低，因此应考虑进行经皮或支气管内肺活检。我们建议采用标准化的支气管肺泡灌洗操作，并将灌洗液样本送检进行常规培养和细胞学检查，以及非培养检测方法（如半乳甘露聚糖检测）（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

在弥漫性间质性或肺泡性肺浸润、免疫抑制患者的浸润、医院获得性肺炎或治疗失败的肺炎中，支气管镜检查联合支气管肺泡灌洗（BAL）仍是微生物学鉴定的基石[160-163]。由于侵袭性肺曲霉病（IPA）的影像学征象和症状不具有特异性，BAL通过直接或间接识别霉菌，可提高诊断的可能性。

支气管肺泡灌洗液（BAL）分析基于大体观察（出血、肺泡蛋白沉积症）、细胞计数和分类计数（巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及其亚群、红细胞、恶性细胞），以及微生物学检查（染色和免疫组织化学、培养、抗原或核酸检测）。重要的是，支气管肺泡灌洗（BAL）可在同一操作中同时查找细菌、寄生虫、病毒和真菌病原体，以及肺部病变的非感染性原因。

关于支气管镜检查的最佳时机，目前尚无统一共识。在一项针对传染病专家、肺科医生以及血液科/肿瘤科医生的调查中，大家一致认为，非中性粒细胞减少且胸部CT扫描无空洞性浸润的造血干细胞移植受者，仅在经验性抗菌治疗失败后才应接受支气管镜检查。然而，对于中性粒细胞减少的患者或有空洞性病变的患者应何时进行支气管镜检查，各组之间并未达成一致意见[164]。

支气管肺泡灌洗（BAL）是一种有创操作，需要获得患者的指导和同意，患者需具备足够的呼吸功能，且无严重出血性疾病。英国胸科学会已制定了诊断性可弯曲支气管镜检查的指南[165]，也有关于灌洗操作的具体建议[166, 167]。

Sampsonas等人对284例连续出现新发肺部浸润的癌症患者的支气管肺泡灌洗（BAL）标准化操作进行了评估[160]。大多数患者患有血液系统恶性肿瘤。血小板减少症未被视为支气管镜检查或BAL的禁忌症，但对于血小板计数<20,000个/微升的患者，会给予血小板输注。仅观察到10例与BAL相关的并发症，其中只有1例较为严重，但未导致死亡。在大型系列研究中，与支气管镜检查相关的主要并发症发生率在0.08%至0.5%之间，死亡率为0%至0.04%。

灌洗通常根据近期的CT扫描结果，在肺部受累最严重区域的肺段或亚段支气管中进行[160]。生理盐水是最常用的灌洗液。有报道称，当使用Plasmalyte作为支气管肺泡灌洗（BAL）的灌洗液时，曲霉半乳甘露聚糖（GM）检测可能出现假阳性结果[168]。不同医生在灌洗液的注入量和收集方法上存在较大差异，目前尚未达成共识。非儿科患者的灌洗注入量应至少为100毫升（最常见的是分20-50毫升多次注入，总量100-150毫升，初始注入的液体可能主要代表气道样本）[169]。支气管肺泡灌洗样本应送细胞学评估、革兰染色、真菌染色（如钙荧光白染色或GMS染色）、培养以及GM检测。与培养相比，支气管肺泡灌洗样本的GM检测具有更高的敏感性，大多数研究显示其敏感性超过70%[125-128]。GM阳性的最佳阈值尚未确定；美国食品药品监督管理局（FDA）批准的临床检测阳性阈值为光密度（OD）1.0，但一些专家认为OD>0.5即为阳性。较高的光密度指数阈值会降低敏感性，但能提高特异性[128]。

支气管肺泡灌洗（BAL）的诊断收益率也因影像学病变类型而异[170]。在本研究中，局灶性浸润和弥漫性浸润的诊断收益率没有差异（54%对52%）。在实变和树芽征型异常中，诊断收益率接近70%，而在磨玻璃影、网状或结节性病变中，诊断收益率降至约50%。

一般不建议进行经支气管活检，因为其检出率低，且患者常存在（如血小板减少症等）合并症，这使得该诊断方法无法实施。对于外周小肺病灶，经皮穿刺活检可能比支气管肺泡灌洗更敏感。

III. 有哪些抗真菌药物可用于侵袭性曲霉病的治疗和预防（包括药理学考虑因素），以及药敏试验的作用是什么？

两性霉素B

建议

17. 当无法使用伏立康唑时，两性霉素B脱氧胆酸盐及其脂质衍生物是治疗曲霉感染的初始和挽救治疗的合适选择。然而，两性霉素B脱氧胆酸盐应仅在资源有限且无替代药物的情况下使用。在唑类药物禁忌或不耐受的情况下，应考虑使用两性霉素B的脂质制剂（强烈推荐；中等质量证据）。
18. 对于长期中性粒细胞减少的患者（接受急性白血病诱导/再诱导治疗的患者、异基因造血干细胞移植后预处理或移植物抗宿主病（GVHD）治疗期间的受者）以及肺移植受者，可考虑使用气雾化两性霉素B制剂进行预防（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

两性霉素B（AmB）是一种多烯类药物，口服吸收较差，因此需与脱氧胆酸盐混合溶解后进行静脉给药。其他给药途径包括腹腔内给药、玻璃体内给药、鞘内给药、膀胱冲洗及雾化吸入。历史上，两性霉素B的主要作用机制被认为是在真菌细胞膜上形成离子通道，但近期有证据表明，两性霉素会形成大型膜外聚集体，从脂质双分子层中提取麦角固醇，导致细胞死亡[171]。其与哺乳动物细胞膜中的胆固醇结合会导致终末器官功能障碍。第二种作用机制涉及氧化细胞膜损伤。两性霉素B蛋白结合率高（95%），主要分布于网状内皮组织和肾脏。输注30-50毫克后，血清峰值浓度可达1-2微克/毫升。该药对完整及发炎脑膜的穿透力较差。目前尚未发现其代谢产物。药物消除呈双相性，两性霉素B脱氧胆酸盐的终末半衰期最长可达15天，其主要消除途径尚不明确。血清药物浓度不受肝肾功能障碍影响，且难以通过透析清除。脱氧胆酸盐两性霉素B的剂量范围为每日0.1-1.5毫克/千克。若出现药物相关的肾功能障碍，可考虑减少50%剂量或隔日给药。不良反应包括急性输注反应（恶心、寒战、寒战）、给药部位静脉炎以及肾毒性（氮质血症、尿钾/镁排泄增多、肾小管酸中毒）。合并使用肾毒性药物、存在基础肾功能损害及糖尿病时，氮质血症会加重。为预防肾毒性，在给予两性霉素B前立即通过盐负荷进行容量扩张，并监测钾和镁水平，必要时补充，是很有必要的。24小时输注的应用价值有限。两性霉素B对大多数（但并非全部）曲霉菌种具有活性。

为减少两性霉素B（AmB）相关的肾毒性，研发出了基于脂质的AmB制剂。现有制剂包括AmB脂质复合物（ABLC；Abelcet）、AmB胶体分散剂（ABCD；Amphocil、Amphotec）和脂质体AmB（AmBisome）。它们的药代动力学特征与脱氧胆酸AmB不同，且不同制剂之间也存在差异。所有制剂都优先分布到网状内皮组织。使用ABLC时，发热和寒战等输液反应常见。一种特征性的与输液相关的反应综合征（包括呼吸困难、胸痛、背痛和缺氧）也可能发生，尤其是使用脂质体AmB时[172]。除低钾血症和低镁血症外，还可能出现轻度胆红素和碱性磷酸酶升高。对一种制剂出现特应性反应并不妨碍使用其他制剂[173]。用于曲霉病治疗的获批剂量分别为：ABLC为5 mg/kg/天，ABCD为3-6 mg/kg/天，脂质体AmB为3-5 mg/kg/天[174]。更高剂量与疗效的关系尚未得到充分研究，且迄今为止尚未证实提高剂量能增强疗效[175]。

两性霉素B的气溶胶制剂已被用作预防药物。两性霉素B的脂质制剂通常比含两性霉素B脱氧胆酸盐的制剂耐受性更好。血清药物水平可忽略不计。这些制剂已被用于长期中性粒细胞减少症患者（接受急性白血病诱导/再诱导治疗的患者以及接受预处理后的异基因造血干细胞移植受者）和肺（伴或不伴心脏）移植受者的预防，以及用于难治性真菌性肺部感染的治疗[176-184]。

棘白菌素类

建议

19. 棘白菌素类药物在侵袭性曲霉病（IA）的挽救治疗中有效（无论是单独使用还是联合使用），但我们不推荐将其作为IA初始治疗的常规单药疗法（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

棘白菌素类是半合成的两亲性脂肽抗真菌药物。这些大分子中的每一种都由一个环状六肽核心与一个结构可变的N-连接脂肪酰侧链相连组成[185]。棘白菌素类通过非竞争性抑制（1→3）-β-D-葡聚糖的合成发挥作用，（1→3）-β-D-葡聚糖是许多致病真菌细胞壁中的一种多糖。这些绳状葡聚糖纤维与几丁质共同维持着细胞壁的强度和形状。它们在保持真菌细胞的渗透完整性方面至关重要，并在细胞分裂和细胞生长中发挥关键作用。

每种棘白菌素的半衰期均超过10小时，因此可以每日给药一次。它们呈现出剂量依赖性的血浆药代动力学特征。棘白菌素与蛋白质的结合率极高（>95%），能良好分布到所有主要器官部位，但在眼部、未受感染的脊髓液（其浓度低于其他身体组织）以及尿液（浓度也较低）中分布较少。这类药物仅可通过胃肠外途径给药。阿尼芬净会发生自发性化学降解，其降解片段经胆汁排出。卡泊芬净在肝脏中代谢，同时还会发生一定程度的自发性化学降解，对于肝功能显著下降的患者，建议减少剂量。米卡芬净通过儿茶酚-O-甲基转移酶途径代谢。

棘白菌素类药物通常耐受性良好，副作用少且药物相互作用少。在儿童和青少年中使用卡泊芬净，其药物暴露量与成人相当[186]。米卡芬净的清除率与年龄[187]以及清除率与体重[188]之间存在反比关系，因此对于≤8岁的患者和极度肥胖的患者，米卡芬净的剂量需个体化调整[187, 188]。在患有侵袭性曲霉病的成人患者中，当卡泊芬净和米卡芬净的剂量递增时，两者均保持线性药代动力学特征[189, 190]。在这三种化合物中，卡泊芬净的肝脏代谢更广泛，因此与其他药物存在一些相互作用。例如，卡泊芬净可使他克莫司的血药浓度-时间曲线下面积减少约20%，但对环孢素的浓度无影响。相反，环孢素可使卡泊芬净的血药浓度-时间曲线下面积增加约35%。药物清除诱导剂和/或混合诱导剂/抑制剂（即依非韦伦、奈非那韦、奈韦拉平、苯妥英、利福平、地塞米松和卡马西平）可能会降低卡泊芬净的浓度。

这3种药物对曲霉菌属均有活性。由于临床试验入组人数较少，关于它们用于侵袭性感染初始治疗的数据有限。使用卡泊芬净治疗24例异基因造血干细胞移植受者，疗程为12周，感染完全或部分缓解率为42%，12周生存率为50%[191]。然而，在该研究的第二个层面中，采用卡泊芬净进行初始治疗的61例血液系统恶性肿瘤患者中，仅20例（33%）治疗成功。基于这一有限的数据库，不常规推荐棘白菌素单药治疗作为侵袭性曲霉病的初始治疗[192]。使用米卡芬净治疗50例慢性肺曲霉病患者，治疗应答率为60%[193]。由于在需要对曲霉病进行初始治疗时很难招募到患者，因此曲霉菌感染患者更多是在其感染对其他已获批疗法产生耐药性或无法耐受时（即挽救治疗）才被纳入研究[194-196]。在一项326例患者接受米卡芬净挽救治疗的研究中，随访6周结束时的生存率为44%，59%的死亡归因于曲霉菌感染[194]。在83例接受卡泊芬净挽救治疗的患者中，45%获得了良好的应答率，而历史对照组中这一比例为16%[195]。尽管阿尼芬净已在联合治疗中进行了研究，但尚未在侵袭性曲霉病的初始或挽救单药治疗中进行评估。由于棘白菌素具有独特的作用机制，其有可能与具有不同作用机制的抗真菌药物联合使用[194,196-198]。当患者接受联合治疗时，很难明确界定棘白菌素类药物的作用。

三唑类药物

建议

20. 在大多数患者中，三唑类药物是治疗和预防侵袭性曲霉病（IA）的首选药物（强烈推荐；高质量证据）。

三唑类药理学

伊曲康唑

伊曲康唑有胶囊剂和含羟丙基-β-环糊精（HPCD）的口服溶液剂两种剂型，还有一种肠外溶液剂（在美国已停止销售），该剂型也使用HPCD作为增溶剂。肾功能不全时，静脉制剂中的环糊精分子会蓄积，不过在人体中蓄积的环糊精的毒性尚不明确。口服环糊精的全身吸收量极少，因此口服溶液剂的使用不受肾功能不全的影响。伊曲康唑与蛋白质的结合率极高（>99%），在肝脏中经细胞色素P450（CYP）3A4广泛代谢，并进行肠肝循环。羟基伊曲康唑代谢物具有大致相当的抗真菌活性，但其血浆浓度与原药存在差异。评估药物生物利用度时，必须同时对两者进行检测。伊曲康唑是CYP3A4的抑制剂和底物，也是P-糖蛋白（p-gp）膜转运体的抑制剂。其代谢物通过尿液（40%）和胆汁（55%）排泄[199, 200]。不同患者在吸收和分布方面存在显著的药代动力学差异[201-203]。

观察到的大多数伊曲康唑相关反应是暂时性的，包括恶心、呕吐、高甘油三酯血症、低钾血症以及肝氨基转移酶水平升高。口服羟丙基-β-环糊精（HPCD）伊曲康唑溶液更易引发胃肠道不耐受。已有报道称伊曲康唑可能导致周围神经病变，尤其是在长期治疗和血清浓度过高的情况下[204]。负性肌力作用虽不常见，但对心室功能不全患者可能产生重要影响。伊曲康唑是CYP3A4的底物，同时也会与CYP3A4的血红素部分相互作用，从而非竞争性抑制许多CYP3A4底物的氧化代谢。它与某些化疗药物（如环磷酰胺和长春新碱）可能发生严重相互作用，因此可能需要额外监测以避免毒性反应[205]，与其他可延长QTc间期的药物联用时也需注意。由于这些局限性，伊曲康唑很少用于急性侵袭性肺曲霉病（IPA）患者，其使用通常限于病情较轻或侵袭性较弱的患者。

伏立康唑

伏立康唑有片剂、口服混悬液和用于静脉给药的磺丁基醚环糊精溶液等剂型。磺丁基醚环糊精和伏立康唑在血浆中会解离，环糊精分子经肾脏清除。肾功能不全时，这种赋形剂会发生蓄积。动物模型显示，胃肠外给药后羟丙基β-环糊精具有肾毒性，不过在人类中尚未观察到其对肾功能有有害影响[206, 207]；因此，环糊精在血浆中蓄积的后果尚不明确。在侵袭性曲霉病和肾衰竭的情况下，静脉给予伏立康唑的相对获益与不确定风险应根据患者个体情况来确定。这一担忧不适用于口服给药的伏立康唑。口服制剂在进食或空腹状态下均具有良好的生物利用度。

伏立康唑经肝脏代谢，仅有5%的药物以原形随尿液排出。该药物在成人中呈现非线性药代动力学特征，其血浆峰浓度和曲线下面积随剂量增加呈不成比例的升高。伏立康唑主要是CYP2C19的底物和抑制剂，同时也是CYP3A4的底物和抑制剂[208-210]。CYP2C19的等位基因多态性可能导致伏立康唑在表型上出现快速或缓慢代谢的情况，进而可能使血浆浓度产生显著差异[211]。与其他人群相比，非印度亚裔人群中导致代谢缓慢的单核苷酸多态性出现频率更高。

影响伏立康唑药代动力学的因素包括患者年龄、肝功能、与CYP2C19和CYP3A相互作用的药物、饮食和抗酸剂、质子泵抑制剂、患者体重，以及药物剂量和剂型[212]。口服给药（与静脉给药相比）以及与利福平或苯妥英合用可能会使伏立康唑水平降低[213,214]。对大多数患者而言，血清水平的测定是有用的，既可评估潜在毒性，也可记录药物的充分暴露情况，尤其是在进行性感染中[213-226]。较高的药物水平更易出现毒性，但仅根据这一标准无法预测[216,220,227]。伏立康唑的不良反应包括短暂的视觉障碍（主要表现为光幻视）；肝毒性，可能具有剂量限制性（表现为血清胆红素、碱性磷酸酶和肝氨基转移酶水平升高）；皮疹、红皮病、光敏感性和口周表皮脱落；恶心、呕吐和腹泻；视觉或听觉幻觉；以及心血管事件，包括心动过速性心律失常和心电图上的QT间期延长[209,211,213,228]。服用伏立康唑的患者中也出现过罕见的心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速和心动过缓等室性心律失常）、心脏骤停和猝死病例。这些病例通常涉及具有多种混杂危险因素的患者，例如有心脏毒性化疗史、心肌病、低钾血症以及可能起作用的合并用药（如喹诺酮类药物）。视觉副作用或光幻视是自限性的、可逆的，且与绝对药物水平无明确关联[227,229]。与所有唑类药物一样，轻度肝毒性较为常见，且与药物浓度相关[227,230,231]。严重肝毒性并不常见。在药物浓度较高时，可能会出现可逆的中枢和外周神经系统症状以及幻觉，但存在显著的个体差异；这些症状可能与中枢神经系统功能障碍的其他病因相混淆，包括可逆性后部脑病综合征或钙调磷酸酶抑制剂毒性[217,224,227,232,233]。伏立康唑浓度可能是中枢神经系统神经毒性的一个预测指标，而这种毒性是可逆的[214]。长期伏立康唑治疗（如用于骨髓炎或脑膜炎）或预防用药已发现一些新的毒性反应，包括骨膜炎，表现为骨骼或关节剧烈疼痛，同时血清氟化物水平升高[234-240]。在接受免疫抑制治疗且长期使用伏立康唑的患者中，尤其是皮肤白皙者，暴露于阳光下的部位发生鳞状细胞皮肤癌或黑色素瘤的风险会增加[241-243]。

燃烧姿势

泊沙康唑在结构上与伊曲康唑相似，有口服混悬液、缓释片剂和静脉制剂等剂型，但在疗效研究中，仅有口服混悬液被用于侵袭性曲霉病的治疗和预防研究。泊沙康唑不仅呈现线性动力学特征，其混悬液还具有饱和吸收性，因此无法采用口服负荷剂量。泊沙康唑治疗可能需要长达一周才能达到稳态水平，这对其在一线治疗中的应用产生了影响。较新的缓释片剂提高了生物利用度，每日给药一次[244-246]，β-环糊精静脉制剂也是如此。新片剂的生物利用度不受食物或胃酸影响，但口服混悬液需要在进食状态下服用，以最大限度地提高生物利用度。泊沙康唑通过葡萄糖醛酸化进行肝脏代谢，并且通过抑制CYP3A4同工酶，具有发生药物相互作用的可能性[247]。泊沙康唑的药代动力学在患者之间存在差异，治疗药物监测似乎是有用的，尽管口服溶液的血浆泊沙康唑暴露量似乎低估了临床治疗反应[248-252]。毒性反应通常较轻微，包括腹泻和恶心，且似乎与药物浓度无关[253]，但使用缓释片剂获得较高血清浓度时，毒性可能会增加。有报道称，与缓释片剂相关的药物水平升高可能导致包括QTc间期延长在内的其他毒性反应。基于口服溶液的临床前和临床试验，建议进行治疗药物监测，这些试验证实了吸收的变异性以及药物水平与疗效的关系[254-256]，对于可能达到高药物浓度且可能增加毒性的缓释片剂，也可能需要进行治疗药物监测。

伊沙武康唑

硫酸艾沙康唑（在本指南中称为艾沙康唑）是一种前药，其活性成分为抗真菌药艾沙康唑，这是一种广谱三唑类药物，半衰期为5天[257]。与其他三唑类药物不同，其静脉制剂不含环糊精。艾沙康唑需要负荷剂量。其毒性特征与其他三唑类药物相似，胃肠道疾病的发生率相近，但根据有限的经验，与伏立康唑相比，其光敏感性、皮肤疾病以及肝胆和视觉异常的发生率更低[258,259]。预计它会与经CYP代谢的药物发生显著相互作用，尤其是与CYP3A4酶的底物和诱导剂，但临床前研究表明，这些药物相互作用的严重程度低于伏立康唑。甲氨蝶呤与艾沙康唑联合给药会增加7-羟基甲氨蝶呤（一种具有潜在毒性的代谢物）的暴露量。艾沙康唑与他克莫司和西罗莫司联合给药可能会使后两者的血药浓度升高，而与环孢素和糖皮质激素的相互作用似乎较轻微。有趣的是，与其他三唑类药物不同，艾沙康唑可能会缩短QTc间期，其临床意义尚不清楚。CYP2C19的多态性对其无影响，而这种多态性会导致伏立康唑的血清浓度在患者间存在显著差异。

三唑类药物相互作用与治疗药物监测

建议

21. 对于接受三唑类药物治疗侵袭性曲霉病（IA）、长期使用唑类药物进行预防，或接受其他预计会与唑类药物发生相互作用的治疗的患者，委员会建议在达到稳态后进行治疗药物监测（TDM）。关于伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑混悬液，有一定量的数据表明，这种方法可能有助于提高治疗效果、评估因药物暴露不足导致的治疗失败，并将可能由唑类药物引起的毒性降至最低（强烈推荐；中等质量证据）。还需要进一步的研究来确定，对于泊沙康唑的缓释制剂或静脉制剂，或者艾沙康唑，治疗药物监测是否有用或必要。
22. 临床医生应获取唑类抗真菌药物（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，可能还有艾沙康唑）以及可能存在相互作用的药物（如环孢素、他克莫司、西罗莫司，以及其他CYP3A4底物如酪氨酸激酶抑制剂）的血清谷浓度，以优化治疗效果，并避免这两类药物的潜在毒性（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

尽管缺乏大型临床研究的确切数据，治疗药物监测（TDM）已日益被认为是优化唑类抗真菌药安全性和有效性的有用工具。一般而言，一种抗真菌药物要使抗真菌TDM具有临床实用性，必须满足3项基本标准。首先，当地或参考实验室必须有灵敏的检测方法，并且能及时（在数天内）反馈结果，否则监测对临床决策的影响将十分有限。其次，该抗真菌药必须有既定的治疗范围，这样如果患者的用药剂量能使药物浓度维持在这一治疗窗口内，就可能提高治疗成功率或降低毒性风险。最后，该药物必须存在显著的患者内或患者间药代动力学差异，以至于按照标准给药方案用药时，血清药物浓度的波动可能会影响治疗效果。

三唑类抗真菌药物会导致多种重要的毒性反应和药物相互作用，这可能会限制治疗（表2）。许多药物相互作用与药物类别相关，而常见的毒性反应通常特定于个别药物的治疗剂量或疗程[260, 261]。三唑类药物是几种CYP酶的代谢底物和抑制剂，也是p-糖蛋白膜转运体的抑制剂[262]。编码这些CYP同工酶的基因中多态性很常见，特别是CYP2C19，以及其他在三唑类药物药代动力学中作用不太显著的同工酶[263]。CYP3A4的多态性被认为对人类抗真菌三唑类药物代谢的差异没有显著影响[264]。CYP2C19的多态性是接受伏立康唑治疗的患者中药物浓度存在显著个体差异的常见原因。

三唑类抗真菌药物表现出显著的药物-药物相互作用，可能对患者的预后产生不利影响[261]。应审查每个患者当前的药物是否存在潜在的有害药物相互作用。作为一个类别，这些包括唑类药物和联合给药药物（包括钙调神经磷酸酶抑制剂和雷帕霉素抑制剂免疫抑制剂的哺乳动物靶点）、抗凝剂、精神和神经营养药物、巴比妥类药物、糖皮质激素、地高辛、长春新碱（如长春新碱）和环磷酰胺以及抗逆转录病毒药物的血清水平的改变[260,265-280]。所有唑类药物都通过CYP酶有重要的相互作用，特别是CYP3A4，它可以与大量伴随药物相互作用，包括酪氨酸激酶抑制剂、大环内酯类药物和抗心律失常药物等。包括p-gp和乳腺癌抗性蛋白在内的活性转运蛋白调节唑类物质进入肠细胞和肝脏的药物代谢酶；转运蛋白的临床重要性仍有待进一步定义[260,281,282]。

目前，3种三唑类药物（伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）被认为符合这些标准，并已确立在侵袭性曲霉病（IA）中进行治疗药物监测（TDM）的适应症[283, 284]。人们普遍认为，对于任何疑似或确诊曲霉病的患者，在开始治疗后的前4-7天（患者达到药代动力学稳态时），记录足够的（对于伏立康唑而言，还需是非毒性的）血清水平是较为理想的。对于在三唑类药物一级预防期间是否需要进行治疗药物监测，人们的共识较少，但伊曲康唑和泊沙康唑混悬液的血浆水平较低与突破性感染的概率较高相关，且有限的数据表明，泊沙康唑水平过高可能与毒性相关[285]。

是否需要持续或重复监测，需根据患者具体情况决定，这受到宿主临床状态（如特定器官功能、合并症、是否使用伴随药物）、感染严重程度、对不依从性的担忧、成本、治疗药物监测检测的可获得性、可能的治疗持续时间[286]以及整体治疗计划等因素的影响。测定血浆药物浓度，结合其他临床评估指标，有助于确定可能导致口服三唑类药物治疗失败的因素；若药代动力学问题得到纠正，还能为未来再次使用同一种口服药物带来可能。

表3列出了经常需要进行治疗药物监测（TDM）的临床场景概述。伏立康唑和泊沙康唑的治疗范围主要基于单中心回顾性研究确定，只能作为给药的一般指导[284]。

伊曲康唑

伊曲康唑胶囊的溶解需要较低的胃内pH值，因此在许多因基础疾病或药物治疗而存在相对胃酸缺乏的患者群体中，其吸收情况不佳。伊曲康唑混悬液的吸收更好，但会引发更多胃肠道不良反应，这在本身就有恶心、呕吐或腹泻症状的人群中尤其成问题。尽管已有报道称接受伊曲康唑预防治疗的患者中突破性侵袭性曲霉病（IA）的发生率存在差异，但针对伊曲康唑血浆浓度与曲霉病治疗效果之间关系的研究相对较少。主要基于预防治疗的数据，大多数专家建议伊曲康唑的给药剂量应使谷浓度达到>0.5–1 µg/mL（伊曲康唑与羟基伊曲康唑的总谷浓度>1.5 µg/mL）。有限的数据表明，伊曲康唑的谷浓度较高（>3 µg/mL）可能与毒性增加相关[287]。

伏立康唑

已有多项研究报道了与伏立康唑疗效相关的各种目标浓度，其中大多数来自单机构回顾性研究[214, 283]。大多数专家认为，为达到疗效，伏立康唑的谷浓度应维持在>1–1.5 µg/mL，但为最大限度降低毒性（主要是中枢神经系统毒性），谷浓度应<5–6 µg/mL。视觉变化可能与伏立康唑浓度升高有关，但通常会自行缓解，且无长期后遗症。尽管肝功能不全患者的伏立康唑谷浓度可能会升高，但现有数据并不支持存在一个能够充分区分谁将面临更高肝毒性风险的阈值水平这一观点[229]。

在一项针对100名患者伏立康唑治疗期间治疗药物监测（TDM）的前瞻性、随机、单盲单中心试验中，TDM组因不良事件导致伏立康唑停药的比例显著低于非TDM组（4% vs 17%；P=0.02）[288]。更重要的是，接受TDM管理的患者完全或部分缓解率更高（81% vs 未接受TDM的57%；P=0.04）。这项研究及其他多项研究表明，抗真菌药物的TDM可能减少因不良事件导致的药物停用，并提高治疗应答的可能性。目前尚无广泛验证的伏立康唑给药算法。建议采用基于体重的给药方案，以快速达到治疗范围，对于谷浓度<1μg/mL的患者，应逐步增加剂量并进行监测（即每日剂量增加50%）。在成人中，由于伏立康唑的代谢具有饱和性，其浓度升高往往与给药剂量不成比例。有报道称，对于伏立康唑水平极低的患者，联用奥美拉唑（一种CYP2C19抑制剂）可使伏立康唑的药时曲线下面积“提升”41%[289]。伏立康唑在儿童体内的基本药代动力学（线性）与成人（非线性）不同[290]。对于体重<50kg的儿科患者，需要更高的伏立康唑剂量[291]，且药物监测至关重要（见下文推荐45后的具体证据讨论）。

燃烧姿势

越来越多的证据支持泊沙康唑血浆浓度与侵袭性真菌病（IFIs）的预防和治疗之间存在暴露-反应关系[250]。再加上，在接受挽救治疗且确诊侵袭性曲霉病（IA）的患者中，泊沙康唑水平（使用混悬剂配方时）通常较低（<0.7 µg/mL）[1]，这使得对长期使用泊沙康唑混悬剂的IA患者监测其血清泊沙康唑浓度成为一种审慎的策略。另一方面，在关键的泊沙康唑注册试验中[254, 292]，尚未发现泊沙康唑浓度与突破性IA风险之间存在明确关联，这些试验中突破性IA的发生率较低。因此，在泊沙康唑预防期间进行治疗药物监测（TDM）可能最适用于评估潜在的突破性感染。关于泊沙康唑的峰浓度或谷浓度能否预测后续的肝毒性或其他毒性，相关证据有限，不过有 anecdotal 观察发现，在一些使用缓释片剂配方后血清水平较高（>1.5 µg/mL）的患者中，毒性发生率更高。

泊沙康唑缓释片和泊沙康唑静脉制剂的推出，更容易使泊沙康唑的血清药物水平升高，即使是在存在泊沙康唑吸收不良风险因素的患者中也是如此[244, 293, 294]。还需要进一步研究来确定更高的泊沙康唑水平是否与毒性相关，以及治疗药物监测（TDM）对于缓释制剂或静脉制剂是否有帮助或必要。对于艾沙康唑，一种每日一次、具有抗曲霉活性且吸收动力学良好的广谱三唑类药物，治疗药物监测在指导治疗和避免毒性方面的价值同样有待评估[258]。

抗真菌联合疗法的临床前和实验室评估

建议

23. 在一些临床前研究中，多烯类或唑类药物与棘白菌素类药物联合使用显示出相加或协同效应。然而，可变的试验设计以及临床前和体外试验的矛盾结果，使得人们对如何解读这些发现存在不确定性（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

联合疗法的基本原理是通过针对多个靶点、多条代谢通路或同一条通路中的不同节点来实现最大化治疗效果，从而通过达到相加或协同效应来提高疗效。其他潜在益处包括降低耐药性出现的风险，以及有可能缩短治疗疗程或降低治疗剂量，以尝试减少毒性。

抗真菌药物联合用药已在多项体外研究中进行了评估，并在动物模型中展开了研究。多烯类或唑类药物与棘白菌素类药物的联合用药研究最为广泛，与单药治疗（尤其是单独使用棘白菌素类药物）相比，大多数（但并非所有）研究中都观察到了相加或协同效应[295-299]。遗憾的是，目前尚无标准化或经过验证的体外协同作用测试方案，且在研究设计、实验室检测条件、终点定义、受试菌种和菌株、动物模型、药物选择及浓度/剂量、单药治疗对照组、接种量以及病原体接种途径等方面存在显著差异。此外，体外研究结果与体内观察结果之间的相关性并非始终一致，而且动物与人类之间的药物代谢差异也使比较变得困难。给药顺序也很重要。一些研究表明，预先使用唑类药物会随后降低多烯类药物的活性[300-307]。

一些研究表明，联合治疗使用过程中也可能出现拮抗作用，尤其是在多烯类药物与某些唑类药物之间[308]。相比之下，在相同系统中，三唑类药物与棘白菌素类药物联合使用时表现出协同至相加的相互作用[309]。然而，一项小鼠模型研究显示，伊曲康唑和米卡芬净之间可能存在拮抗作用[310]。体外研究表明，三唑类药物与多烯类药物联合使用可能具有拮抗作用[310]，或者其相互作用可能是协同还是拮抗，取决于所使用的剂量[309, 311]。除了抗真菌活性降低外，其他潜在的有害影响可能包括耐药风险增加、毒性叠加、成本上升以及有害的药物相互作用。尽管临床前研究总体上支持考虑将具有抗霉菌活性的唑类或多烯类药物与棘白菌素类药物联合使用，但临床前试验设计的差异性以及结果的矛盾性，使得其在临床实践中的适用性存在不确定性。

何时应进行抗真菌药敏试验，以及如何解读试验结果并影响治疗管理？

建议

24. 不建议对初始感染期间分离出的菌株进行常规抗真菌药敏试验（AFST）。仅对疑似感染唑类耐药菌株、对抗真菌药物无反应的患者，或出于流行病学目的，才采用参考方法对曲霉菌株进行AFST（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

AFST 的目标是检测更可能导致治疗失败的耐药菌株[312, 313]。自上一版指南发布以来，在实现这一目标方面取得了显著进展。近年来，欧洲抗生素敏感性试验委员会（EUCAST）和临床实验室标准协会（CLSI）已发布了标准化但有所不同的 AFST 方法[314, 315]。通过 EUCAST 和 CLSI 方法，从较新的临床研究和大型调查中确定了曲霉的最低抑菌浓度（MIC）。尽管 CLSI 尚未定义临床折点，但已提出了流行病学临界值——野生型 MIC 分布的上限，这有助于确定曲霉属菌株的耐药可能性[316–319]。EUCAST 利用体外药代动力学/药效学研究、体内突变与治疗失败的相关性以及临床经验，确立了唑类药物和烟曲霉的流行病学临界值，从而推导出了拟议的唑类药物临床折点[312, 320–324]。综上所述，这些进展使得欧洲的一些专家建议常规进行伏立康唑的 AFST 检测[323]。

分子技术的进步为曲霉分类学带来了重大变革，这得益于系统发育物种识别概念[325]。这种基于多个目标序列进行物种识别分析的方法，发现了新的隐性物种，其中一些对当前的抗真菌药物更具耐药性[326]。丝状真菌的唑类耐药性主要与CYP51A靶酶或启动子的突变有关，这些突变会导致特异性或泛唑类耐药性，并且在烟曲霉复合体中比在其他物种中更常见[327–333]。其他唑类耐药机制也有相关描述[334–339]。棘白菌素类耐药性并不常见，除土曲霉、构巢曲霉和伦特卢斯曲霉外，两性霉素B的耐药性也较为少见[340, 341]。虽然在美国和美洲，唑类耐药性似乎较低（<3%），但在一些欧洲国家和全球范围内，已有多篇报道称出现了耐药菌株，这归因于先前的抗真菌药物暴露以及含抗真菌剂的农药在环境中的使用[85, 324, 342–345]。尽管有这些报道，但关于抗真菌药敏试验（AFST）检测到的耐药性对临床结局影响的研究却很少[346, 347]。

目前，美国大多数临床实验室并未常规开展抗真菌药敏试验（AFST）。用于鉴定丝状真菌中唑类和棘白菌素耐药性的分子方法仍在研究中，尚未标准化或验证，还需要进一步研究[341]。然而，当分离株生长异常或怀疑存在耐药性且分子方法不可用时，应采用抗真菌药敏试验。总之，过去十年抗真菌药敏试验的进展显著；但就全球范围而言，曲霉的耐药性仍然较低，目前不建议将常规抗真菌药敏试验用于临床管理。

曲霉菌的侵袭性综合征

IV. 侵袭性曲霉病不同临床表现的推荐治疗方案和辅助治疗措施是什么？

应如何治疗IPA？

建议

25. 我们建议首选伏立康唑进行治疗（强烈推荐；高质量证据）。
26. 对于高度怀疑患有侵袭性肺曲霉病（IPA）的患者，在进行诊断评估的同时，应尽早启动抗真菌治疗（强烈推荐；高质量证据）。
27. 替代疗法包括脂质体两性霉素B （强烈推荐；中等质量证据）、艾沙康唑 （强烈推荐；中等质量证据）或其他两性霉素B脂质制剂 （弱推荐；低质量证据）。
28. 对于确诊为侵袭性肺曲霉病（IPA）的特定患者，可考虑采用伏立康唑联合棘白菌素的抗真菌联合治疗（弱推荐；中等质量证据）。
29. 不建议将棘白菌素类药物作为一线治疗方案（强烈推荐；中等质量证据）。在唑类和多烯类抗真菌药物禁忌的情况下，可使用棘白菌素类药物（米卡芬净或卡泊芬净）（弱推荐；中等质量证据）。
30. 我们建议侵袭性肺曲霉病（IPA）的治疗至少持续6-12周，这在很大程度上取决于免疫抑制的程度和持续时间、病变部位以及疾病改善的证据（强烈推荐；低质量证据）。
31. 对于经成功治疗的侵袭性肺曲霉病（IPA）患者，若需后续接受免疫抑制治疗，应启动二级预防以防止复发（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

对于高度怀疑患有侵袭性肺曲霉病（IPA）的患者，在进行诊断评估的同时，有必要尽早启动抗真菌治疗。这既是因为有证据表明早期治疗可限制疾病进展，也是因为诊断检测的效果仍存在局限性[145, 175]。某些药物对引起类似综合征的霉菌具有不同的活性，特别是伏立康唑对毛霉菌病没有活性，这凸显了明确微生物学诊断和进行抗菌药物敏感性检测的重要性。一系列随机对照试验为IPA的恰当初始治疗提供了证据支持（表1）。

针对侵袭性曲霉病（IA）开展的首项关键治疗试验表明，接受伏立康唑治疗的患者比接受两性霉素B脱氧胆酸盐治疗的患者生存率更高[348]，这为不推荐两性霉素B脱氧胆酸盐治疗提供了依据。自这项最初的随机试验之后，随后发表的多项队列研究也支持这一建议，在所有患者类型中，与其他静脉内疗法相比，伏立康唑治疗使患者12周生存率提高了约15%。因此，对于成人侵袭性肺曲霉病（IPA）的初始治疗，大多数患者推荐使用静脉或口服伏立康唑。对于病情严重的患者，推荐使用肠外制剂。对于能够耐受口服治疗的患者，可以考虑转为口服治疗，并最大限度地调整剂量以达到推荐的目标血清水平。

一项随机试验对比了伏立康唑与艾沙康唑，结果显示艾沙康唑在侵袭性肺曲霉病（IPA）的治疗中不劣于伏立康唑[349]。该研究表明，在可能、很可能和确诊曲霉病患者的意向性治疗人群中，以生存率和复合临床反应衡量的临床疗效方面，艾沙康唑不劣于伏立康唑。接受艾沙康唑治疗的患者出现的药物相关不良反应更少。基于这些数据，美国食品药品监督管理局（FDA）批准艾沙康唑用于侵袭性曲霉病（IA）的一线治疗，并推荐其作为侵袭性肺曲霉病（IPA）的替代一线治疗药物。

侵袭性曲霉病（IA）的另一种一线治疗方案是脂质体两性霉素B（AmB）。尽管尚未开展将该药物与伏立康唑用于一线治疗的疗效对比随机试验，但一系列随机试验表明其具有治疗效果。已有多项不同质量的随机试验对使用两性霉素B脂质制剂治疗侵袭性曲霉病的一线方案进行了评估，结果总体显示脂质制剂的疗效更优，尤其在降低毒性方面表现突出。最具说服力的疗效数据来自评估脂质体两性霉素B的随机试验。Cornely等人[175]比较了初始剂量为10mg/kg/天、持续2周的脂质体两性霉素B与3mg/kg/天剂量的效果。在该研究中，201名患者中，两组的总体疗效相似（高剂量组为46%，低剂量组为50%），但高剂量组的毒性反应更多（32% vs 20%），这表明更高剂量并无益处。这些结果提示，脂质体两性霉素B可作为部分患者的替代一线治疗方案，尤其是在出现肝毒性或药物相互作用而需要非唑类替代药物的情况下，以及对伏立康唑耐药的霉菌（如毛霉菌病）仍存在担忧时。

另一种脂质两性霉素B替代药物是ABLC（5毫克/千克/天），它尚未在侵袭性曲霉病的随机试验中进行研究，但在观察性研究中被报道是有效的，特别是在挽救治疗的情况下，并且与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，通常耐受性良好[350–353]。

最后，在一项针对174名患者的随机试验中，ABCD与脱氧胆酸两性霉素B进行了比较。尽管治疗反应相似（52%对51%），但ABCD的输注相关反应更为常见。ABCD的肾毒性发生率较低[174]，但由于严重药物反应（主要是发热、寒战和缺氧）的增加，不建议使用ABCD。

联合疗法治疗侵袭性肺曲霉病（IPA）的支持依据是，多烯类或抗真菌活性唑类药物与棘白菌素类药物联合使用的临床前体外和体内数据总体上较为有利。非随机临床试验数据表明，某些形式的联合疗法对侵袭性曲霉病（IA）有益，在曲霉病中通常是唑类药物（最常见的是伏立康唑）与棘白菌素类药物联合使用[197, 198, 296, 299, 304, 354-360]。前瞻性随机一线联合疗法试验数量有限[361, 362]。在一项试点试验中[361]，30例确诊或疑似侵袭性曲霉病的血液系统恶性肿瘤患者被随机分配至标准剂量脂质体两性霉素B（3mg/kg/天）联合卡泊芬净组，或高剂量脂质体两性霉素B单药组（10mg/kg/天）。联合疗法组在治疗结束时的应答情况更好，但总生存期相似。最近的一项随机试验比较了伏立康唑单药治疗与伏立康唑联合阿尼芬净联合治疗的效果[362]。该试验纳入454例血液系统恶性肿瘤患者，旨在评估联合治疗组在6周生存率方面的假设优势。联合治疗组6周死亡率为19.3%，单药治疗组为27.5%（P=0.087；95%置信区间，-19至1.5）。次要死亡率指标显示联合治疗更具优势。在对根据影像学异常和GM试验阳性确诊为“疑似”曲霉病的主要患者亚组进行的事后分析中，死亡率差异最为显著（联合治疗组15.7% vs 单药治疗组27.3%；P=0.037；95%置信区间，-22.7至-0.4）。联合治疗组6周的总体临床应答率较低（33% vs 43%），这是因为联合治疗组中更多患者因数据缺失而无法评估这一次要终点。两组的毒性反应无差异。这项研究补充了先前的临床前和观察性临床研究，表明伏立康唑与棘白菌素类药物联合治疗可能具有潜在益处[198, 356, 363]。因此，委员会建议，对于重症患者，尤其是血液系统恶性肿瘤患者以及存在严重且持续中性粒细胞减少的患者，在初始治疗时可考虑采用伏立康唑联合棘白菌素类药物的方案。

虽然有报道称卡泊芬净在几项小型非对照研究中对原发性治疗和“挽救性”治疗均有疗效，但委员会不支持将该药物用作单药治疗，原因是缺乏强有力的对比试验，且其结果与历史数据相比并不理想[190–192, 195, 364–366]。

侵袭性肺曲霉病（IPA）的抗真菌治疗持续时间尚未明确。我们通常建议，IPA的治疗应至少持续6-12周，具体取决于病情的严重程度、免疫抑制状态是否持续以及临床疾病的缓解程度。IPA的治疗监测包括对所有症状和体征的系列临床评估，以及定期进行影像学检查（通常是CT）。CT检查的频率无法统一规定，应根据患者肺部浸润灶的进展速度和病情的紧急程度进行个体化确定。在治疗的最初7-10天，肺部浸润灶的范围可能会扩大，尤其是在粒细胞恢复的情况下[159]。使用系列血清半乳甘露聚糖（GM）检测进行治疗监测是有前景的，但仍处于研究阶段。随着时间的推移，曲霉抗原水平持续升高意味着预后不良。然而，GM抗原血症降至正常水平并不足以作为停止抗真菌治疗的唯一标准。对于病情稳定的患者，口服唑类药物的应用为侵袭性曲霉病（IA）的长期治疗提供了便利。对于已成功治疗IA但随后需要接受免疫抑制治疗的患者，重新开始抗真菌治疗可以预防感染复发[367, 368]。

对于病灶与大血管或其他关键器官相邻、单一病灶引发顽固性咯血以及病灶侵蚀骨骼的患者，手术切除被曲霉感染的组织可能是有用的。做出这一决定时，应注意结构性粘连可能导致病原体溢入胸膜腔的风险。

如第二节所讨论的，越来越多的证据表明，应关注抗真菌药物耐药性问题，这种耐药性要么是感染性烟曲霉物种（如土曲霉、黄曲霉，或“隐性”烟曲霉物种如 lentulus 曲霉）固有的，要么是通常易感的物种后天获得的。

辅助措施与免疫调节：在侵袭性曲霉病的治疗中，何时应考虑停用免疫抑制剂，或添加集落刺激因子或粒细胞输注

建议

32. 在可行的情况下，减少免疫抑制剂的剂量或完全停用，是抗曲霉治疗的建议组成部分（强烈推荐；低质量证据）。
33. 对于确诊或疑似侵袭性曲霉病的中性粒细胞减少患者，可考虑使用集落刺激因子（弱推荐；低质量证据）。在这种情况下，关于粒细胞集落刺激因子与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的价值，目前证据不足。
34. 对于患有侵袭性曲霉病且对标准治疗耐药或预期应答不佳、中性粒细胞减少持续时间超过一周的患者，可考虑进行粒细胞输注（弱推荐；低质量证据）。
35. 重组干扰素-γ被推荐作为慢性肉芽肿病（CGD）患者的预防用药（强烈推荐；高质量证据）。其作为侵袭性曲霉病（IA）辅助治疗的益处尚不明确。
36. 对于曲霉病，若为局限性病变且易于清创（例如侵袭性真菌性鼻窦炎或局限性皮肤病变），则应考虑手术治疗（强烈推荐；低质量证据）。在其他情况下，如治疗心内膜炎、骨髓炎或局灶性中枢神经系统（CNS）疾病时，手术对侵袭性曲霉病（IA）的益处似乎是合理的。其他适应症则不太明确，需要考虑患者的免疫状态、合并症、单一病灶的确认以及手术风险。

证据摘要

由于免疫重建是侵袭性曲霉病（IA）患者存活的重要因素，因此在可能的情况下，应减少免疫抑制剂的用量或停用。然而，在很多情况下这并不可行，例如患有严重移植物抗宿主病（GVHD）的患者，或发生同种异体移植物排斥反应的实体器官移植（SOT）受者。在这些情况下，需要依靠临床判断。

集落刺激因子：预防性（在中性粒细胞减少症发作前）给予的集落刺激因子通常用于缩短接受细胞毒性方案治疗患者的中性粒细胞减少症持续时间。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）影响中性粒细胞谱系中所有细胞的存活、增殖和分化，并增强成熟中性粒细胞的功能。粒细胞集落刺激因子还能刺激中性粒细胞的恢复和各种中性粒细胞效应功能，是单核细胞和巨噬细胞的强效激活剂。聚乙二醇化非格司亭是一种长效半衰期的聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子制剂，用于缩短非髓系癌症患者的中性粒细胞减少症持续时间。

一项关于预防性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的荟萃分析显示，其可降低中性粒细胞减少性发热和早期死亡（包括感染相关死亡率）的发生率[369]。另一项荟萃分析表明，预防性G-CSF对骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者具有生存益处[370]。关于癌症患者中集落刺激因子的合理使用，已有权威指南发布，其主要目标是降低中性粒细胞减少性发热的发生[371, 372]。辅助性（而非预防性）集落刺激因子在严重感染治疗中的价值尚不明确。体外研究和小鼠曲霉病研究表明，G-CSF和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可增强宿主的抗真菌防御能力[373-376]。如果未在预防性场景中启用集落刺激因子，那么对于已确诊或疑似侵袭性曲霉病（IA）的中性粒细胞减少患者，应考虑使用该因子。尽管集落刺激因子除了能增加细胞数量外，还可增强吞噬细胞的功能，但目前尚无足够数据支持在非中性粒细胞减少患者中使用该因子。

粒细胞输注：粒细胞输注的基本原理是增加循环中性粒细胞的数量，直至中性粒细胞恢复，通常在预计粒细胞会恢复的情况下，推荐将其作为一种辅助措施。几十年来，粒细胞输注一直被用作中性粒细胞减少症患者严重感染的辅助治疗。重新评估粒细胞输注的动力主要源于使用G-CSF和皮质类固醇进行供体动员方法的改进[377]。此外，研究表明使用无关的社区供体进行粒细胞单采是可行的，从而扩大了潜在供体库[378, 379]。最近发表了一项评估粒细胞输注在中性粒细胞减少症及严重细菌和真菌感染患者中安全性和有效性的随机试验（NCT00627393）。每输注平均剂量>0.6×10⁹个粒细胞/千克的患者，其结局往往比接受较低剂量的患者更好[380]。

粒细胞输注的总体获益与风险目前尚不明确。在中性粒细胞减少小鼠的实验性肺曲霉病中，粒细胞输注显示出益处[381]。对于患有严重感染（包括侵袭性曲霉病和其他霉菌感染）且对标准治疗无效或不太可能起效的中性粒细胞减少患者，可以考虑使用粒细胞输注。急性肺损伤是粒细胞输注的主要风险。两性霉素B（AmB）可能会加重与粒细胞输注相关的肺损伤[382]，因此，建议将两性霉素B与粒细胞输注的时间间隔开数小时。同种免疫导致异基因造血干细胞移植（HSCT）后移植物失败是粒细胞输注的另一个潜在风险。在供者和受者巨细胞病毒（CMV）血清学均为阴性的异基因移植中，建议使用CMV血清学阴性的粒细胞供者。

重组干扰素γ（IFN-γ）：IFN-γ可增强巨噬细胞和中性粒细胞在体外对多种真菌病原体（包括曲霉属）的抗真菌活性。很大比例的慢性肺曲霉病（CPA）患者的IFN-γ生成能力较弱[383]。此外，体外T细胞产生的IFN-γ/白细胞介素10的高比值与侵袭性曲霉病（IA）患者对抗真菌治疗的应答改善相关[384]。

重组干扰素-γ（rIFN-γ）被批准作为慢性肉芽肿病（CGD）患者的预防用药，这是基于一项随机试验，该试验显示rIFN-γ可使CGD患者的感染（主要是细菌感染）数量和严重程度减少约70%[385]。其作为侵袭性曲霉病（IA）患者的辅助治疗手段，仅见于病例报告和小型系列研究。在异基因造血干细胞移植（HSCT）受者中使用rIFN-γ的一个顾虑是可能加重移植物抗宿主病（GVHD）。一项单中心回顾性分析表明，rIFN-γ在异基因HSCT受者中使用是安全的[386]。目前，支持rIFN-γ作为曲霉病辅助治疗有效的数据尚不充分；它可考虑用于重度或难治性曲霉病患者。

手术：一般而言，曲霉病的手术治疗应考虑用于可进行清创的局限性病变。鼻窦曲霉病的紧急清创可能挽救生命，并限制其向眼眶和脑部扩散。局限性皮肤曲霉病也应进行清创。中枢神经系统曲霉病是一种毁灭性的并发症；神经外科手术切除联合抗真菌治疗可能挽救生命，但在决策过程中也应考虑预期的术后神经结局。手术切除由曲霉属引起的肺部病变可提供明确诊断，并有可能彻底根除局限性感染。对于病变与大血管或心包相邻、出血无法控制或侵犯胸膜腔及胸壁的患者，手术治疗可能有用。对于对抗真菌治疗无效的局限性肺曲霉病，也应考虑进行干预[387]。

手术的另一项考量是在强化化疗或造血干细胞移植前切除单个肺部病灶。然而，造血干细胞移植在既往患有侵袭性曲霉病患者中的良好经验表明，单纯抗真菌治疗可能就有效[367, 388–391]。对于移植前患有曲霉病的患者，若不存在无法控制的出血或胸壁扩散等其他并发症，一种可行的方案是密切进行计算机断层扫描监测，而不进行手术切除。有关手术治疗的决策应个体化，需考虑多个变量，包括切除范围（如楔形切除与全肺切除）、化疗延迟可能带来的影响、合并症、体能状态、抗肿瘤治疗目标（如根治性治疗与姑息性治疗）以及单侧病灶与双侧病灶等。

对于患有侵袭性曲霉病的患者，何时进行化疗或移植是安全的？

建议

37. IA并非额外化疗或造血干细胞移植（HSCT）的绝对禁忌症（强烈推荐；中等质量证据）。
38. 诊断曲霉病后，关于何时进行额外化疗或造血干细胞移植（HSCT）的决定，应由感染病专科医生和血液科/肿瘤科医生共同参与。这些决定必须权衡后续抗肿瘤治疗期间曲霉病进展的风险，与推迟此类治疗可能导致的基础恶性肿瘤相关死亡风险（强烈推荐；低质量证据）。

证据摘要

患有恶性肿瘤和侵袭性曲霉病（IA）的患者通常需要额外的抗肿瘤治疗和/或造血干细胞移植（HSCT）。主要担忧是在后续的免疫抑制期间，曲霉病会进展。多项研究表明，侵袭性曲霉病并非额外治疗（包括造血干细胞移植）的禁忌症[367, 388–391]。重要的是，在后续的免疫抑制期间应给予抗霉菌活性的抗真菌治疗（称为二级预防），以避免复发或进展。在一项针对移植前患有曲霉病患者的多中心回顾性调查中，129名患者中有27名在异基因造血干细胞移植后出现了进行性真菌病。增加曲霉病进展2年累积发生率的变量包括移植后中性粒细胞减少持续时间较长、恶性肿瘤难治以及抗真菌治疗开始至造血干细胞移植的时间<6周[389]。在一项关于伏立康唑作为移植前侵袭性真菌病（大多数为曲霉病）患者二级预防的前瞻性多中心试验中，异基因造血干细胞移植后侵袭性真菌病的1年累积发生率为7%[367]。

诊断曲霉病后，关于何时进行额外化疗或造血干细胞移植（HSCT）的决定，必须考虑曲霉病进展的风险以及延迟治疗基础恶性肿瘤的风险。这些决定需要传染病专家和肿瘤学家的专业知识。从传染病的角度来看，在进行额外化疗或造血干细胞移植之前，进行数周的抗真菌治疗并获得明确的治疗应答证据是理想的。然而，在某些情况下，这种方法并不可行，例如，对于需要紧急再诱导治疗的难治性或复发性急性白血病患者。

难治性或进展性曲霉病（挽救治疗）需要哪些治疗方法？

建议

39. 我们建议采用个体化方案，该方案需考虑感染的进展速度、严重程度和范围、患者的合并症，并排除新病原体的出现（强烈推荐；低质量证据）。挽救治疗的一般策略通常包括：（i）更换抗真菌药物种类；（ii）在可行情况下，逐渐减少或逆转潜在的免疫抑制；（iii）在特定病例中手术切除坏死病灶。
40. 在补救治疗的情况下，可以在当前治疗方案中添加额外的抗真菌药物，或者使用与初始方案中不同类别的抗真菌药物联合治疗（弱推荐；中等质量证据）。
41. 对于目前正在接受抗真菌药物治疗且出现可归因于该药物的不良事件的患者，我们建议换用其他种类的抗真菌药物，或使用具有非重叠副作用谱的替代药物（强烈推荐；低质量证据）。
42. 对于挽救治疗，药物包括两性霉素B的脂质制剂、米卡芬净、卡泊芬净、泊沙康唑或伊曲康唑。将三唑类药物用作挽救治疗时，应考虑既往抗真菌治疗情况、宿主因素、药代动力学因素以及可能存在的抗真菌耐药性（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

许多问题使目前已发表的关于侵袭性曲霉病补救治疗证据的解读变得复杂，其中包括发表偏倚、统计效力不足以及研究的异质性。在补救治疗研究中，无法区分曲霉属相关死亡率与基础疾病或合并感染的影响[392, 393]。此外，当突破性感染仅通过半乳甘露聚糖检测发现与通过培养检测发现时，是否需要采取不同的治疗方法也尚不明确，后者可能代表疾病处于更晚期阶段。

在曲霉病挽救治疗领域的研究中，对于什么构成“应答”也缺乏统一标准。例如，在治疗的最初7-10天内，胸部CT上的病灶体积可能会增大，而中性粒细胞的恢复可能会导致免疫重建炎症综合征（IRIS），表现为短暂的临床恶化[159]。仅在抗真菌治疗7天后就纳入患者的挽救治疗试验，可能无法充分解释这一现象。在中性粒细胞恢复时启动的抗真菌治疗，也会因免疫恢复的有益作用而产生偏差。

此外，在一些研究中，序贯治疗与真正的挽救治疗之间存在混淆，因为失效药物的作用可能会与挽救药物的作用相互影响。第一种药物可能会对曲霉造成损伤，从而增强第二种药物的作用，也可能产生中性作用，甚至可能产生拮抗作用。另一个问题与半衰期较长的抗真菌药物有关，例如AmB制剂[394]。因此，在接受基于AmB的初始治疗的患者中，在停止AmB治疗后的几天至一周内，AmB和“挽救性”抗真菌药物的联合作用仍会存在。最后，大多数挽救治疗研究并未对治疗无应答的原因做出充分解释（例如，因耐药性或合并感染、不利的药代动力学/药效学、对研究药物不耐受或免疫抑制未恢复导致的治疗失败）。

被考虑用于挽救治疗的主要抗真菌药物包括两性霉素B（AmB）的脂质制剂、泊沙康唑、伊曲康唑，以及棘白菌素类药物卡泊芬净和米卡芬净，这些药物均已在挽救治疗场景中进行过评估[255, 356, 395-398]。如果伏立康唑未用于初始治疗，也可将其视为挽救治疗药物，艾沙康唑大概也可如此，尽管艾沙康唑在挽救治疗场景中的评估数据有限。对于初始三唑类药物治疗失败的患者，应考虑换用两性霉素B制剂（通常为脂质体两性霉素B），可联合或不联合棘白菌素类药物。还必须考虑三唑类药物特有的药代动力学问题，包括治疗药物监测（TDM）。大多数二线治疗的前瞻性研究都是通过替换患者不耐受或感染对其产生进展的药物来开展的。关于是否应同时使用两种药物，很少有前瞻性研究进行探讨[194]。在一线药物治疗失败时加用第二种抗真菌药物，这种做法通常是由于缺乏可理解的治疗选择而采取的。

其他药物组合尚未得到广泛研究[297]。关于最佳药物组合、最佳药物剂量、药代动力学相互作用、潜在毒性相互作用以及原发性联合抗真菌治疗的成本效益比等更多问题，仍需进一步研究。

对于与心脏或大血管相邻的肺部病变、胸壁受侵、大咯血以及其他特殊情况，应评估是否需要进行手术切除。恢复或改善受损的宿主防御功能对于提高侵袭性曲霉病（IA）的预后至关重要。采用各种辅助策略纠正合并症（例如，纠正高血糖、从中性粒细胞减少症中恢复或减少免疫抑制药物剂量）有望改善进展性侵袭性曲霉病的预后，但也可能与免疫重建炎症综合征（IRIS）相关。

如何利用生物标志物评估患者对治疗的反应？

建议

43. 对于基线半乳甘露聚糖（GM）水平升高的特定患者群体（血液系统恶性肿瘤、造血干细胞移植患者），可通过对血清GM进行连续监测来评估疾病进展、治疗反应并预测结局（强烈推荐；中等质量证据）。
44. （1→3）-β-D-葡聚糖在侵袭性曲霉病中用于预测结局的研究尚不充分（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

多项研究对连续血清半乳甘露聚糖（GM）在治疗监测以及预后预测中的作用进行了评估，发现半乳甘露聚糖指数（GMI）与预后之间存在显著相关性。一项对27项已发表研究的综述（包括成人和儿童异基因或自体造血干细胞移植受者）发现，GMI与生存率（包括尸检结果）之间存在显著相关性[399]。一项针对70例长期中性粒细胞减少患者的前瞻性研究发现，GMI与6周时的临床结局一致性良好，与12周时的临床结局相关性显著，其中与尸检结果完全一致，且在12周时GM转为阴性的患者中生存率显著更高[400]。另一项回顾性研究也得出了类似结果，包括与GM持续阳性的患者相比，无论中性粒细胞减少是否缓解，GMI恢复正常的患者生存率显著更高[401]。在一项研究中，血清GMI≥0.5时，呼吸系统疾病或全因死亡率的校正风险比（HR）为2.25，而当血清GMI≥2.0时，该风险比增至4.9[402]。基于GMI的评估还能更早地预测结局[403]。

多项研究比较了初始GMI和随后的GM每日衰减率，后者定义为与初始GMI的差值除以自该初始值以来的天数。治疗开始后一周时的初始GMI和GM对治疗的下降速率均能预测死亡率[404]。经调整后，初始GMI每增加1个单位，死亡时间的风险比（HR）为1.25；而存活率每增加1个单位，HR为0.78[405]。GMI对非中性粒细胞减少患者的预后也有预测价值[406–408]。

一项对比较伏立康唑与脱氧胆酸两性霉素B（AmB）后序贯其他许可疗法的全球曲霉病临床试验的回顾性评估[348]发现，在最终12周有应答者中，第1周的半乳甘露聚糖指数（GMI）显著低于基线水平，而非应答者则无此情况。基线至第1周期间GMI降低>35%可预测获得满意临床应答的可能性，而在抗真菌治疗期间，基线至第2周期间GMI每增加0.1个单位，不良应答的可能性就会增加21.6%[409]。对同一试验的另一项分析发现，接受伏立康唑治疗且在12周时应答成功的患者，其第1周和第2周的GMI下降早于最终治疗失败的患者。然而，对于随机分配至初始接受脱氧胆酸两性霉素B治疗的患者，12周应答者与非应答者之间的这种早期差异趋势直到第4周才显现[410]。

关于支气管肺泡灌洗液（BAL）半乳甘露聚糖指数（GMI）与预后的研究较少。一项针对145名患者的回顾性研究发现，BAL GMI≥2.0与60天死亡率显著升高相关，而BAL GMI<0.5的患者则不然[411]。然而，另一项针对100名异基因造血干细胞移植受者的回顾性研究显示，血清GMI的阳性状态和数值高低与6周及6个月死亡率相关，而BAL GMI则无此关联[402]。

在一项单中心回顾性研究中，初始（1→3）-β-D-葡聚糖值和（1→3）-β-D-葡聚糖的早期动态变化不能预测侵袭性曲霉病（IA）患者6周或12周的临床结局或死亡率[412]。

儿童曲霉病患者的推荐治疗方案是什么？

建议

45. 儿童曲霉病的治疗采用与成人患者相同的推荐疗法；然而，剂量有所不同，且某些抗真菌药物的剂量尚不明确（强烈推荐；高质量证据）。

证据摘要

儿童的治疗遵循成人的推荐方案，但儿童的抗真菌药物剂量通常有显著差异。儿童用药剂量不足是导致药物浓度不够以及可能出现临床治疗失败的常见原因。伏立康唑虽然仅获美国食品药品监督管理局批准用于12岁及以上儿童，但由于有大量的药代动力学数据和临床经验支持，它是所有年龄段儿童曲霉病治疗的主要药物。伏立康唑在儿童体内的基本药代动力学特征（线性）与成人（非线性）不同[290]。成人伏立康唑的负荷剂量为6毫克/千克，每日两次，之后维持剂量为4毫克/千克，每日两次，而儿童的推荐剂量则明显更高。伏立康唑的群体药代动力学分析显示，儿童应给予静脉注射9毫克/千克的负荷剂量，每日两次，这与成人6毫克/千克的剂量效果相当[413]。儿童静脉维持剂量为8毫克/千克时，与成人4毫克/千克的剂量效果相当；口服9毫克/千克的剂量则与成人每日两次口服200毫克伏立康唑的效果相似。大多数青少年可以按成人剂量用药，但在年龄较小的青少年（12-14岁）中，体重在预测伏立康唑药代动力学方面比年龄更重要。因此，体重<50千克的低龄青少年应按儿童剂量用药，体重≥50千克的则按成人剂量用药[413]。此外，伏立康唑在成人中的口服生物利用度被认为>95%，而在儿童中较低，约为50%-65%[414,415]。与成人患者一样，仍有建议需要更高剂量的伏立康唑[291]，且药物监测至关重要。

泊沙康唑的口服混悬液和片剂经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于13岁及以上儿童，其静脉制剂则批准用于18岁及以上人群。因此，儿童用药剂量尚未完全确定。卡泊芬净经FDA批准用于3个月及以上儿童，剂量根据体表面积计算，负荷剂量为70 mg/m²，之后每日维持剂量为50 mg/m²，且不超过70 mg[186]。米卡芬净经FDA批准用于4个月及以上儿童，且在较年幼的年龄组中清除率会升高。儿童的剂量为2–3 mg/kg/天，年幼儿童需使用更高剂量，体重超过40 kg的患者则使用成人剂量（100 mg）[187]。阿尼芬净未获FDA批准用于儿童，一项针对儿童的药代动力学研究表明，其负荷剂量为1.5–3 mg/kg，维持剂量为0.75–1.5 mg/kg[416]。两性霉素B（AmB）脂质制剂在儿童中的剂量与成人并无差异。

移植受者和非移植受者的气道曲霉病有哪些治疗选择？它与侵袭性肺曲霉病有何不同？

建议

46. 气管支气管曲霉病（TBA）的腐生型无需抗真菌治疗，除非患者有症状或存在免疫抑制。治疗包括通过支气管镜清除黏液嵌塞。对于无法排除侵袭性疾病可能性的免疫功能低下患者，建议使用具有抗真菌活性的三唑类药物（强烈推荐；中等质量证据）。
47. 支气管中心性肉芽肿病的治疗方式与变应性支气管肺曲霉病（ABPA）相同（强烈推荐；低质量证据）。
48. 侵袭性TBA采用具有抗真菌活性的三唑类药物或两性霉素B（AmB）的静脉脂质制剂治疗（强烈推荐；中等质量证据）。我们还建议，在可行的情况下，尽量减少或逆转潜在的免疫抑制，并在特定病例中通过支气管镜清除气道病变（强烈推荐；低质量证据）。
49. 对于肺移植受者，我们建议使用全身性抗霉菌抗真菌药物治疗气管支气管曲霉病（包括腐生型）。对于合并吻合口支气管内缺血或因肺移植相关气道缺血导致缺血再灌注损伤的气管支气管曲霉病患者，我们还建议辅助吸入两性霉素B（强烈推荐；中等质量证据）。抗真菌治疗的持续时间至少为3个月，或直至气管支气管曲霉病完全消退，以较长者为准。

证据摘要

气道曲霉病（或称TBA）与肺曲霉病相似，都可表现为腐生型、过敏性（变应性支气管肺曲霉病，ABPA）或侵袭型。在囊性纤维化（CF）患者以及其他支气管扩张患者中，还出现了一种新的疾病实体——曲霉性支气管炎。TBA的诊断可通过支气管镜检查结果提示，并经培养和组织病理学检查确认。由于相关研究数量有限，目前基于证据的最佳治疗方案尚不明确，其治疗建议是从侵袭性肺实质曲霉病的治疗经验和TBA病例系列中推断而来的。

TBA的腐生型包括阻塞性支气管曲霉病、支气管内曲霉病和黏液嵌塞。

阻塞性支气管曲霉病的特征是存在浓稠的黏液栓，气道炎症轻微或无[417, 418]。患者通常表现为亚急性起病，出现咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血以及咳出真菌栓等症状。治疗方法通常包括支气管镜清除术，之后通常会进行口服抗真菌治疗。

支气管内曲霉病通常见于存在支气管结石、癌症、肉芽组织或肺切除术后吻合口缝合材料等病变的患者。其表现为支气管残端或缝线处及其周围的支气管内病变或黏液栓。一般来说，这些腐生型曲霉病不需要全身性抗真菌治疗，除非患者免疫功能低下且无法排除局部侵袭性疾病[418]。对于有症状的患者，可以进行局部清创或拆除缝线。目前尚无一致证据表明全身性、吸入性或局部注射抗真菌药物对治疗这些类型的疾病有效。

黏液嵌塞是一种临床-放射学综合征，其特征是支气管内充满黏稠的黏液[417,418]。手套指征（指的是向周围延伸的分支管状致密影）是典型的胸部X线片表现。患者可能无症状，也可能出现咳嗽和咳出黏液栓。黏液嵌塞通常与气道的炎症性疾病（如支气管扩张和变应性支气管肺曲霉病）、良性病变（如支气管结石症、异物吸入、支气管内脂肪瘤、错构瘤或乳头状瘤）以及恶性病变（如类癌或肺恶性肿瘤）相关，这些病变会导致大气道阻塞。在计算机断层扫描上可能表现为高衰减的黏液栓似乎是变应性支气管肺曲霉病的一个特别显著的特征，这在印度可能更为常见，且具有早期复发和糖皮质激素依赖的高倾向。对于与支气管扩张相关的黏液嵌塞，治疗方法包括促进气道廓清的措施（胸部物理治疗、呼气正压和振动装置、黏液溶解剂、雾化高渗盐水）以及气道感染的治疗（抗菌药物）。对于伴有哮喘特征和对曲霉过敏的黏液嵌塞，其治疗方法与变应性支气管肺曲霉病相同[417]。

支气管中心性肉芽肿病是变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的一种形式，其组织病理学特征为坏死性肉芽肿伴气道阻塞，可破坏细支气管，但无曲霉的组织侵袭。支气管镜检查可见气道腔内被黏液和细胞碎片阻塞。治疗方法与ABPA相似（见下文推荐92-94）[419]。

侵袭性气管支气管曲霉病是一种罕见疾病，起源于气道，但可能向更深层侵袭[417, 420]。该病最常见于免疫抑制患者（如血液系统恶性肿瘤患者、肺移植或造血干细胞移植受者以及接受大剂量类固醇治疗的患者）。然而，也有报道称在无已知免疫抑制的患者或流感感染后的患者中出现侵袭性气管支气管曲霉病[421, 422]。侵袭性气管支气管曲霉病分为两种形式：溃疡性和假膜性[417, 423]。这两种形式可能代表同一疾病过程的不同状态，均涉及曲霉对气管或支气管黏膜的侵袭，且可延伸至软骨。溃疡性的特征是支气管壁上出现离散的溃疡性或斑块状病变，这种形式最常见于肺移植受者或艾滋病患者[417, 423]。假膜性的特征是气管或支气管黏膜表面覆盖广泛的膜状物，最常见于患有血液系统恶性肿瘤的严重免疫功能低下患者或患有移植物抗宿主病的造血干细胞移植受者，偶尔也与流感后综合征有关。一般来说，溃疡性的预后比假膜性好。治疗包括使用具有抗霉菌活性的三唑类药物或两性霉素B脂质体制剂进行全身性抗真菌治疗。可能需要通过后续支气管镜检查来监测病情进展。对于假膜和/或黏液栓的清除，可能需要反复进行支气管镜检查。该操作可能会并发出血，尤其是在坏死性假膜已延伸至肺血管的情况下，因此应由经验丰富的介入支气管镜医师进行。

TBA最常见于肺移植受者，发生率为4%–6%[423,424]。潜在的潜在因素包括肺移植前后曲霉定植率高、移植肺直接暴露于环境中、黏液纤毛清除功能降低、肺去神经支配，以及与其他器官移植相比免疫抑制程度更高[425]。TBA通常发生在肺移植后3–6个月内，推测是由于移植过程中支气管血管系统受损导致气道缺血所致。此外，缺血再灌注损伤可能导致气道狭窄和其他异常，从而易引发曲霉定植和疾病。大多数病变无症状，通过监测支气管镜检查确诊，表现为假膜、溃疡、黑色焦痂或斑块。也有阻塞性支气管曲霉病和合并支气管胸膜瘘的TBA的罕见病例报道。尽管进行了全身性抗真菌预防，这些病变仍可能发生。虽然TBA可能进展累及肺部并扩散，但总体预后优于IPA。肺移植中常规进行的监测支气管镜检查有助于早期诊断，从而改善预后。根据病例系列研究，我们推荐使用具有抗霉菌活性的三唑类药物或静脉用脂质体AmB。如果患者在接受抗真菌预防时出现病变，应通过治疗药物监测（TDM）优化抗真菌药物剂量。我们还推荐辅助使用雾化AmB，因为吻合部位血供不足，肠外治疗难以达到治疗浓度。假膜性TBA可辅助采用支气管镜清创术治疗。TBA引起的气道狭窄可能需要球囊扩张、激光治疗或支架置入。合并吻合口裂开的支气管内TBA可能需要支架置入或手术修复[426]。TBA的治疗持续时间尚未得到充分研究，但我们推荐至少进行3个月的全身性抗真菌治疗，可联合或不联合雾化AmB，或直至TBA完全消退，以时间较长者为准。

肺外曲霉病的管理

中枢神经系统曲霉病的治疗考虑因素有哪些？

建议

50. 我们推荐伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的一线治疗药物（强烈推荐；中等质量证据）。两性霉素B脂质制剂用于对伏立康唑不耐受或耐药的患者（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

中枢神经系统曲霉病是一种毁灭性的并发症，绝大多数受影响患者的预后都很差[427]。治疗原则包括努力尽早确诊、使用适当的抗真菌药物、评估手术干预的必要性，以及尝试减轻导致中枢神经系统曲霉病的免疫功能损害[428]。

免疫功能低下患者出现局灶性神经功能缺损或癫痫发作时，提示可能存在该诊断，而脑膜刺激征并不常见。计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）对于检测感染和监测治疗反应至关重要。影像学表现取决于感染源：由鼻窦、眼睛或中耳直接蔓延所致的感染，常仅在额叶或颞叶形成单个脓肿；而经血行播散引起的感染，则最常在灰白质交界处形成单个或多个小脓肿。可能会发生血管侵犯，病灶破裂可导致出血性或缺血性卒中、蛛网膜下腔出血或积脓形成。确诊需依靠病原体培养或活检结果检查。中枢神经系统（CNS）内病灶的活检并非总能实施，中枢神经系统感染通常可通过从肺部或鼻窦来源培养出曲霉属，同时伴有特征性脑部病灶而推断得出。对侵袭性肺曲霉病（IPA）患者进行无症状中枢神经系统疾病筛查的价值尚未确定。

检测脑脊液中的GM [429] 或（1→3）-β-D-葡聚糖 [430] 有助于诊断中枢神经系统曲霉病；然而，其他真菌病原体在这些检测中也可能出现阳性结果（例如，镰刀菌属）[431]。聚合酶链反应（PCR）检测已用于中枢神经系统曲霉病的研究，但尚未标准化以广泛应用 [87]。

在中枢神经系统曲霉病患者的治疗过程中，外科干预经常被讨论，因为切除受感染组织或脓肿可以清除含有存活真菌的区域。一项针对81名患者的回顾性研究显示，手术治疗脑部病变联合伏立康唑抗真菌治疗具有降低死亡率的益处[432]。尽管该研究存在选择偏倚，入选的是最终能够接受外科干预的患者，但研究提示伏立康唑治疗后进行外科干预是有益的（风险比为2.1；95%置信区间为1.1–3.9；P=0.2）。对于合并鼻窦或椎体邻近感染的中枢神经系统曲霉病，外科干预也是一种有用的辅助治疗手段，在可行的情况下应采用这种治疗方式。

为改善预后，逆转或降低免疫抑制至关重要，其处理方式应与本文档其他部分所述一致。

关于使用伏立康唑治疗中枢神经系统曲霉病的建议主要基于开放标签研究。在一项比较两性霉素B脱氧胆酸盐与伏立康唑的直接对照试验中，观察到接受伏立康唑治疗的患者其中枢神经系统曲霉病有改善趋势[348]。针对成人和儿童患者进行的伏立康唑开放标签研究也表明，伏立康唑在治疗中枢神经系统曲霉病方面具有疗效[216, 432]。需要注意的是，伏立康唑会与一些抗癫痫药物（苯妥英、苯巴比妥）发生相互作用，而这些药物可能会与治疗中枢神经系统肿块病变的药物联合使用，这可能导致伏立康唑的血药浓度低于治疗水平。

两性霉素B（AmB）的脂质制剂在中枢神经系统曲霉病的动物模型和患者中已显示出良好的疗效。在两性霉素B的脂质制剂中，有病例报告显示脂质体两性霉素B、ABLC和ABCD均取得了良好的疗效[433-435]。伊曲康唑和泊沙康唑也已成功用于中枢神经系统曲霉病的治疗[255,436,437]，且有病例报告描述了卡泊芬净和米卡芬净治疗中枢神经系统曲霉病的疗效[398,438]。考虑到这种播散形式的死亡率，一些医生因缺乏可行的治疗方案而采用联合疗法治疗中枢神经系统疾病，且在动物模型和部分患者中观察到了良好的疗效[197]，但目前尚无数据表明这种方法能带来更好的结局。

进行性神经功能缺损导致在进展性中枢神经系统疾病患者中使用皮质类固醇治疗；然而，这种做法是有害的，应避免使用。鞘内或病灶内抗真菌治疗也不推荐用于中枢神经系统曲霉病的治疗，因为鞘内给药的两性霉素B无法穿透软脑膜。通过这种方式给药还可能导致两性霉素B诱发的化学性脑膜炎、蛛网膜炎、癫痫发作、头痛或精神状态改变[439]。

硬膜外曲霉病是中枢神经系统曲霉病的一种罕见表现，最常由椎体脓肿蔓延至硬膜外间隙引起[440]。系统性抗真菌治疗和手术引流被认为是治疗硬膜外曲霉病的标准方法；然而，大多数治疗硬膜外曲霉病的经验都基于个案报告和简短的病例系列。

曲霉菌性眼内炎如何治疗？

建议

51. 我们建议对曲霉菌眼内炎采用全身口服或静脉注射伏立康唑联合玻璃体腔内注射伏立康唑或玻璃体腔内注射两性霉素B脱氧胆酸盐进行治疗（强烈推荐；低质量证据）。

证据摘要

血源性眼内炎在免疫功能低下和免疫功能正常的患者中均有出现，表现为突然视力丧失，通常累及单眼，初期为视网膜下病变，可导致视网膜坏死并迅速蔓延至玻璃体液[441]。数日内会形成浓密的玻璃体炎。玻璃体抽吸物或玻璃体切割术标本的培养及涂片可检出曲霉，通常为烟曲霉[442]。视力丧失通常为永久性，且常需行眼球摘除术以缓解疼痛。治疗中，玻璃体内注射伏立康唑100μg或两性霉素B脱氧胆酸盐5-10μg至关重要，同时需联合全身应用伏立康唑[443]。若在平坦部玻璃体切割术结束时注射玻璃体内药物，药物的局部浓度会较低，从而降低使用两性霉素B脱氧胆酸盐时的视网膜毒性风险。尽管前房内注射（注入前房）在后部葡萄膜曲霉病中并无作用，但有报道称，前房内注射伏立康唑100μg对曲霉角膜炎蔓延至前房的情况有效[444]。

手术在鼻窦曲霉病中的作用是什么？

建议

52. 我们建议，对于侵袭性曲霉性真菌性鼻窦炎，应同时采用手术治疗和全身伏立康唑或脂质体两性霉素B治疗；而对于鼻旁窦曲霉菌球，仅通过手术切除即可治疗。可能需要扩大鼻窦造口以改善引流并防止复发（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

在简单的鼻窦曲霉菌球感染中，90%以上发生于上颌窦，临床医生应移除真菌球，最好采用内镜技术，因为这种方法通常可治愈。需进行扩大的上颌窦造口术以改善鼻窦引流，有时还需对鼻窦壁进行活检，以排除黏膜侵犯[445-447]。局部或全身性抗真菌药物对上颌窦真菌球的治疗无效。蝶窦曲霉菌球的不同之处在于，真菌侵犯或过度手术清创可能导致海绵窦受累[448]。如果存在黏膜受累、蝶窦黏膜破损或扩散至海绵窦的可能，建议采用全身性抗真菌治疗。由于局部应用两性霉素B无法穿透组织，因此用两性霉素B对鼻旁窦进行局部冲洗被认为是无效的。

在免疫功能正常患者的鼻旁窦肉芽肿性或慢性侵袭性及肉芽肿性曲霉病（常因眼球突出或向脑或眼眶蔓延而确诊）以及严重免疫功能低下患者的急性侵袭性鼻旁窦炎中，建议采用手术清创和全身性抗真菌治疗。有时需要进行多次手术，且最好在血小板减少症缓解后再进行广泛清创，以降低术后出血风险。伏立康唑是首选治疗药物，或使用两性霉素B的脂质制剂；其发病率和死亡率较高[158, 449, 450]。变应性真菌性鼻鼻窦炎（AFRS）将在其他地方讨论。

曲霉菌性心内膜炎、心包炎和心肌炎的治疗建议是什么？

建议

53. 在曲霉性心内膜炎中，我们建议早期手术干预联合抗真菌治疗，以预防栓塞并发症和瓣膜功能不全（强烈推荐；中等质量证据）。伏立康唑或两性霉素B的脂质制剂推荐作为初始治疗（强烈推荐；低质量证据）。在通过手术置换受感染的瓣膜后，应考虑终身抗真菌治疗（强烈推荐；低质量证据）。

证据摘要

曲霉菌心内膜炎的诊断往往很困难，且几乎总是会延迟，多达三分之一的病例是在死后才确诊[451]。发热、出现新的心脏杂音以及周围栓塞的体征（如新发神经功能缺损、心力衰竭或呼吸困难）是最常见的临床特征，与细菌性心内膜炎的表现并无不同。血培养几乎总是呈阴性，对切除的瓣膜组织或栓子进行检查是确诊的最常见方法。但反过来则不成立：血培养阳性更可能是污染所致，而非提示心内膜炎。像GM试验等非侵入性标志物可能呈阳性，但对病变部位不具有特异性[452]。

主动脉瓣和二尖瓣是最常受感染的瓣膜。既往瓣膜异常和/或既往瓣膜手术易诱发感染，不过静脉药物使用和其他心脏手术也被列为诱发因素。由曲霉属引起的赘生物通常较大和/或呈有蒂状，因此栓塞并发症较为常见，尤其是在大动脉中。出于这个原因，在诊断时对脑部进行影像学检查是明智的，以便明确疾病的全貌。死亡率较高（50%–96%）。在一项研究中，曲霉性心内膜炎的平均生存期为11天，这进一步说明了这种感染进展迅速且常致命[453]。

联合药物治疗与瓣膜置换术对于改善预后至关重要，因为单独使用其中任何一种方法都不会对患者预后产生显著影响[419, 454]，而且仅使用抗真菌药物治疗患者的尝试很少能成功。伏立康唑或脂质体两性霉素B（3-5毫克/千克/天）被推荐作为一线用药。目前尚无对比数据；然而，病例报告[455]、病例系列[451]和动物模型[456]表明，这些药物在曲霉属感染性心内膜炎（IE）中具有疗效。也可采用联合治疗，但尚无证据表明这种方法更具优势。

由曲霉属引起的感染性心内膜炎总体存活率较低，这限制了关于其复发率的可用数据。在其他原因导致的真菌性心内膜炎中，复发可能发生在较晚的时候，甚至在初始诊断数年后。因此，应考虑长期治疗（>2年）并考虑终身治疗，同时需频繁进行临床和超声心动图评估，以监测可能的复发[451]。

曲霉性心包炎由以下原因直接蔓延引起：侵袭性肺曲霉病的邻近病灶、心肌病变或术中污染[457, 458]。可能迅速发生心包填塞，导致血流动力学恶化和心脏骤停。心包穿刺术（培养或抗原检测阳性）、心包切除术或心包活检可提示诊断。为争取最佳预后，采用药物与手术相结合的方法（包括心包切除或引流）是必要的[458]。

曲霉性心肌炎可能表现为心肌梗死、心律失常或心肌心包炎[457]。这种感染通常发生在播散性疾病的背景下，需要全身性抗真菌治疗。超声心动图可能会发现心内脓肿，但在其他情况下，可能观察不到超声心动图上的病变[459]。

曲霉性骨髓炎和化脓性关节炎的治疗建议是什么？曲霉性骨髓炎和化脓性关节炎的治疗建议是什么？

建议

54. 在可行的情况下，建议采用手术干预联合伏立康唑来治疗曲霉性骨髓炎和关节炎（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

曲霉性骨髓炎通过以下三种机制之一发生：（1）继发于创伤、手术或硬膜外注射的直接接种；（2）由胸膜肺疾病直接蔓延；（3）由并存的肺部感染或静脉注射引起的血行播散[460,461]。大多数患者具有侵袭性曲霉病的传统危险因素；然而，高达34%的患者没有明显的诱发因素或免疫抑制[462]。伴或不伴椎间盘炎的椎体骨髓炎是最常见的形式，且大多数病例累及腰椎。背痛是最常见的临床表现，还可见因脊髓受压导致的神经功能缺损或脊柱后凸。计算机断层扫描（CT）和/或磁共振成像（MRI）等诊断性影像学检查对于疾病分期以及为骨科和/或神经外科干预提供指导至关重要。通过从骨标本或邻近积液的抽吸物中分离出该病原体可确诊。

在没有明显不稳或神经压迫且无疾病进展证据的情况下，只要潜在的免疫缺陷能够得到纠正，单独使用抗真菌治疗可能就足够了；然而，需要注意的是，接受药物与手术联合治疗的患者更常获得良好结局[460]。对于存在脊柱不稳、出现符合脊髓或神经根压迫的症状或形成脓肿的病例，建议采用手术减压联合抗真菌治疗[462]。手术的类型和范围应个体化制定。

伏立康唑已成功用作挽救治疗和初始治疗，可单独使用，也可与外科清创术联合使用[463, 464]，且在播散性曲霉病病例中，其疗效被证明优于两性霉素B[348]。既往经验表明两性霉素B制剂具有疗效。伊曲康唑已在一个疗程的两性霉素B治疗后使用。关于泊沙康唑或棘白菌素用于治疗曲霉骨髓炎的报道经验较少[465]。治疗应至少持续8周，通常需要更长的疗程（>6个月）[460, 461]。

曲霉性关节炎可在免疫功能低下患者中通过血行播散、注射或在免疫功能正常宿主中通过直接创伤接种发展而来[466]。在许多情况下，曲霉性关节炎由邻近的曲霉性骨髓炎病灶蔓延所致[466]。大多数成功治疗的曲霉性关节炎病例对联合药物治疗以及关节引流和/或滑膜切除术有反应[467]。历史上，两性霉素B制剂在关节炎病例中已显示出疗效[466]，不过最近的数据显示，使用伏立康唑时应答率有所提高，伏立康唑是该情况下推荐使用的抗真菌药物[468]。

皮肤曲霉病的治疗建议是什么？

建议

55. 由于皮肤病变可能反映出播散性感染，我们建议使用伏立康唑进行治疗，同时评估感染的原发灶（强烈推荐；低质量证据）。
56. 对于烧伤或大面积软组织伤口中的曲霉病病例，除抗真菌治疗外，建议进行手术清创术（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

皮肤曲霉病可发生于免疫功能低下宿主的血行播散，也可发生于创伤性或医院内器械相关感染或烧伤患者中，是一种异质性疾病[11,469,470]。皮肤曲霉病的初始病变可表现为斑疹、丘疹、结节或斑块。脓疱或有脓性分泌物的病变通常发生在新生儿中[9]。与需要胸外科手术或胸腔镜切除感染灶的侵袭性肺曲霉病不同，皮肤曲霉病的根除风险要低得多[471]。因此，对于原发性皮肤感染，手术干预可能是抗真菌治疗的一种有效辅助手段。为确认真菌学诊断而进行活检，对于区分曲霉病与其他潜在病原体（如镰刀菌病、毛霉菌病）至关重要[472]。皮肤活检应从病变中心取材，并深入皮下脂肪，以观察侵入真皮和皮下组织血管的菌丝[9]。

曲霉性腹膜炎的治疗建议是什么？曲霉腹膜炎？

建议

57. 我们建议立即拔除腹膜透析导管，并同时使用伏立康唑进行全身性抗真菌治疗（强烈推荐；证据质量低）。

证据摘要

曲霉属腹膜炎可能是慢性不卧床腹膜透析的一种并发症[473]。尽管念珠菌属是慢性不卧床腹膜透析并发真菌性腹膜炎的最常见病因，且真菌性腹膜炎通常发生在细菌性腹膜炎发作之后，但曲霉属也是这种感染的另一个明确病因[474]。通过检测腹腔液中的（1→3）-β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖（GM）可提示诊断，或通过腹腔液培养确认诊断[475]。在罕见情况下，需要进行腹膜活检，不过这通常与腹膜透析导管拔除同时进行[476]。

在真菌性腹膜炎病例中，拔除透析导管至关重要，这与提高生存率相关。如果无法及时拔除导管，一些医生会联合使用腹腔内两性霉素B和伏立康唑，但需要认识到，腹腔内给予两性霉素B可能会引起化学性腹膜炎，本专家组不推荐这种做法[477]。在大多数情况下，应立即拔除导管。

拔除导管后，需要进行全身性抗真菌治疗。静脉注射两性霉素B制剂的效果欠佳，在许多情况下，腹膜内的药物浓度无法检测到[478, 479]。因此，基于成功案例报告以及在拔除导管的同时能达到足够的腹膜内药物浓度，建议使用伏立康唑进行6-8周的全身性治疗[480, 481]。泊沙康唑和棘白菌素类药物已成功用于治疗其他原因引起的真菌性腹膜炎，或许可作为曲霉性腹膜炎的挽救治疗药物[482]。治疗后，少数患者可能成功恢复腹膜透析。

食管、胃肠道和肝曲霉病的治疗建议是什么？

建议

58. 我们建议使用伏立康唑并进行外科会诊，以试图预防出血、穿孔、梗阻或梗死等并发症（弱推荐；低质量证据）。
59. 我们建议使用伏立康唑或脂质体制剂的两性霉素B作为肝曲霉病的初始抗真菌治疗方案。对于肝外或肝周胆道梗阻，或药物治疗无效的局限性病变，应考虑手术干预（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

在播散性侵袭性曲霉病（IA）的晚期病例中，食管和胃肠道曲霉病相对常见[483]。事实上，在尸检研究中，食管和胃肠道受累是第三常见的感染部位[483]。该病可通过血行播散或摄入途径发生，一些作者认为胃肠道可能是曲霉属真菌的潜在入侵门户[484]，尽管这一点尚未得到明确证实。少数有详细记录的病例均伴有较高的发病率和死亡率，且生前很少能作出诊断[485]。由于食管和胃肠道曲霉病的相关数据匮乏，目前尚无明确的最佳治疗方案，合理的治疗方法是将药物治疗与手术治疗相结合[486]。

肝曲霉病可表现为单个或多个肝脏病灶。病原体播散至肝脏被认为是通过胃肠道的门静脉系统发生的，或者是全身性广泛播散的一部分[487]。由曲霉属引起的继发性胆管炎极为罕见，但有胆道手术后发生的相关报道[488]。关于治疗干预的报道较为有限。肝脓肿的药物治疗可能有效，从而避免手术切除的必要。

肾曲霉病的治疗建议是什么？

建议

60. 我们建议对肾曲霉病采用医学和泌尿外科联合管理的方法。如果可能，应通过减压和局部灌注脱氧胆酸两性霉素B来处理单侧或双侧输尿管梗阻。伏立康唑是治疗肾实质疾病的最佳选择（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

肾曲霉病可表现为单个或多个肾实质脓肿，通常由血行播散引起，也可表现为肾盂内的真菌球[489, 490]。这种类型的曲霉病可能导致血尿、真菌球引起的肾盂输尿管梗阻、肾周脓肿并蔓延至周围组织，或真菌成分排入尿液。

关于治疗的报告仅限于个案。如果脓肿相对较小，仅采用药物治疗可能会成功。较大脓肿的治疗可能需要手术引流。微波消融已成功作为抗真菌治疗的辅助手段，用于一名被认为不适合手术的患者[491]。肾切除术应仅作为最后的选择。伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、两性霉素B制剂和棘白菌素类药物的尿药浓度均较低[492]。通过肾造瘘管灌注两性霉素B脱氧胆酸盐可达到较高的局部浓度，且经此途径给药不会被吸收，也无肾毒性。因此，它可能对肾盂曲霉病有用，但在实质疾病的治疗中无作用[493]。

曲霉菌耳部感染的治疗方案是什么？曲霉菌耳部感染？

建议

61. 非侵袭性曲霉性外耳道炎，也称为外耳道真菌病，其治疗方法是彻底机械清洁外耳道，随后使用局部抗真菌药物或硼酸（强烈推荐；中等质量证据）。
62. 我们建议临床医生采用长期全身性伏立康唑治疗耳部侵袭性曲霉病，通常需联合手术治疗（强烈推荐；低质量证据）。

证据摘要

区分耳真菌病（健康人群中的常见疾病）和耳部侵袭性曲霉病（IA）十分重要，后者较为罕见，多见于免疫功能低下者和糖尿病患者。在耳真菌病中，曲霉属（常为黑曲霉）生长于外耳道的耵聍和脱落细胞上，但不会侵袭耳道黏膜[494, 495]。侵袭性曲霉病可累及外耳道、中耳、乳突或颞骨岩部。当感染从外耳道开始侵袭时，这种感染被称为恶性外耳道炎。对于组织侵袭性曲霉性中耳炎，应采用长期全身性抗真菌药物治疗[448]，首选伏立康唑，通常在治疗前需进行手术清创[496–499]。在鼓膜穿孔的慢性中耳炎患者中，中耳和乳突可能会被念珠菌、曲霉或其他霉菌定植，这种情况通常发生在多次手术和多疗程抗菌药物治疗之后。在没有组织侵袭证据的情况下，我们不建议对定植进行治疗[500]。

曲霉菌角膜炎的治疗建议是什么？曲霉菌角膜炎

建议

63. 我们建议临床医生使用5%那他霉素眼用混悬液或伏立康唑局部治疗曲霉性角膜炎（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

临床医生应使用5%那他霉素眼用混悬液局部治疗曲霉性角膜炎。在真菌性角膜炎的病例系列研究和随机临床试验中，1%伏立康唑局部用药的效果不如那他霉素，但镰刀菌性角膜炎似乎是造成这种差异的主要原因[501–504]。将注射用伏立康唑用水重配成1%浓度，是治疗曲霉性角膜炎的合理替代方案。诊断应通过角膜刮片的涂片和培养来确认[505]。共聚焦显微镜和眼前段相干断层扫描有助于监测治疗反应[505]。对于局部治疗无效的患者，眼科医生应考虑行穿透性角膜移植术，但病变累及角膜缘、出现角膜穿孔或前房积脓的患者复发风险较高[506]。

非移植人群中的曲霉性支气管炎应如何诊断和治疗？

建议

64. 我们建议，非移植患者的曲霉性支气管炎诊断需通过在呼吸道分泌物（通常为痰液）中检测到曲霉属来确认，呼吸道样本的PCR和GM检测均比培养法敏感得多（弱推荐；低质量证据）。
65. 我们建议采用口服伊曲康唑或伏立康唑进行治疗，并进行治疗药物监测（TDM）（弱推荐；低质量证据</b0）。

证据摘要

曲霉是急性或慢性支气管炎的一个病因，通常作为囊性纤维化（CF）或支气管扩张的并发症出现[83, 507, 508]。其在囊性纤维化中的临床特征并不独特，但与没有变应性支气管肺曲霉病（ABPA）或曲霉致敏的患者相比，其1秒用力呼气容积（FEV1）下降更快。它影响着约30%的成年囊性纤维化患者[509]。患者表现为反复发作、频繁复发的急性支气管炎，伴有浓稠痰栓阻塞和呼吸急促。偶尔有患者会出现黏液嵌塞，即所谓的“塑形性支气管炎”，需要紧急进行支气管灌洗。通过培养、聚合酶链反应（PCR）或半乳甘露聚糖（GM）检测在气道分泌物中发现曲霉是诊断的关键，而曲霉IgG血清学水平升高对诊断有支持作用[507, 508]。多种曲霉菌种可能与此相关。

抗真菌治疗可能通过减少病原体负荷，从而减轻炎症免疫反应，对囊性纤维化（CF）和支气管扩张症均有帮助[508, 510]，但这一点尚未经过系统性研究。伊曲康唑或伏立康唑是一线用药。对一种唑类药物无效的患者，可能对另一种唑类药物有反应。抗真菌治疗期间病情好转后复发较为常见，可能需要长期抑制治疗以控制症状。三唑类抗真菌药耐药性已有相关记载，因此药敏试验很有价值。吸入性抗真菌治疗的作用尚不明确。

侵袭性曲霉病的预防

五、推荐的预防方案是什么？哪些人应该接受这些方案？如何处理突破性感染？

哪些患者应使用抗曲霉病的抗真菌预防措施？

建议

66. 对于侵袭性曲霉病（IA）高风险人群，在长期中性粒细胞减少期间，我们建议使用泊沙康唑进行预防（强烈推荐；高质量证据）、伏立康唑（强烈推荐；中等质量证据）和/或米卡芬净（弱推荐；低质量证据）。卡泊芬净预防可能也有效（弱推荐；低质量证据）。伊曲康唑预防有效，但治疗可能受吸收和耐受性的限制（强烈推荐；中等质量证据）。三唑类药物不应与其他已知在与三唑类药物同时使用时可能达到有毒水平的药物联合使用（例如长春花生物碱等）（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

中性粒细胞功能低下的血液系统疾病（如再生障碍性贫血及其变体、骨髓增生异常综合征）、伴有反复和/或持续性中性粒细胞减少的急性白血病[511]，或移植前有侵袭性曲霉病病史[512]，均已被确定为侵袭性曲霉病的重要危险因素。

2007年一项关于口服泊沙康唑溶液的大型随机临床试验表明，在接受化疗的急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）患者中，其在预防侵袭性曲霉病（IA）方面优于氟康唑或伊曲康唑[292]。该研究显示，泊沙康唑组患者的存活率更高，不过与氟康唑/伊曲康唑组相比，泊沙康唑接受者的毒性更大。随着泊沙康唑缓释片剂以及静脉注射剂型的获批，其给药方式与使用溶液剂型的随机预防试验有所不同，需要在造血干细胞移植（HSCT）患者中进一步评估。

此前一项试验对比了伏立康唑或氟康唑在异基因造血干细胞移植受者中的预防效果；两组均通过半乳甘露聚糖检测进行监测[513]。曲霉感染在伏立康唑预防组中的发生率低于氟康唑预防组，但180天无真菌生存和总生存率无差异[513]。在另一项试验中，伏立康唑被用于白血病患者在建筑施工风险期间的预防，这些患者存在约3周的中性粒细胞减少症；接受预防的患者中曲霉病发生率更低（P = 0.04）[514]。伏立康唑也被用于儿童的预防，尽管儿童需要不同的剂量[515]。儿童使用伏立康唑需要仔细监测[516]。接受伏立康唑预防的患者仍面临感染风险，包括对该药物固有耐药的曲霉和非曲霉真菌病原体[517, 518]。

2004年一项大型随机预防试验对米卡芬净与氟康唑的预防效果进行了比较，结果发现，接受米卡芬净预防的患者在治疗成功的复合终点方面显著更优（P = 0.03），这是因为接受米卡芬净预防的患者在中性粒细胞减少期间经验性使用两性霉素B（AmB）治疗的比例更低（15.1% vs 21.4%）、突破性真菌感染发生率更低（1.6% vs 2.4%），且酵母定植情况更少（P = 0.03）[519]。突破性曲霉感染有减少的趋势（0.2% vs 1.5%；P = 0.07），但美国食品药品监督管理局（FDA）未批准米卡芬净用于曲霉病的预防[519]。在临床实践中，棘白菌素类药物需每日静脉给药，这可能导致在临床试验未涉及的时间点改为口服唑类药物治疗，但当需要使用与三唑类药物存在禁忌的药物（如环磷酰胺或长春新碱）时，这些药物可能适用于预防治疗。

卡泊芬净已在较小范围内进行过研究。在侵袭性真菌感染（IFI）发生率较低的情况下，卡泊芬净的疗效和安全性与其他预防性方案相似[520–523]。

伊曲康唑可能有效，但几项关于其疗效的前瞻性试验结论存在局限性，因为研究设计未纳入曲霉病高风险患者[523–527]。伊曲康唑口服胶囊的生物利用度不稳定[528]。由于在造血干细胞移植（HSCT）的预处理方案中，伊曲康唑与环磷酰胺联合使用时，移植相关死亡率有所上升，因此现在唑类药物的给药会推迟到干细胞产品输注之后[529]。

关于血液系统恶性肿瘤中抗真菌预防的早期研究已在多项大型荟萃分析中进行了总结[524, 530, 531]。在那些研究静脉注射两性霉素B脱氧胆酸盐或两性霉素B脂质体制剂用于预防的研究中，大多数是历史对照研究，其中一些研究表明其能降低侵袭性曲霉病的发生率。几项采用多烯类药物治疗的前瞻性随机试验显示，侵袭性真菌病的数量有所减少，但在前瞻性随机研究中，没有一项能证明侵袭性曲霉病的发生率显著降低[532–534]。雾化两性霉素B制剂已被证明可降低侵袭性肺曲霉病的发生率，在肺移植受者中尤为明显[177]。

移植物抗宿主病患者推荐的预防性方案是什么？

建议

67. 我们建议对患有移植物抗宿主病（GVHD）且侵袭性曲霉病（IA）高风险的异基因造血干细胞移植（HSCT）受者采用泊沙康唑进行预防（强烈推荐；高质量证据）。其他具有抗真菌活性的唑类药物进行预防也有效。伏立康唑常被用于高风险患者的侵袭性曲霉病预防，但在临床试验中并未显示出能提高生存率（强烈推荐；中等质量证据）。伊曲康唑预防因耐受性和吸收问题而应用受限（强烈推荐；高质量证据）。
68. 对于患有与移植物抗宿主病（GVHD）相关的慢性免疫抑制的患者（泼尼松等效剂量>1mg/kg/天且持续>2周，和/或使用其他抗GVHD疗法，如淋巴细胞耗竭剂或肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂治疗难治性GVHD），我们建议在整个免疫抑制期间持续进行抗真菌预防（强烈推荐；高质量证据）。

证据摘要

一项针对造血干细胞移植受者在移植物抗宿主病期间使用泊沙康唑进行预防的随机临床试验发现，与接受无抗霉菌活性的氟康唑的患者相比，接受泊沙康唑的患者经证实和很可能发生的侵袭性真菌病显著减少，且毒性相似[254]。自那时起，泊沙康唑缓释片已问世，并在许多中心取代了口服溶液的使用，其可能在不产生临床相关肝毒性的情况下进一步提高泊沙康唑的血清浓度[244]。

2010年一项针对异基因移植后伏立康唑预防性治疗的大型随机临床试验中，对于移植物抗宿主病（GVHD）等高危患者，抗真菌预防持续至180天[513]。与氟康唑相比，伏立康唑组的曲霉感染发生率更低，但无真菌生存和总生存率无差异[513]。在GVHD的皮质类固醇治疗期间加用伏立康唑，可提供有效的预防性保护[535]。伏立康唑也在儿童中进行了评估，从移植时开始预防性使用，随后对发生急性GVHD的患者继续使用[515]。急性GVHD是伏立康唑所致肝毒性的一个风险因素，在此情况下需要仔细监测[536]。与其他人群一样，在GVHD期间使用伊曲康唑预防曲霉感染，因其生物利用度不稳定和药物毒性而变得复杂[528, 537]。接受伏立康唑或伊曲康唑预防性治疗的患者，仍面临感染曲霉和对这些药物固有耐药的非曲霉真菌病原体的风险[517, 518]。

肺移植患者抗真菌预防的建议是什么？

建议

69. 我们建议在肺移植后3至4个月内使用全身性三唑类药物（如伏立康唑或伊曲康唑）或吸入性AmB制剂进行抗真菌预防（强烈推荐；中等质量证据）。
70. 对于肺移植前或移植后有霉菌定植、在切除的肺中发现霉菌感染、鼻窦真菌感染以及单肺移植受者，建议使用全身性伏立康唑或伊曲康唑，而非吸入性两性霉素B（弱推荐；低质量证据）。
71. 我们建议对接受抗胸腺细胞球蛋白、阿仑单抗或大剂量皮质类固醇增强免疫抑制治疗的肺移植受者重新启动抗真菌预防（强烈推荐；中等质量证据）。

证据摘要

许多中心普遍对肺移植受者进行抗真菌预防，但并非所有中心都采用这种做法[538]。此外，预防方式（吸入式或全身性）、使用的抗真菌药物以及预防持续时间也各不相同[538, 539]。迄今为止，尚未有前瞻性对照试验评估肺移植受者接受抗真菌预防的长期益处。采用历史对照的回顾性和观察性研究显示，接受抗真菌预防的患者侵袭性真菌感染（IFI）发生率更低[540–543]。鉴于这些数据，考虑到移植后早期气道受损（见上文待确定部分）、肺移植后免疫抑制水平较高以及侵袭性真菌感染的不良预后，在移植后早期考虑进行抗真菌预防是合理的。

已有研究表明，气雾化两性霉素B（AmB）制剂可保护肺移植受者免受肺部真菌感染[540]。目前没有证据表明某一种AmB制剂优于其他制剂，但与其他制剂相比，脱氧胆酸两性霉素B的副作用更多，包括咳嗽、支气管痉挛、味觉障碍、恶心以及给药困难等[176, 182, 183, 540, 544-546]。AmB脂质制剂的组织半衰期更长，因此给药频率可以更低[183]。吸入性AmB的一个优势是没有全身性不良反应和/或药物相互作用；缺点是无法预防肺外真菌感染。全身性伏立康唑和伊曲康唑在预防侵袭性真菌感染（IFI）方面也有效[425, 542]。迄今为止，没有证据表明其中一种药物优于另一种。唑类药物预防存在与钙调磷酸酶抑制剂的药物相互作用以及肝毒性等问题。需要注意的是，抗真菌预防可能只能推迟侵袭性真菌感染的发生[547]，因为移植的同种异体器官暴露于环境中，而且患者终身都需要维持相对较高剂量的免疫抑制治疗。

在缺乏吸入性两性霉素B（AmB）与全身性抗霉菌活性抗真菌药的头对头对照试验的情况下，我们建议考虑对以下患者使用全身性伏立康唑或伊曲康唑：（1）肺移植术前或术后被烟曲霉（Aspergillus）或其他致病性霉菌定植的患者[548, 549]；（2）有证据表明在切除的肺中发现霉菌感染的患者[550]；（3）有鼻窦真菌感染证据的患者；以及（4）单肺移植受者[551]。对于其余患者，吸入性AmB与全身性伏立康唑或伊曲康唑可能具有同等疗效。泊沙康唑溶液可能不是肺移植后早期预防的理想选择，因为许多患者存在胃肠道或营养问题，并且在移植后常规服用质子泵抑制剂以预防胃食管反流。目前尚无关于泊沙康唑静脉制剂或片剂在移植后早期用于预防的疗效和安全性数据。

肺移植后持续抗真菌预防超过3-4个月的益处尚未确立。在这一高风险期之后，我们建议仅在出现需要使用抗胸腺细胞球蛋白或阿仑单抗治疗的严重排斥反应，或需要大剂量、长期使用皮质类固醇的情况下，才进行抗真菌预防。

非肺实体器官移植受者的抗真菌预防建议是什么？

建议

72. 我们建议根据机构感染流行病学和个体风险因素评估，对实体器官移植受者采取预防性策略（强烈推荐；低质量证据）。目前缺乏前瞻性试验来明确除肺移植受者外，是否需要常规进行抗曲霉预防。在心脏移植受者中已确定的个体风险因素包括移植前定植、再次手术、巨细胞病毒（CMV）感染、肾功能不全、机构内暴发；在肝移植受者中包括暴发性肝功能衰竭、再次手术、再次移植或肾衰竭；其他风险因素包括机构内暴发或长期、大剂量使用皮质类固醇。对于这类患者，预防性治疗的最佳持续时间尚不明确。

证据摘要

侵袭性曲霉感染发生在高达19%的实体器官移植受者中（估计每年0.65%），近期死亡率估计约为22%[40,43,552-554]。感染的发生率因移植器官而异，包括肝移植受者（1%-9.2%）[553,555-557]、心脏移植受者（1%-14%）[558,559]、肾移植受者（0.7%-4%）[553,556,560,561]和胰腺移植受者（3.4%）[40,560,562]。总体而言，侵袭性真菌感染的风险，特别是曲霉感染的风险，会因患者特定因素而增加，这些因素包括需要再次移植器官（肝脏）、移植后肾功能或肝功能衰竭并接受肾脏替代治疗（肝脏和肾脏）、再次探查术（肝脏和心脏）、移植前存在曲霉属定植（心脏）、并发巨细胞病毒感染（肝脏和心脏）、丙型肝炎感染（肝脏）以及基于类固醇的治疗方案[43,556,563-566]。器官受者免疫抑制的总体强度以及全身性疾病的慢性程度（营养不良、低丙种球蛋白血症和白细胞减少症）是侵袭性真菌感染的一般性风险因素[40,562]。对于存在曲霉定植的个体，采用淋巴细胞耗竭的脉冲式皮质类固醇治疗是一个显著的风险因素[562]。感染往往发生在移植后早期（第一个月）和晚期（平均约184天）[40,43]。针对性抗真菌预防措施因免疫抑制方案和当地感染流行病学情况而异[567-570]。

突破性感染的管理

突破性曲霉病应如何管理？

建议

73. 我们建议采用个体化方案，该方案需考虑感染的进展速度、严重程度以及当地的流行病学情况。作为原则，对于周围性肺部病变，我们建议积极且及时地通过支气管镜检查和/或CT引导下活检来明确具体诊断。对于接受具有抗霉菌活性的三唑类药物治疗的患者，若有治疗药物监测（TDM）条件，应核实血清唑类药物水平的记录。经验性抗真菌治疗应更换为另一类具有抗曲霉活性的抗真菌药物。其他考虑因素包括：在可行的情况下降低潜在的免疫抑制程度，以及对从患者体内分离出的任何曲霉菌株进行药敏试验（弱推荐；中等质量证据）。

证据摘要

突破性曲霉病通常发生在接受抗真菌预防治疗的情况下。关于如何最佳管理这些患者，目前缺乏系统性的经验[571]。在现代“真实世界”中，接受抗霉菌预防治疗的患者中，确诊的突破性曲霉病发生率较低，不超过3%[285]。如果患者在接受非抗霉菌预防治疗（如氟康唑）时发生突破性曲霉病，我们建议采用与未接受预防治疗时侵袭性曲霉病相同的治疗方法。对于在接受抗霉菌预防治疗（泊沙康唑、伏立康唑、伊曲康唑、棘白菌素类）时发生突破性曲霉病的患者，需要根据患者具体情况和合并症制定个体化的“挽救性”治疗方案。一种典型的做法是，在确诊并证实治疗有效之前，给予广谱抗真菌治疗。对于既往使用伏立康唑治疗后出现明显突破性曲霉病的患者，建议使用两性霉素B脂质体制剂（3-5毫克/千克/天），尤其是在可见毛霉菌病的医疗中心[572]。了解当地的流行病学情况对于选择突破性曲霉病的抗真菌治疗方案至关重要。

在接受伏立康唑预防治疗期间发生突破性曲霉病的患者中，有限的数据表明泊沙康唑仍保持其活性[573]。在接受泊沙康唑预防治疗期间发生突破性曲霉病的患者中，一些数据支持使用另一种三唑类药物作为挽救治疗，例如伏立康唑或艾沙康唑[256]。联合抗真菌治疗对突破性曲霉病的益处尚不明确。如果决定采用联合治疗，我们建议最初使用与患者在确诊突破性曲霉病时正在接受的抗真菌药物不同种类的抗真菌药物联合方案。

血清谷浓度抗真菌药物水平的记录，尤其是对于可能存在较大药代动力学变异性的三唑类抗真菌药物，有助于评估突破性曲霉病患者。多项病例系列研究报告称，在“治疗充分”的伏立康唑暴露量（近期谷浓度＞1μg/mL）情况下发生的突破性曲霉病，可能更倾向于诊断为突破性毛霉菌病而非曲霉病[218]。在一些国家，已出现由多重三唑类耐药的曲霉属引起的突破性曲霉病，但在美国许多医疗中心，这些菌株的流行情况尚不明确[574]。用静脉制剂和缓释片剂替代泊沙康唑口服溶液，可能会降低血清浓度极低的发生频率。还需要进一步研究来确定，治疗药物监测（TDM）对于泊沙康唑的缓释制剂或静脉制剂，或者对于艾沙康唑是否有帮助或必要。

诊断需要尽早进行胸部/鼻窦计算机断层扫描（CT）和曲霉半乳甘露聚糖（GM）检测，不过CT可能显示非典型病变[143]，且在接触前接受抗霉菌药物治疗的患者中，血清GM检测结果常为阴性或“弱阳性”。尽管这些患者支气管镜检查的检出率可能较低，但仍建议进行，因为模拟突破性曲霉病的合并感染并不少见[575]。此外，近期数据表明，支气管肺泡灌洗液（BAL）中的GM检出率不受抗霉菌药物存在的影响[576]。如果突破性曲霉肺炎患者的样本中培养出曲霉，应谨慎地通过参考方法记录所培养分离株的药敏情况，因为患者在初始治疗阶段完成后，需要使用三唑类抗真菌药物进行二级预防。

VI. 何时应给予患者经验性治疗？

对于异基因造血干细胞移植受者和急性髓系白血病患者，推荐采用哪些经验性和预防性策略？

建议

74. 对于存在长期中性粒细胞减少症且在接受广谱抗生素治疗后仍持续发热的高危患者，建议采用经验性抗真菌治疗。抗真菌药物选择包括两性霉素B脂质制剂（强烈推荐；高质量证据）、棘白菌素类药物（卡泊芬净或米卡芬净）（强烈推荐；高质量证据）或伏立康唑（强烈推荐；中等质量证据）。
75. 对于预期中性粒细胞减少持续时间较短（中性粒细胞减少持续时间<10天）的患者，不建议进行经验性抗真菌治疗，除非其他发现提示疑似侵袭性真菌感染（IFI）（强烈推荐；中等质量证据）。
76. 在无症状或发热的高危患者中，使用血清或支气管肺泡灌洗液（BAL）真菌生物标志物（如半乳甘露聚糖（GM）或（1→3）-β-D-葡聚糖）来指导抗真菌治疗（通常称为抢先治疗或生物标志物驱动的抗真菌治疗），可以减少不必要的抗真菌治疗。抢先治疗策略可使更多确诊的侵袭性曲霉病（IA）病例被记录，且不影响生存率，因此可作为经验性抗真菌治疗的替代方案（强烈推荐；中等质量证据）。
77. 对于高度怀疑患有侵袭性肺曲霉病（IPA）的患者，在进行诊断评估的同时，应尽早启动抗真菌治疗（强烈推荐；中等质量证据）。
78. 在使用抗霉菌唑类药物进行预防或经验性抑制治疗的情况下，对于疑似或确诊的突破性侵袭性肺曲霉病的管理，目前尚无临床试验数据明确规定，但建议换用其他种类的药物（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

美国传染病学会（IDSA）2010年的相关指南已对这一领域进行了综述[577]。美国国家癌症研究所和欧洲癌症研究与治疗组织的早期报告强调了尽早启动治疗以应对侵袭性曲霉病（IA）和其他侵袭性真菌病（IFIs）的重要性[145, 175, 577-579]。这些小型随机、非安慰剂、开放标签试验表明，尽管接受了广谱抗菌治疗但仍持续发热的高危中性粒细胞减少症患者，发生显性侵袭性真菌病的风险会增加，而经验性抗真菌治疗可降低显性侵袭性真菌病的发生频率。虽然所有两性霉素B（AmB）制剂均有效，但会出现肾毒性和输液反应，且不同制剂的风险存在差异，其中两性霉素B脱氧胆酸盐的风险最高，脂质体两性霉素B的风险最低。在随机试验中，脂质体两性霉素B和伊曲康唑与两性霉素B脱氧胆酸盐疗效相当且毒性更低，卡泊芬净与脂质体两性霉素B疗效相当[580-582]。尽管其他棘白菌素类药物针对这一适应症的研究较少，但委员会认为所有棘白菌素类药物在治疗上具有等效性。一项伏立康唑与脂质体两性霉素B的随机试验显示，对于总体人群，伏立康唑未达到非劣效性标准，但在高危中性粒细胞减少症人群中，其效果与脂质体两性霉素B相当，且新发侵袭性曲霉病的发生率显著降低[583]。

经验性抗真菌治疗似乎对长期中性粒细胞减少症患者（中性粒细胞减少症持续时间>10天）最有益，而对低风险中性粒细胞减少症患者则不然[584]。一项随机试验[585]对比了白血病和异基因造血干细胞移植患者在首次中性粒细胞减少性发热发作时启动抗真菌治疗与发热96小时后启动抗真菌治疗的效果，结果显示侵袭性真菌感染的发生率没有差异。对于接受广谱抗生素治疗4-7天后仍持续不明原因发热的患者，通常建议启动抗真菌治疗。在一项试验中，与第8天启动治疗相比，第4天启动治疗的患者应答率有升高趋势，退热时间也更短[586]。在可行的情况下，经验性抗真菌治疗的使用仍需结合综合方法来确立微生物学诊断。

持续性发热对侵袭性真菌病（IFI）的诊断特异性较低，因此经验性抗真菌治疗可能会使无需抗真菌治疗的患者暴露于药物风险中。在无症状高危患者或原因不明的中性粒细胞减少性发热患者中，使用无创诊断方法检测早期IFI有时被称为抢先治疗或生物标志物驱动的抗真菌治疗；后者是经验性抗真菌治疗的合理替代方案，因为它基于感染的替代标志物（如异常的CT表现、半乳甘露聚糖（GM）抗原阳性、（1→3）-β-D-葡聚糖阳性，或商业化可用或作为研究工具的曲霉PCR阳性结果）针对高危亚群。 对生物标志物的评估主要有两种方式：对无症状高危患者进行连续筛查[96,587,588]，以及为部分持续性发热患者指导针对性抗真菌治疗[589,590]。由于约40%接受经验性抗真菌治疗的患者存在肺部浸润，因此经验性治疗和生物标志物靶向治疗的方法存在相当大的重叠。在一项可行性研究中，Maertens等人使用血清GM检测和胸部CT来检测接受氟康唑预防的白血病患者中的侵袭性肺曲霉病（IPA）[96]。该策略减少了经验性抗真菌治疗的使用，并成功治疗了IPA病例，其中治疗往往在发热出现前就早期启动。 随机试验比较了在白血病和造血干细胞移植（HSCT）患者中，使用血清GM[589,590]、曲霉PCR或两者结合[80]的生物标志物驱动策略与症状驱动的经验性抗真菌治疗。一些设计问题，如抗酵母预防措施缺乏标准化[80,589]、生物标志物筛查的时机（无症状患者 vs 发热患者）、研究对象的类型、研究持续时间以及样本量不足[588,590]，都限制了研究结果的推广。然而，总体而言，这些研究表明，生物标志物驱动的策略可减少不必要的抗真菌药物使用，且不会影响总体生存率。 正如更密集的检测所预期的那样，通常会发现更多的IFI病例，但真菌相关死亡率并未增加，这可能是由于通过密集筛查能够早期启动抗真菌治疗。使用PCR检测对患者进行筛查的一个问题是缺乏商业化检测方法，且不同方法学存在技术挑战[591,592]。尽管一些专家认为有足够的证据支持PCR检测的使用[593]，但委员会目前不建议在临床试验或临床研究之外常规使用PCR检测。 这些不同的研究表明，在接受抗酵母预防的患者中，生物标志物驱动的抗真菌治疗是发热驱动的经验性抗真菌治疗的可接受替代方案。还需要进一步研究以明确哪种生物标志物或生物标志物组合是最佳的，哪些风险人群应接受抗霉菌预防而非生物标志物筛查，以及对无症状患者进行常规筛查是否比仅对发热患者进行筛查更可取。关于生物标志物指导抢先治疗的数据在儿科患者中较为有限。

对于可能正在接受抗曲霉预防治疗的持续性发热中性粒细胞减少患者，持续性发热的原因不太可能是真菌性的[594]。在这类患者群体中，应考虑仔细评估非真菌性原因，以及可能出现对预防方案耐药的突破性侵袭性真菌病。因此，在这种情况下常规启动经验性抗真菌治疗值得重新评估。

在使用抗真菌唑类药物进行预防性治疗的情况下，突破性侵袭性肺曲霉病的管理尚无临床试验数据明确规定。对此类患者的治疗方案应根据临床标准个体化制定，包括宿主的免疫抑制状态、基础疾病、感染部位，同时还要考虑抗真菌药物的剂量、药物浓度的治疗监测、转为静脉治疗以及/或者换用其他类别药物等因素。

还有其他高危患者，例如难治性白血病患者、实体瘤患者、其他实体器官移植受者、接受皮质类固醇治疗的患者、肝功能衰竭患者、使用抗生素但仍有进行性浸润的慢性阻塞性肺疾病患者，以及可能需要根据具体情况进行经验性治疗的危重患者。

肺移植受者在疑似侵袭性肺曲霉病的管理方面与其他免疫抑制患者有何不同？

建议

79. 对于未接受抗真菌预防治疗的肺移植受者，对于在肺移植后6个月内或因排斥反应接受免疫抑制增强治疗后3个月内出现气道烟曲霉定植且无症状的患者，我们建议采用抗真菌药物进行抢先治疗（弱推荐；中等质量证据）。
80. 肺移植后6个月，且近期未因排斥反应而加强免疫抑制治疗时，对于烟曲霉气道定植（即烟曲霉呼吸道培养阳性，但无提示疾病的临床特征，如相应症状或支气管镜、组织病理学和/或影像学发现），暂停抗真菌治疗可能是审慎的做法（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

许多肺移植中心常规进行计划性支气管镜检查，同时进行经支气管活检和支气管肺泡灌洗（BAL）。这些监测性支气管镜检查有助于排查气道并发症、监测排斥反应，以及在明显感染发生前检测微生物定植（细菌、真菌和/或病毒）。20%至46%的肺移植受者在移植后的某个时间点会发生气道内曲霉属定植[595, 596]。气道内有曲霉属定植的患者，侵袭性曲霉病（IA）的发病风险会增加11倍，且死亡率较高[595]。此外，有曲霉属定植的患者，因闭塞性细支气管炎导致慢性肺移植物功能障碍及死亡的风险也会增加[596, 597]。目前，尚不清楚对于无症状的曲霉属定植患者是否应使用抗真菌药物进行治疗。鉴于定植患者中曲霉病的发生率较高，我们建议在移植后6个月内使用一个疗程的唑类抗真菌药物治疗。已有研究表明，基于培养结果的抢先抗真菌治疗能成功清除气道内的曲霉[598–600]。对于移植6个月后发生曲霉属定植的无症状患者，我们建议进行全面的体格检查，以排除播散性曲霉病的体征，并进行胸部CT检查。对于有鼻窦疾病体征或症状的患者，还建议进行鼻窦CT检查。如果筛查结果为阴性，临床医生应考虑多种因素，例如过去3-4个月内是否因排斥反应而加强免疫抑制（尤其是使用阿仑单抗、抗胸腺细胞球蛋白，或大剂量、长疗程使用糖皮质激素）、是否近期有巨细胞病毒（CMV）病或未控制的CMV感染，以及在培养结果阳性时是否存在气道支架或气道异常。如果体格检查结果或影像学异常提示曲霉病，或者存在上述任何一种因素，我们建议进行1-3个月的抢先抗真菌治疗；相反，如果检查结果为阴性，则采取密切观察等待的策略，不进行抗真菌治疗。

曲霉菌的慢性和腐生综合征

VII. 应如何管理慢性曲霉病、过敏性综合征或非侵袭性综合征？

如何诊断和治疗慢性空洞性肺曲霉病？

建议

81. 慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）的诊断需满足：（i）存在3个月的慢性肺部症状、慢性疾病或进行性影像学异常，伴有空洞形成、胸膜增厚、空洞周围浸润，有时还会出现真菌球；（ii）曲霉IgG抗体升高或有其他微生物学依据；（iii）无免疫功能低下或仅轻度免疫功能低下，通常伴有一种或多种基础肺部疾病。曲霉IgG抗体检测是最敏感的微生物学检测（强烈推荐；中等质量证据）。痰曲霉PCR检测比培养更敏感（弱推荐；中等质量证据）。
82. 对于无肺部症状、体重下降或明显疲劳，且无明显肺功能损害或肺功能逐渐下降的慢性肺曲霉病（CCPA）患者，可暂不进行抗真菌治疗，每3-6个月随访一次（弱推荐；低质量证据）。
83. 患有CCPA且伴有肺部症状或全身症状、或肺功能进行性下降、或影像学进展的患者，应接受至少6个月的抗真菌治疗（强烈推荐；低质量证据）。
84. 口服伊曲康唑和伏立康唑是首选的口服抗真菌药物（强烈推荐；高质量证据）；泊沙康唑是对出现不良事件或临床治疗失败患者有用的三线药物（强烈推荐；中等质量证据）。
85. 咯血可采用口服氨甲环酸治疗（弱推荐；低质量证据）、支气管动脉栓塞术（强推荐；中等质量证据）或抗真菌治疗以预防复发（强推荐；低质量证据）。对这些措施无效的患者可能需要手术切除（弱推荐；中等质量证据）。
86. 对于治疗失败、出现三唑类耐药性和/或发生不良事件的患者，静脉注射米卡芬净（弱推荐；低质量证据）、卡泊芬净（弱推荐；低质量证据）或AmB（弱推荐；低质量证据）有一定疗效。治疗可能需要延长。
87. 对于某些局限性疾病患者，若对药物治疗无反应（包括耐泛唑类烟曲霉感染患者或支气管动脉栓塞术后仍持续咯血的患者），手术切除是一种治疗选择（强烈推荐；中等质量证据）。手术的效果不如单纯曲霉球患者理想，因此在进行手术干预前需要进行仔细的风险评估。
88. 对于病情进展的患者，可能需要长期甚至终身的抗真菌治疗来控制疾病（弱推荐；低质量证据），同时需持续监测毒性和耐药性。

证据摘要

慢性空洞性肺曲霉病的定义是：存在一个或多个肺空洞，空洞内可能含有或不含固体、液体物质或真菌球，同时曲霉IgG抗体检测呈阳性，或有微生物学证据表明曲霉属感染，且伴有明显的肺部或全身症状，并且在至少3个月内出现明显的影像学进展（新空洞形成、空洞周围浸润灶扩大或胸膜增厚加重）[601, 602]。它是慢性肺曲霉病（CPA）的一种表现形式[603, 604]，其他表现形式还包括孤立性曲霉球和曲霉结节，而慢性纤维化性肺曲霉病（CFPA）则是慢性空洞性肺曲霉病的终末期并发症[601]。

CCPA会使其他肺部疾病的情况变得复杂，包括肺结核、非结核分枝杆菌感染（两者可能同时发生，但通常前者先出现）、纤维囊性结节病、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）、哮喘、既往肺炎、气胸或肺叶切除术史、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、高IgE综合征以及先天性大疱性疾病[603]。存在轻度或中度免疫抑制的患者可能会患上所谓的慢性坏死性肺曲霉病，但更准确地说应将其视为亚急性侵袭性肺曲霉病（IPA）[602, 605]。患有CCPA和CFPA的患者存在多种潜在的免疫缺陷，这些缺陷很可能主要是遗传性的[606, 607]。由于这些缺陷以及既往疾病对肺部造成的损害是不可逆的，长期抑制性抗真菌治疗是默认的治疗方式，不过轻度病例患者或许可以停止治疗，而其他患者若出现药物不耐受或副作用，可能不得不停止治疗。

患者主要表现为肺部症状、全身症状，或两者兼有。应根据每个人的症状组合来评估治疗反应。咯血、呼吸困难和咳痰是常见症状，而发热和胸痛则不常见。体重减轻和疲劳是最常见的全身症状，且可能较为严重[581]。患者常被误认为患有肺结核。

如果胸部影像学检查发现真菌球，则诊断几乎可以确定为慢性肺曲霉病（CPA），可能是单个曲霉球或慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）。确诊需进行曲霉IgG检测[608, 609]，这两种疾病的鉴别依据是症状和影像学表现。然而，大多数慢性空洞性肺曲霉病患者并无真菌球，而是表现为多个空洞、内壁不规则（凹凸不平）且伴有胸膜增厚的空洞，以及空洞周围浸润影。空洞内的菌丝团会脱落并最终融合形成真菌球[610]。慢性空洞性肺曲霉病的诊断需通过曲霉IgG检测，并排除球孢子菌病、组织胞浆菌病和副球孢子菌病。偶尔，患者可能在患慢性空洞性肺曲霉病的同时合并分枝杆菌感染。罕见情况下，坏死性肺癌可能合并曲霉感染，从而呈现相似的影像学表现。多次痰标本（咳出或诱导咳出）检查可提高显微镜检查或真菌培养阳性的概率，为诊断提供真菌学依据。大多数患者的痰培养结果为阴性；曲霉PCR检测的敏感性更高[85]。如果培养结果为阳性且患者正在接受唑类药物治疗，则应将分离出的菌株进行药敏试验。显微镜检查可能发现菌丝，但培养结果可能为阴性。对慢性空洞性肺曲霉病患者的空洞壁进行活检，可见慢性炎症细胞和纤维化，有时可见肉芽肿；通常在空洞壁附近可见与曲霉属一致的菌丝，但并非真正的侵袭性菌丝。经皮穿刺抽吸空洞并培养出曲霉是另一种确诊方法。超过50%的患者总IgE和曲霉特异性IgE滴度升高，可能存在嗜酸性粒细胞增多[581]。

慢性肺曲霉病（CCPA）的治疗目标包括：（1）改善症状；（2）减少咯血；（3）减轻进行性肺纤维化，特别是预防可能快速发生的慢性纤维化性肺曲霉病（CFPA）；（4）延长生存期。根据耐受性和可负担性，口服伊曲康唑或伏立康唑是一线治疗方案[602, 611–614]。已有报道显示，治疗期间对伊曲康唑产生耐药性的情况比伏立康唑更常见，因此对于真菌负荷量大的患者，伏立康唑可能更适用，尽管支持这一方案的临床证据尚不充分。由于长期使用的数据普遍缺乏且成本较高，泊沙康唑目前是三线治疗药物[615]。治疗应至少持续6个月，如果患者耐受性良好且疗效显著，可能需要持续数年[616]。治疗监测至关重要，应由有抗真菌治疗经验的医生进行。如前所述，长期使用三唑类药物可能会产生毒性反应。

偶尔有患者在开始抗真菌治疗后不久，气短症状会明显加重，短期使用皮质类固醇可能会缓解这种情况。除此之外，在慢性肺曲霉病（CCPA）患者中，应避免使用所有类固醇，除非患者正在接受充分的抗真菌治疗，或者因类风湿性关节炎等基础疾病需要使用。对于患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者，应停用吸入性皮质类固醇；对于患有哮喘的患者，如有可能，应减少吸入性皮质类固醇的用量。

咯血通常可通过口服氨甲环酸控制[617, 618]。若咯血量较大，建议行支气管动脉栓塞术，且该操作应由经验丰富的介入放射科医生进行[619–622]。有时可能还需要对起源于胸廓内动脉、锁骨下动脉和胸外侧动脉的异常血管进行栓塞。靠近脊髓动脉和椎动脉起始处的异常血管不应进行栓塞。如果未给予抗真菌治疗或治疗未达最佳效果，咯血复发较为常见，这可能是抗真菌治疗失败的迹象。

标准监测包括评估影像学变化（每3-12个月一次），最好采用低剂量非增强CT或胸部X线检查，以及检测炎症标志物、曲霉IgG滴度，同时每年进行肺功能检查。治疗失败可能难以判断，但其依据是临床状况恶化，特别是出现新的咳痰和/或体重下降、新发或持续咯血、影像学进展或呼吸功能恶化。应排除其他导致体重下降的原因，包括乳糜泻。还需排除合并感染，包括非结核分枝杆菌感染，通常需进行多次痰培养，偶尔需行支气管镜检查。应检测抗真菌药物的血药浓度，并排查唑类药物耐药性。

在治疗过程中，可能会出现唑类耐药性。对接受治疗的患者所获分离株进行药敏试验，对于指导治疗选择可能极为有用。建议临床实验室在3个月内不要丢弃烟曲霉分离株，以便临床医生判断患者在下次门诊就诊时治疗是否失败。有些分离株仅对伊曲康唑或伏立康唑耐药，有些对伊曲康唑和泊沙康唑耐药，还有些则对所有唑类药物都耐药。

对于治疗失败、无法耐受、出现唑类耐药性或存在这些情况组合的患者，临床医生可能需要采用静脉治疗。此外，病情严重的患者可能需要初始疗程的静脉抗真菌治疗。脱氧胆酸两性霉素B、脂质体两性霉素B和米卡芬净均已广泛用于慢性空洞性肺曲霉病的治疗，应答率中等[193, 601, 623, 624]。除了具有抗曲霉活性外，脂质体两性霉素B还具有许多上调TH1的作用，而慢性肺曲霉病患者通常缺乏这种作用，这可能有助于临床应答。它比脱氧胆酸两性霉素B的耐受性更好，但两者都可能导致限制治疗的肾功能障碍。米卡芬净在慢性空洞性肺曲霉病治疗中的应用已得到研究，结果显示其有效[193]。关于卡泊芬净的数据较少，而关于两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶体分散体、阿尼芬净或艾沙康唑则没有相关数据[625]。

在CCPA中，一种常见的死亡原因，且可能诱发额外肺纤维化的因素是并发细菌感染。常见的感染包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌，偶尔还有铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。接种肺炎球菌和嗜血杆菌疫苗可能会减少感染。一些CCPA患者存在明显的低丙种球蛋白血症。对于这些患者，还建议通过大剂量口服环丙沙星、静脉治疗或吸入粘菌素或妥布霉素来根除或控制铜绿假单胞菌。如果患者在抗真菌治疗期间病情恶化，减少细菌感染能让决策更简单。

偶尔，慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）需要进行手术切除，通常用于治疗难治性咯血、肺毁损（慢性纤维化性肺曲霉病，CFPA）且生活质量差的患者，或对唑类药物耐药的患者。患者需要身体状况足够良好（相关考量参见单纯性曲霉球部分，下文推荐89-91）。可能需要进行传统的肺叶切除术[626-629]、电视胸腔镜手术[630-632]，或采用有限胸廓成形术缩小空腔的空洞造口术。手术的效果是可接受的，但与单纯性曲霉球相比，慢性空洞性肺曲霉病患者的死亡风险和胸膜腔感染等并发症的发生率更高。有记录显示复发率高达25%[633]，这使得决策变得困难，尤其是考虑到手术后轻微的免疫缺陷仍会持续存在。所有接受切除手术的慢性空洞性肺曲霉病患者都需要积极的随访。

肺部曲霉菌球（曲霉肿）有哪些治疗选择？曲霉菌肺部曲霉菌球（曲霉肿）有哪些治疗选择？

建议

89. 对于单个曲菌球且空洞大小在6-24个月内无进展的无症状患者，应继续进行观察（强烈推荐；中等质量证据）。
90. 有症状的患者，尤其是有明显咯血症状且存在单个曲菌球的患者，在无禁忌症的情况下，应进行手术切除（强烈推荐；中等质量证据）。
91. 围手术期/术后抗真菌治疗并非常规所需，但如果曲霉球手术溢出风险为中度（与空洞的位置和形态相关），建议使用伏立康唑（或其他抗霉菌活性的唑类药物）或棘白菌素进行抗真菌治疗，以预防曲霉菌脓胸（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

单个曲菌球，以前常被称为单纯性曲菌球，可能与慢性肺曲霉病（CPA）同时存在，因此在这种情况下，有关曲霉引起的真菌球的处理依据应结合慢性肺曲霉病来考虑。这些患者可能无症状，也可能出现咯血、呼吸困难或咳嗽。“单个非复杂性曲菌球”的定义是：非免疫功能低下的患者肺部出现单个含真菌球的空洞，有曲霉属的微生物学或血清学证据，症状轻微或无症状，且至少3个月内影像学无进展[603]。曲菌球在影像学上表现为肺空洞内一个大致呈球形的阴影，周围有空气，也称为真菌球，且空洞内容物中存在曲霉属的证据。烟曲霉是常见病因。肺真菌球也可能罕见地由其他真菌引起，如黄曲霉，或其他霉菌如赛多孢属。单个曲菌球是慢性肺曲霉病的一种表现，预后良好，通常不会快速进展，因此处理决策通常不紧急，除非出现严重咯血。

单个曲菌球的最佳治疗方法是手术切除，可采用传统肺叶切除术[626–629]或电视胸腔镜手术[630–632]。然而，手术规划需要考虑以下几点[633]：根据1秒用力呼气容积（FEV1），尤其是运动耐量判断，呼吸储备应充足；正在服用抗血栓药物的患者应能暂停用药至少4天，最好更长时间；术前支气管动脉栓塞术可为手术评估和规划留出更多时间，但对术后出血影响甚微[634]。

需要根据分离含有真菌球的腔与胸壁的难度，评估手术中内容物溢出的风险[633]。可能需要在肺尖进行胸膜外解剖，但之后可能会出现来自胸壁、穿过胸膜的侧支动脉血管出血。如果在手术过程中可能或有可能打开该腔，导致胸膜污染，则应给予伏立康唑（或其他抗霉菌唑类药物）或米卡芬净（或其他棘白菌素类药物）进行抗真菌治疗，伏立康唑应在术前开始使用，米卡芬净则在围手术期开始使用。使用伏立康唑可能会改变首选的麻醉方式，因为伏立康唑会导致苯二氮䓬类药物的镇静作用延长，这是个问题。如果手术中未发生内容物溢出，可停止抗真菌治疗。如果发生了内容物溢出，一些临床医生建议用两性霉素B或2%牛磺罗定等局部抗真菌消毒剂冲洗胸膜腔，尽管支持这两种方法的证据都很少。术后应继续抗真菌治疗，并请传染病科医生参与诊疗，以监测治疗情况并确定治疗时长。如果手术中内容物溢出后没有感染迹象，通常建议至少治疗4周。

对于有2个独立曲菌球的患者[635]，可根据其位置和呼吸储备功能考虑行双肺叶切除术或全肺切除术。若呼吸储备功能不允许手术切除，则可仅采用药物治疗，以减少反复咯血的发生。

切除术后确实会出现复发；在一项CPA系列研究中，25%的患者出现了感染复发，其中包括一些曲菌球病例[633]。大多数手术系列研究没有提供长期随访数据。对于发生内容物溢出的患者，建议进行为期3年的积极随访（通常每4至6个月一次），评估影像学变化、炎症标志物以及曲霉IgG滴度。如果未发生内容物溢出，则不建议进行积极随访，除非存在持续的活动性肺部疾病。

曲霉菌过敏综合征

如何在哮喘和囊性纤维化患者中识别和管理变应性支气管肺曲霉病？

建议

92. 升高的曲霉免疫球蛋白E（IgE）和总IgE被推荐用于确诊，且有助于筛查（强烈推荐；高质量证据）。
93. 我们建议，对于患有支气管扩张或黏液嵌塞的有症状哮喘患者，尽管已接受口服或吸入皮质类固醇治疗，仍可采用口服伊曲康唑治疗并进行治疗药物监测（TDM）（弱推荐；低质量证据）。
94. 对于频繁急性加重和/或一秒用力呼气容积（FEV1）下降的囊性纤维化患者，我们建议采用口服伊曲康唑联合治疗药物监测（TDM）以减少皮质类固醇的使用；如果无法达到治疗浓度，可考虑其他具有抗真菌活性的唑类药物治疗（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

ABPA会使哮喘和囊性纤维化（CF）病情复杂化[83, 509, 636, 637]。在哮喘患者中，其表现为哮喘控制不佳、代表黏液嵌塞的“肺炎”、持续性嗜酸性粒细胞增多、支气管扩张，或伴有慢性肺曲霉病（CPA）和肺纤维化，后两者均为晚期并发症。部分患者无明显症状。在囊性纤维化患者中，ABPA往往表现为难以控制的急性加重，对皮质类固醇治疗有反应，不过也有黏液嵌塞的相关描述。

诊断的关键标准是曲霉菌特异性IgE升高，同时伴有总IgE升高、可检测到的曲霉菌特异性IgG、嗜酸性粒细胞增多以及曲霉菌皮肤点刺试验阳性（若有）[83, 637, 638]。少数情况下，其他真菌也可能导致类似的临床表现。患有重度哮喘但未达到ABPA诊断标准的患者，可能患有伴有真菌致敏的重度哮喘，这类哮喘对抗真菌治疗也有反应[636, 639]。这些综合征存在一些重叠领域，一些专家将所有被诊断为这些疾病的患者统称为“真菌性哮喘”。

建议对哮喘和囊性纤维化患者进行变应性支气管肺曲霉病筛查，可能每年一次，特别是对于有频繁哮喘急性发作症状的患者。入院（包括进入重症监护室）的哮喘患者应接受真菌性哮喘评估[640]。

哮喘和囊性纤维化患者中变应性支气管肺曲霉病（ABPA）的最佳管理取决于患者的反应、疾病的严重程度和急性加重频率、药物不良反应以及抗真菌耐药性的出现[637, 639, 641]。治疗采用双管齐下的方法：控制免疫反应（这是导致患者出现症状的原因），以及减轻病原体负荷以降低免疫反应强度。

口服皮质类固醇可减轻变应性支气管肺曲霉病急性加重时的炎症反应，但会产生许多不良反应，有些是短期的，有些则是长期的，例如囊性纤维化患者出现糖尿病。停药后复发率较高。吸入性皮质类固醇可控制部分患者的哮喘。抗IgE（奥马珠单抗）治疗可能有帮助，但相关数据有限[642]。阿奇霉素、抗真菌治疗或两者联合使用可能会减少咳嗽和痰液生成。雾化高渗盐水有助于部分患者排痰[643]。肺炎球菌和/或嗜血杆菌疫苗接种可能对预防病情加重有一定作用。避免大量接触真菌（如在堆肥、务农和房屋翻新时）也可能预防病情加重。

抗真菌治疗对许多患者有帮助[639, 641, 644, 645]。目前，伊曲康唑是有症状患者、FEV1较低的囊性纤维化（CF）患者，或伴有支气管扩张、黏液嵌塞、慢性肺曲霉病（CPA）等并发症患者的一线用药。由于胶囊剂吸收较差，囊性纤维化患者优先选用伊曲康唑溶液剂。对伊曲康唑治疗无效或不能耐受的患者，可能对伏立康唑、泊沙康唑或吸入性两性霉素B（AmB）有反应[646]。抗真菌治疗期间病情好转后复发较为常见，可能需要长期抑制治疗。伊曲康唑与某些吸入性糖皮质激素相互作用可能诱发库欣综合征，因此对这类患者而言，减少吸入性糖皮质激素剂量或换用环索奈德可能是有益的。在一些地区已发现三唑类抗真菌药耐药情况，因此在流行病学数据显示存在环境耐药性或从接受抗真菌治疗的患者中培养出分离株的地区，进行药敏试验可能有价值。

由曲霉属引起的变应性真菌性鼻-鼻窦炎的医学管理方法是什么？

建议

95. 我们建议，对于患有鼻息肉病且伴有浓稠嗜酸性黏蛋白的患者，若在黏液中观察到菌丝，并辅以抗曲霉IgE血清抗体检测阳性或皮肤点刺试验阳性（若可行），则可诊断为变应性真菌性鼻-鼻窦炎（强烈推荐；中等质量证据）。
96. 我们推荐息肉切除术和鼻窦冲洗作为控制症状和诱导缓解的最佳方法；然而，复发很常见（强烈推荐；中等质量证据）。
97. 我们建议使用鼻用局部类固醇来减轻症状并延长复发时间，尤其是在术后使用时 （强烈推荐；中等质量证据）。
98. 对于难治性感染和/或快速复发的疾病，我们建议采用具有抗霉菌活性的三唑类药物进行口服抗真菌治疗，尽管这种方法仅部分有效（弱推荐；低质量证据）。

证据摘要

变应性真菌性鼻窦炎（AFRS）是慢性鼻窦炎的一个小亚型（占比<10%），可见于成人和儿童[647]。其特征是鼻窦内存在嗜酸性黏蛋白和真菌菌丝，常与对多种真菌的速发型超敏反应相关。鼻腔分泌物的真菌培养通常无济于事，因为培养结果反映的是空气中的真菌，所以通常难以明确具体涉及的真菌，多为推测。该疾病常伴有鼻息肉，有时还与变应性支气管肺曲霉病（ABPA）相关[648]。变应性真菌性鼻窦炎的局部并发症包括眼部受累伴眼肌麻痹、骨质侵蚀和海绵窦血栓形成[649]。该病病程较长，许多患者会经历较长时间的缓解期，而病情加重常继发于病毒和/或细菌感染之后。短期服用中等剂量的口服糖皮质激素可能会缩小息肉并促进引流，但复发较为常见，且局部使用类固醇通常无法预防复发。手术切除息肉和黏液是治疗中最重要的环节，术后建议全身或局部使用鼻用类固醇，以延长复发时间[650,651]。盐水冲洗往往有一定帮助。有研究表明，奥马珠单抗对伴有慢性鼻炎的重症哮喘患者有一定疗效[652]。针对变应性真菌性鼻窦炎的口服抗真菌治疗（通常使用伊曲康唑），对难治性病例有效，并可预防频繁复发患者的病情反复[653-655]。

未来方向

在曲霉病的诊断、治疗和预防方面，存在许多尚未解答和解决的流行病学、实验室及临床问题，有待进一步研究和阐明。我们需要更优质的诊断检测方法，并加深对现有方法最佳使用方式的理解，以助力更准确地识别侵袭性曲霉病患者，同时让治疗能够更早启动。更具活性且耐受性更佳的抗真菌药物的出现，显著改善了面临严重曲霉感染风险患者的治疗状况，但即便采用最佳的抗真菌治疗，死亡率依然居高不下，因此，迫切需要进一步研发新的抗真菌药物。在这些感染的管理方面，知识上仍存在关键空白，包括联合治疗的最佳应用、感染早期检测工具、疗效评估、突破性或难治性感染患者的治疗，以及最能从预防措施中获益的患者群体等。

注释

致谢辞

该小组将这些指南献给我们亲爱的朋友苏珊·哈德利医学博士，她是真菌病研究组的核心成员、富有爱心的医生，也是一位出色的同事。

致谢

专家小组感谢桑杰·雷万卡尔和塞缪尔·李对早期版本所做的深思熟虑的评审。小组还对匹兹堡大学健康科学图书馆系统的查尔斯·B·韦塞尔和米歇尔·克莱因·费迪申表示由衷的感谢，感谢他们为本指南开展和执行系统性文献检索工作。我们特别感谢美国传染病学会（IDSA）的吉内特·德米萨希在本指南制定过程中提供的支持。

资金支持

本指南得到了美国传染病学会（IDSA）的支持。

潜在利益冲突

以下列表反映了已向美国传染病学会（IDSA）报告的内容。为确保充分透明，IDSA要求全面披露所有关联关系，无论其与指南主题是否相关。对这些关联关系是否构成潜在利益冲突（COI）的评估，通过一套审核流程确定，该流程包括由标准与实践指南委员会（SPGC）主席、SPGC派驻指南制定小组的联络人、董事会派驻SPGC的联络人评估，必要时还会由董事会的利益冲突特别工作组参与评估。对已披露关联关系是否存在潜在利益冲突的评估，将基于财务关系的相对权重（即金额大小）以及该关系的相关性（即独立观察者可能将某一关联合理解读为与相关主题或待审议建议存在关联的程度）。读者在查阅披露列表时应注意这一点。 在提交的研究工作之外，T. F. P. 所在的德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心获得了安斯泰来、默克和Revolution Medicines的研究资助，他还曾担任Amplyx、安斯泰来、Durata、Cidara Therapeutics、吉利德、默克、辉瑞、Revolution Medicines、Scynexis、富山、Vical和Viamet的顾问或参与其咨询委员会。 在提交的研究工作之外，G. R. T. 所在的加州大学戴维斯分校获得了安斯泰来、默克、辉瑞和Scynexis的研究支持，他还曾担任安斯泰来的顾问。 在提交的研究工作之外，D. W. D. 持有F2G有限公司（曼彻斯特大学分拆出的抗真菌药物研发公司）和Novocyt公司（销售Myconostica实时分子检测产品）的创始人股份；目前获得了国立卫生研究院、医学研究理事会、全球真菌感染行动基金和真菌感染信托基金的资助；担任安斯泰来、Sigma Tau、Basilea和Pulmocide的顾问；并从安斯泰来、Dynamiker、吉利德、默克和辉瑞获得酬金。 在提交的研究工作之外，J. A. F. 曾参与Revolution Medicines的科学咨询委员会。 在提交的研究工作之外，S. H. 曾担任默克的顾问。 在提交的研究工作之外，R. H. 曾参与安斯泰来、Basilea、吉利德和辉瑞的咨询委员会，并获得阿尔萨斯抗癌协会和辉瑞的研究资助。 在提交的研究工作之外，D. P. K. 曾担任安斯泰来、默克和辉瑞的顾问；获得安斯泰来、默克、辉瑞和T2 Biosystems的研究支持；并从安斯泰来、默克、辉瑞、T2 Biosystems、吉利德和F2G公司获得酬金。 在提交的研究工作之外，K. A. M. 从Amplyx、安斯泰来、Cidara、F2G、默克、辉瑞、Revolutions Medicine和Vical获得酬金，并拥有美国第13/511264号专利的许可权。 在提交的研究工作之外，V. A. M. 曾担任新基、安进、葛兰素史克、默克和安斯泰来的顾问，并参与基因泰克和新基的演讲 bureau。 在提交的研究工作之外，M. H. N. 获得了安斯泰来、辉瑞、默克、ViraCor以及美国国立卫生研究院（国家过敏和传染病研究所）的研究资助。 在提交的研究工作之外，B. H. S. 曾参与默克和安斯泰来的咨询委员会，并与安斯泰来和Assembly Biosciences签订了实验室研究合同。 在提交的研究工作之外，W. J. S. 曾参与默克的科学咨询委员会，其所在的杜克大学获得了默克和安斯泰来的研究资助。 在提交的研究工作之外，T. J. W. 曾担任安斯泰来、诺华、辉瑞和Methlygene的顾问或科学顾问，其所在的威尔康奈尔医学中心获得了安斯泰来、默克和诺华的研究资助。 在提交的研究工作之外，J. R. W. 曾担任吉利德、安斯泰来、辉瑞、默克和Vical的顾问/科学顾问。 在提交的研究工作之外，J. H. Y. 所在的明尼苏达大学获得了安斯泰来、默克和辉瑞的研究支持。 其他所有作者均声明无潜在利益冲突。所有作者均已提交国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）的潜在利益冲突披露表。编辑们认为与手稿内容相关的冲突已予以披露。

参考文献

完整的参考文献列表，请访问牛津大学出版社网站。

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