HIVMA/IDSA 2014年更新版：HIV感染患者慢性肾病管理临床实践指南

摘要

重要的是要认识到，指南并非总能考虑到患者之间的个体差异。这些指南并非旨在取代医生针对特定患者或特殊临床情况所做出的判断。美国传染病学会（IDSA）认为，是否遵循这些指南是自愿的，最终是否应用这些指南应由医生根据每位患者的具体情况来决定。

关键词： 人类免疫缺陷病毒1型、慢性肾病、临床实践指南、HIV相关性肾病、肾移植

执行摘要

背景

慢性肾病（CKD）被定义为肾脏结构或功能异常，持续时间超过3个月，并对健康产生影响[1]。慢性肾病在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中较为常见，其潜在病因众多，且与发病率和死亡率升高相关。本份HIV感染者慢性肾病管理指南是2005年版本的更新[2]，旨在明确临床相关的管理问题，总结临床研究中的相关数据，并为临床护理提供建议。本文档的适用范围为美国HIV感染成人和儿童的慢性肾病。该指南不涉及资源有限环境下HIV相关肾病的筛查、评估或管理。

以下是2014年修订的HIV感染者慢性肾病（CKD）管理建议摘要。该专家组遵循了美国传染病学会（IDSA）/HIV医学协会（HIVMA）采用的指南制定流程，其中包括对证据质量（极低、低、中、高）和推荐强度（弱或强）进行分级的系统方法[3]（表1）。这些指南并非旨在替代对个体患者管理中的临床判断。支持每项建议的方法、背景和证据摘要的详细描述可在指南全文中找到。

建议（节选）

肾脏疾病筛查

I. 感染HIV的患者应如何监测肾功能和肾脏损伤？

1. 我们建议在开始或更改抗逆转录病毒疗法（ART）时监测基于肌酐的估算肾小球滤过率（GFR），对于病情稳定的HIV感染患者，至少每年监测两次，使用相同的估算方法来追踪随时间变化的趋势。对于有其他肾脏疾病风险因素的患者，更频繁的监测可能是合适的（强烈推荐，证据质量低）。
2. 我们建议在基线时、启动或更换抗逆转录病毒治疗（ART）时，通过尿液分析或尿白蛋白/蛋白尿的定量检测来监测肾脏损伤，对于病情稳定的HIV感染患者，至少每年监测一次。对于有其他肾脏疾病风险因素的患者，更频繁的监测可能是合适的（证据强度弱，质量低）。

HIV相关慢性肾病的评估

II. 应如何评估HIV相关肾病，何时适合转诊至肾病科医生？

1. 我们建议，对HIV感染者中新发或新发现的肾脏疾病进行评估时，应包括血清化学检查、完整的尿液分析、蛋白尿定量（随机尿白蛋白/肌酐比值或24小时尿总白蛋白）、评估估算肾小球滤过率（eGFR）、血压和血糖控制（针对糖尿病患者）的时间变化趋势、近端肾小管功能障碍标志物（特别是接受替诺福韦治疗的患者）、肾脏超声检查，以及审查处方药和非处方药中可能导致肾损伤或因肾功能下降需要调整剂量的药物（强烈推荐，证据质量低）。
2. 我们建议，当感染HIV的肾病患者出现以下情况时，应转诊至肾病专科医生进行诊断评估：肾小球滤过率（GFR）出现具有临床意义的下降（即较基线下降超过25%，且降至<60 mL/分钟/1.73 m²），且在停用潜在肾毒性药物后仍未缓解；蛋白尿超过300毫克/天；血尿合并蛋白尿/蛋白尿或血压升高；或需要进行晚期慢性肾病（CKD）管理（GFR<30 mL/分钟/1.73 m²）（强烈推荐，证据质量低）。
3. 在可能的情况下，我们建议在预计开始肾脏替代治疗前建立永久性透析通路，理想的是动静脉内瘘或腹膜导管，以避免在血液透析中使用风险较高的中心静脉导管（强烈推荐，中等证据）。
4. 在可能的情况下，我们建议避免对预计未来需要透析的HIV患者使用经外周置入中心静脉导管和锁骨下中心静脉导管，因为这些装置可能会损伤静脉，并限制永久性血液透析通路的选择（强烈推荐，中等证据）。

HIV感染合并慢性肾病患者的临床管理

III. 慢性肾病或终末期肾病患者应如何管理抗逆转录病毒治疗？

1. 我们建议临床医生为患有慢性肾病（CKD）或终末期肾病（ESRD）的HIV感染患者开具抗逆转录病毒疗法（ART）处方，并鼓励他们坚持治疗，因为抗逆转录病毒疗法可降低死亡率，但在这一患者群体中使用率较低（强烈推荐，中等证据）。
2. 我们建议临床医生在为肾功能下降的患者开具抗逆转录病毒药物或其他需要减量的药物时，使用CKD流行病学协作组（CKD-EPI）的肌酐方程来估算肾小球滤过率（GFR），或使用Cockcroft-Gault方程来估算肌酐清除率（强烈推荐，中等证据）。
3. 我们建议经活检证实或临床疑似患有HIV相关性肾病（HIVAN）的患者接受抗逆转录病毒治疗（ART），以降低进展为终末期肾病（ESRD）的风险（强烈推荐，中等证据）。
4. 对于肾小球滤过率（GFR）<60毫升/分钟/1.73平方米的HIV感染患者，在可行的情况下，我们建议避免使用替诺福韦和其他潜在的肾毒性药物（如非甾体抗炎药）（强烈推荐，证据质量低）。
5. 对于接受替诺福韦治疗且经确认肾小球滤过率（GFR）较基线下降超过25%且降至<60毫升/分钟/1.73平方米的患者，我们建议用其他抗逆转录病毒药物替代替诺福韦，尤其是那些有近端肾小管功能障碍证据的患者（强烈推荐，证据质量低）。

IV. 在感染HIV且患有慢性肾病（CKD）的患者中，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、HMG-辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）和阿司匹林在预防肾脏疾病进展和/或降低心血管疾病风险方面有何作用？

1. 在临床可行的情况下，我们建议感染HIV且已确诊或疑似HIV相关性肾病（HIVAN）或有临床显著蛋白尿（例如，糖尿病患者>30毫克/天；非糖尿病患者>300毫克/天）的患者使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）（强烈推荐，高质量证据）。
2. 我们建议，对于患有ESRD前期慢性肾病的HIV感染者，应根据其作为心血管疾病高风险人群（例如，10年心血管疾病风险>7.5%）的情况，适当使用他汀类药物来预防心血管疾病（强烈推荐，高质量证据）。
3. 我们建议临床医生考虑为患有慢性肾病（CKD）的艾滋病毒感染者开具阿司匹林（75-100毫克/天）以预防心血管疾病；然而，阿司匹林的益处应与个体的出血风险相权衡（证据质量低，推荐强度高）。

V. 感染HIV的慢性肾病患者的最佳血压目标是什么？

1. 对于患有慢性肾病（CKD）且白蛋白尿正常至轻度升高（例如，<30毫克/天或相当水平）的HIV感染患者，我们建议将目标血压控制在<140/90毫米汞柱（强烈推荐，中等证据）。
2. 我们建议，对于患有慢性肾病且白蛋白尿中度至重度升高（例如，>30–300毫克/天或相当水平）的HIV感染患者，目标血压应<130/80毫米汞柱（证据质量低，推荐强度弱）。

VI. 患有HIV相关性肾病（HIVAN）的患者是否应接受皮质类固醇治疗以降低终末期肾病（ESRD）的风险？

1. 我们建议临床医生在经活检证实患有HIV相关性肾病（HIVAN）的患者中，考虑将皮质类固醇作为抗逆转录病毒疗法（ART）以及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的辅助用药（证据强度弱，质量低）。

VII. 肾脏移植在感染HIV且患有终末期肾病或即将发生终末期肾病的患者中扮演什么角色？

1. 我们建议艾滋病医疗服务提供者对患有艾滋病合并终末期肾病（ESRD）或即将发展为终末期肾病的患者进行肾移植可能性评估，评估时需考虑机会性感染病史、合并症、当前免疫状态以及通过抗逆转录病毒疗法（ART）对艾滋病病毒的病毒学控制情况（强烈推荐，中等证据）。
2. 我们建议对肾移植后感染HIV的患者调整免疫抑制剂的剂量并进行药物监测，以应对其与抗逆转录病毒药物之间的药物相互作用。在可行的情况下，应选择对抗逆转录病毒疗法（ART），以最大限度地减少与免疫抑制剂的相互作用（强烈推荐，中等证据）。

HIV儿童和青少年中的慢性肾病（CKD）

VIII. 应如何对感染HIV的儿童和青少年进行肾脏疾病筛查并监测替诺福韦相关的肾毒性？

1. 与成人相似，我们建议，对于没有现有肾脏疾病证据的感染艾滋病毒的儿童和青少年，在开始或更换抗逆转录病毒治疗时，以及至少每年两次，应使用估算肾小球滤过率（采用为儿童开发的估算公式）对其肾功能进行筛查。我们建议，在开始或更换抗逆转录病毒治疗时，通过尿液分析或蛋白尿定量检测来监测肾脏损伤；对于肾功能稳定的儿童和青少年，至少每年监测一次。对于有其他肾脏疾病风险因素的患者，更频繁的监测可能是合适的（强烈推荐，证据质量低）。
2. 我们建议在青春期前儿童（ Tanner 1-3期）的一线治疗中避免使用替诺福韦，因为在该年龄组中，使用替诺福韦与肾小管异常增多和骨矿物质密度降低相关（证据强度弱，质量低）。

九、儿童和青少年的HIV相关肾脏疾病治疗应与成人不同吗？

1. 我们建议，患有蛋白尿性肾病（包括HIV相关性肾病）的HIV感染儿童和青少年应接受抗逆转录病毒治疗，并转诊给肾病专科医生（强烈推荐，中等证据）。
2. 我们建议使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗感染HIV的儿童的蛋白尿性肾病，并建议将其作为这些儿童高血压的一线治疗药物。由于伴有蛋白尿的HIV感染儿童可能有更高的失盐风险且易脱水，因此在儿童中使用ACE抑制剂和ARB时应谨慎（证据质量低，推荐强度弱）。
3. 我们建议不要对患有HIV相关性肾病（HIVAN）的儿童使用皮质类固醇 （证据质量低，推荐强度弱）。

引言

与普通人群相比，感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的个体患慢性肾病（CKD）的风险更高[4]。在非洲裔美国人中，HIV感染带来的终末期肾病（ESRD）风险与糖尿病带来的风险程度相近[5]。一系列潜在因素导致HIV感染者肾病风险过高，包括HIV感染的直接影响、HIV相关的免疫激活、药物毒性、合并丙型肝炎病毒感染，以及传统肾病风险因素的高患病率。本临床实践指南是对2005年版本的更新[2]。

在第一部分，专家组总结了与该主题相关的背景信息。在第二部分，专家组提出了关于HIV相关性慢性肾病管理的问题，评估了适用的临床试验和观察数据，并使用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）框架提出了建议[3]。在第三部分，我们讨论了HIV相关性慢性肾病尚未解决的问题和研究重点。以下9个问题得到了解答：

1. HIV感染患者应如何监测肾功能和肾脏损伤？
2. 应该如何评估与HIV相关的肾脏疾病，以及何时适合转诊给肾病专科医生？
3. 对于患有慢性肾病（CKD）或终末期肾病的患者，应如何管理抗逆转录病毒治疗？
4. 在感染HIV且患有慢性肾病（CKD）的患者中，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、HMG辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）和阿司匹林在预防肾脏疾病进展和/或降低心血管疾病风险方面发挥着什么作用？
5. 感染HIV的慢性肾病患者的最佳血压目标是什么？
6. HIVAN患者是否应接受皮质类固醇治疗以降低终末期肾病（ESRD）的风险？
7. 在感染HIV且患有终末期肾病（ESRD）或即将发展为终末期肾病的患者中，肾移植的作用是什么？
8. 感染艾滋病毒的儿童和青少年应如何筛查肾脏疾病并监测与替诺福韦相关的肾毒性？
9. 儿童和青少年的HIV相关肾脏疾病治疗应该与成人不同吗？

方法论

专家组构成

美国传染病学会/艾滋病医学会（IDSA/HIVMA）关于HIV感染患者肾脏疾病管理的原始指南发表于2005年[2]。为进行本次更新，IDSA标准与实践指南委员会召集了一个由HIV/艾滋病、肾脏病学、内科学、儿科肾脏病学、肾脏病理学和肾脏移植领域的多学科专家组成的小组。

证据审查：GRADE方法

GRADE是一种系统的指南制定方法，其详细描述可参见其他文献[3,6]。IDSA/HIVMA于2008年采用了GRADE[7]。在GRADE系统中，指南小组会为每项推荐分别评级，一方面评估支持该推荐的证据质量，另一方面评估推荐的强度（表1）。随机对照试验的数据初始质量为“高”，观察性研究的数据初始质量为“低”。不过，小组可能会认为数据的特定特征有理由降低或提高证据质量评级，而GRADE对如何权衡这些因素提供了指导[6]。推荐所赋予的强度主要反映了小组的信心，即遵循该推荐的益处可能超过潜在危害。虽然证据质量是选择推荐强度的一个重要因素，但它并非强制性的。

流程概述

该专家小组首次于2010年8月通过电话会议召开会议，会上讨论了指南大纲，并简要回顾了采用GRADE方法制定指南的流程。随后，专家小组大约每3-4个月召开一次电话会议，并分别于2011年2月和2012年3月举行了面对面会议。专家小组下设的 subgroups负责特定主题领域，并承担制定临床问题的任务，这些问题经全体小组讨论并获批。

小组分组生成了一份关键词列表，由IDSA的一名工作人员用于在PubMed上进行文献检索，检索结果反馈给每个小组进行审查。检索仅限于英文出版物，涵盖的时间范围为1990年至2013年9月。过去2年内国际会议上发表的摘要也经过审查，以确定是否纳入。通过PubMed和Cochrane图书馆查找相关主题的系统综述。每个小组负责审查与其部分相关的文献，并起草建议和证据摘要，供全体小组审查和讨论。

我们采用了一项基于网络的调查，让专家组成员对每个部分的建议表示同意或不同意，并提出修改意见。各小组根据专家组的反馈对其建议进行了修订。随后，专家组解决了实质性的分歧，并通过讨论寻求共识。在专家组就建议的内容和措辞进行讨论并达成共识后，我们将各部分内容进行了汇编，完整的指南草案被分发给专家组成员审阅和提出意见。

利益冲突

专家组成员遵守了美国传染病学会（IDSA）关于利益冲突的政策，该政策要求披露任何可能被视为构成实际、潜在或明显利益冲突的财务或其他利益。美国传染病学会向专家组成员提供了利益冲突披露声明，并要求他们说明与可能受本指南颁布影响的产品制造或开发公司之间的关联。所要求提供的信息包括就业情况、咨询服务、股票持有、酬金、研究资金、专家证词以及在公司咨询委员会中的成员资格。在定期电话会议后，要求每位专家组成员定期更新与利益冲突相关的信息。专家组根据具体情况决定是否因利益冲突而限制个人的角色。经确认，不存在需要限制的利益冲突。

审阅与批准流程

该专家小组从3名外部同行评审员那里获得了反馈意见。在发布之前，该指南经过了美国传染病学会（IDSA）标准与实践指南委员会以及IDSA和HIVMA董事会的审核和批准。

未来指南修订

每隔一年，将要求专家小组主席根据对当前文献的审查，就更新指南的必要性提供意见。美国传染病学会（IDSA）的标准与实践指南委员会将考虑这些意见，并确定更新的必要性和时间安排。如果有必要，将召集整个专家小组或其部分成员讨论可能的修改。

背景

慢性肾脏病的定义与分类

慢性肾病（CKD）被定义为肾脏结构或功能异常，持续时间超过3个月，且对健康有影响[1]。肾脏损伤的指标包括白蛋白尿或蛋白尿、因肾小管疾病导致的电解质及其他异常、组织学检查发现的异常、影像学检查发现的结构异常，或有肾移植史。肾小球滤过率（GFR）持续低于60毫升/分钟/1.73平方米且超过3个月，即使没有肾脏损伤标志物或其他异常，也构成慢性肾病。美国国家肾脏基金会肾脏疾病预后质量倡议在2002年制定的广泛推广的慢性肾病分类方案，仅根据GFR分层（1-5期）对慢性肾病进行分类[8]。最近发布的肾脏疾病：改善全球结局（KDIGO）倡议指南强调，应根据GFR水平（6个分层）和白蛋白尿水平（3个分层）来确定慢性肾病的病因并对其严重程度进行分类（图1）[1]。为支持这些指南，慢性肾病预后联盟发表了一系列荟萃分析，表明GFR和白蛋白尿是重要临床结局的独立且互补的预测因素，这些结局包括慢性肾病进展、终末期肾病（ESRD）、急性肾损伤、心血管死亡率和全因死亡率[9-12]。

肾功能和损伤标志物

肾小球滤过率（GFR）是最广泛使用的肾功能指标。GFR可以通过观察外源性滤过标志物（如菊粉、碘海醇、碘他拉酸）的清除率来测量，也可以通过内源性滤过标志物（如肌酐、胱抑素C）的血清浓度来估算[13]。基于外源性标志物清除率的方法是测量GFR的金标准，但操作繁琐，在临床环境中不常使用。

在临床实践中，血清肌酐最常用于估算肾小球滤过率（GFR）。肌酐的生成主要由肌肉量和营养摄入决定，其生成量会因性别、种族和年龄而有所不同，因此在肾小球滤过率估算公式中需要对这些因素进行调整。导致肌肉萎缩的疾病会减少肌酐的生成，这可能会导致对肾小球滤过率的高估。为了尽可能减少血清肌酐测量结果的变异性，几乎所有临床实验室都会报告经校准的血清肌酐值，这些值可溯源至同位素稀释质谱法参考测量值[1]。

胱抑素C由所有有核细胞产生[14]，其受种族、性别或身体成分的影响比肌酐小，因此被提议作为临床上相关的、可替代肌酐或与肌酐互补的肾小球滤过率标志物[15,16]。然而，胱抑素C的浓度可能会受到甲状腺疾病和皮质类固醇使用的影响[17,18]，研究发现其在普通人群中与炎症标志物相关[19,20]，且有报道称在HIV感染者中，它与HIV RNA水平、丙型肝炎合并感染以及T细胞活化指数相关[21-23]。在普通人群和HIV感染者中，胱抑素C对死亡率和心血管事件的预测能力均强于肌酐或基于肌酐的肾小球滤过率估算值[24-27]。表2展示了常用的肾小球滤过率估算公式。此外，对于那些临床实验室未在血清肌酐检测中报告估算肾小球滤过率的临床医生，可使用在线肾小球滤过率计算器（https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm）提供帮助。

尽管肾小球滤过率（GFR）估算公式在不同的HIV感染人群中尚未得到充分验证，但已有多项已发表的研究将GFR估算公式与HIV感染成人的GFR直接测量值进行了比较，其中大多数感染者正在接受抗逆转录病毒治疗（ART），且肾功能正常或接近正常[23,28,29]。与普通人群的研究结果一致[30]，这些研究发现，在HIV感染者中，慢性肾病流行病学协作组（CKD-EPI）肌酐公式比 older 的肾脏病饮食改良（MDRD）公式更准确。现有数据表明，在普通人群[15]和HIV感染者[28,29]中，基于胱抑素C的CKD-EPI公式并不比基于肌酐的CKD-EPI公式更准确或更精确。然而，在普通人群和HIV感染者中，同时使用肌酐和胱抑素C的CKD-EPI公式（表2）被发现比基于单一生物标志物的公式在一定程度上更准确和精确[15,23,28]。

白蛋白尿或蛋白尿的检测是发现肾脏损伤最常用的方法。可检测到的肾脏损伤通常会比肾功能丧失早数年出现，糖尿病肾病就是如此。蛋白尿既包括白蛋白，也包括低分子量蛋白质（如β-2微球蛋白、免疫球蛋白轻链、视黄醇结合蛋白）。低分子量蛋白质会在肾小球被滤过，但大部分会被近端小管重吸收。尿液中低分子量蛋白质含量升高可能提示近端肾小管功能障碍，而大量白蛋白尿则通常提示肾小球疾病。传统上，极低水平的白蛋白尿被认为是正常的，不过即便在白蛋白排泄的正常范围内，较高水平的白蛋白尿也与心血管风险增加和全因死亡率升高相关[31]。KDIGO指南推荐将白蛋白尿作为慢性肾脏病（CKD）分期的首选标志物[1]。

尿液分析（尿试纸）可提供尿液中蛋白质浓度的半定量测量结果（例如，微量、1+等），此外还能检测其他病理指标，包括血尿和糖尿。尽管尿试纸对蛋白尿的检测有助于筛查，但它主要检测的是白蛋白（即无法检测低分子量蛋白质），且根据水合状态的不同，可能会显著低估或高估实际的蛋白质排泄量[32]。

白蛋白尿或蛋白尿的定量测量包括24小时尿液收集的绝对测量值，或尿液样本中白蛋白或蛋白质浓度与肌酐浓度的比值（表3）。24小时尿液收集是测量尿液中白蛋白或蛋白质排泄量的参考标准，尽管收集误差很常见。可通过将样本中的总肌酐与预期值进行比较来评估24小时尿液收集的充分性（即男性和女性的肌酐分别为20-25 mg/kg/天和15-20 mg/kg/天）。临床上最有用的白蛋白或蛋白质排泄率定量方法分别是白蛋白与肌酐比值和蛋白质与肌酐比值，这些比值可在随机尿液样本上进行检测。平均而言，人类每天通过尿液排泄约1克肌酐，因此白蛋白或蛋白质与肌酐的比值对应于每日总排泄量（例如，每克肌酐中的白蛋白或蛋白质毫克数近似于每天的白蛋白或蛋白质毫克数）。随机尿液样本（理想情况下使用晨尿样本）的白蛋白与肌酐比值与24小时尿液收集结果密切相关，更容易获取，且不易出现收集误差[33]。随机白蛋白与肌酐比值通常被称为尿液“微量白蛋白”检测。尽管这个术语被广泛使用，但它具有误导性，KDIGO不鼓励使用该术语，而更倾向于使用描述性更强的“白蛋白与肌酐比值”这一术语[1]。

流行病学

在工业化国家，HIV感染是慢性肾病（CKD）和终末期肾病（ESRD）的明确风险因素。据报道，在北美和欧洲的HIV感染患者中，慢性肾病（定义为肾小球滤过率<60毫升/分钟/1.73平方米）的患病率为4.7%至9.7%，而当慢性肾病被定义为肾小球滤过率降低或蛋白尿时，报道的患病率更高[5, 34-43]。与HIV阴性者相比，HIV感染者中白蛋白尿>30克/天的患病率据报道要高出2至5倍[39, 43]。纵向研究显示，HIV感染者中肾功能下降或慢性肾病的发病率为每1000人年3.9至11.2例[5, 44-46]。

在感染HIV的人群中，与慢性肾病（CKD）风险增加相关的因素包括年龄较大、女性、糖尿病、高血压、注射吸毒、CD4细胞计数较低、特定的抗逆转录病毒药物、急性肾损伤病史以及较高的HIV RNA水平[40, 42, 44, 46–49]。此外，多项研究和近期的一项荟萃分析已证实，合并丙型肝炎感染是肾脏疾病的一个风险因素[40, 42, 46, 50–52]。一些研究表明，肾功能的改善或蛋白尿的减少与抗逆转录病毒疗法（ART）的使用以及HIV RNA水平的抑制有关[40, 42, 53, 54]（表4）。

在感染HIV且患有慢性肾病（CKD）的人群中，进展为终末期肾病（ESRD）的显著风险因素包括HIV相关性肾病（HIVAN）诊断[55]、非洲裔美国人血统、终末期肾病家族史[56]、蛋白尿程度[44]以及严重的免疫抑制[45,57,58]。在HIV感染人群中，早期慢性肾病（如蛋白尿或肾小球滤过率在45至59毫升/分钟/1.73平方米之间）的种族差异不大，但非洲裔人群进展为终末期肾病的风险远高于白人[5,44,59]。在一项针对美国退伍军人的大型队列研究中，HIV感染并未增加白人患终末期肾病的风险，但使黑人患终末期肾病的风险增加了3倍[5]。

发病机制与临床相关性

HIV相关性肾病主要分为两类：HIV相关性局灶节段性肾小球硬化（HIVAN）和HIV免疫复合物性肾病。HIVAN多见于非洲裔人群[60,61]，新出现的数据表明，HIVAN（及其他非糖尿病性肾病）的种族差异与22q12染色体上的风险等位基因密切相关，这些基因涉及载脂蛋白L1和非肌球蛋白IIA重链的编码[62-66]。HIVAN最常见于未经治疗且免疫抑制严重的HIV感染患者，其临床特征为大量蛋白尿，但尿检无血尿或红细胞管型，肾小球滤过率（GFR）快速下降，肾脏超声显示肾脏回声增强[55,60,61,67-69]。组织学上，HIVAN的特征为塌陷性局灶节段性肾小球硬化、肾小管微囊性扩张，以及巨噬细胞和T淋巴细胞引起的肾小管间质炎症[67,70-74]。转基因小鼠模型和体外人体研究表明，HIV感染对肾上皮细胞（尤其是肾小球上皮细胞）有直接影响，会导致细胞增殖，进而引起肾小球毛细血管襻塌陷，并伴随足突融合、假新月体形成和肾小球基底膜增厚[75-86]。

HIV免疫复合物肾病包括一组多样化的免疫介导性肾小球肾炎，其中有免疫复合物肾小球肾炎、免疫球蛋白A肾病和狼疮样肾小球肾炎[87-90]，在活检病例中其发生率高达30%[55,61,91-93]。这些疾病的特征是存在免疫复合物，该复合物由结合HIV抗原的抗体组成，沉积在毛细血管袢和系膜区。补体激活可能会导致肾脏出现狼疮样病变，而无狼疮的其他全身性或血清学特征[88]。与HIV相关性肾病不同，免疫复合物疾病中的肾细胞增生主要影响系膜细胞，导致系膜扩张[87,89]。免疫复合物疾病也常伴有肾小管间质炎症，但这种炎症涉及巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和B细胞的混合浸润。

在HIV患者肾脏活检系列中报告的其他疾病（与未感染HIV的个体相比，其发生率可能增加，也可能不增加）包括血栓性血小板减少性紫癜[93–95]、膜性肾病或膜增生性肾小球肾炎（与乙型或丙型肝炎合并感染及梅毒相关）[90, 95–99]、糖尿病肾病、高血压性肾小球硬化症、急性肾小管坏死、间质性肾炎、感染后肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎和淀粉样变性[55, 61, 91, 93, 100]。

慢性肾病在HIV感染者中的影响

与普通人群一样，慢性肾病（CKD）对艾滋病毒感染者的临床结局有重要影响，包括终末期肾病（ESRD）、心血管疾病和全因死亡率。艾滋病毒感染者患终末期肾病的风险受种族影响显著，艾滋病毒感染的白人及黑人的发病率分别为每1000人年0.9例和7.3例[5,45]。在患有终末期肾病的艾滋病毒感染者中，联合抗逆转录病毒疗法（ART）的应用使得透析患者的生存率有所提高[101-105]，这也使得人们越来越多地考虑在这一人群中开展肾移植[101,106]。

慢性肾病（CKD）还会使感染艾滋病毒（HIV）的个体更易发生急性肾损伤，其估计发病率为每100人年2.8至5.9例[107, 108]。在住院患者中，感染HIV的患者发生急性肾损伤的概率是其他住院患者的3至4倍，且急性肾损伤与更高的住院死亡率密切相关[109]。最近一项研究探讨了急性肾损伤的长期后果，该研究纳入了17000多名住院的HIV阳性退伍军人，这些患者在首次住院后至少存活了90天。研究发现，急性肾损伤的发生及其严重程度与心力衰竭、心血管事件、终末期肾病（ESRD）和死亡的发生率升高相关，且存在剂量反应关系[49]。

在普通人群中，肾小球滤过率（GFR）降低和蛋白尿与心血管事件及心血管相关死亡风险的增加密切相关[12, 31, 110–114]；这一点在感染HIV的患者中似乎也是如此[41, 115–117]。在一项针对美国HIV退伍军人的大型队列研究中，与无蛋白尿且GFR正常的患者相比，有蛋白尿且GFR<30毫升/分钟/1.73平方米的患者发生心血管事件的风险高出6倍[41]。

在感染HIV的人群中，肾小球滤过率（GFR）降低和蛋白尿一直被发现与更高的死亡率相关[4, 118–122]。在前瞻性的女性跨机构HIV研究中，经其他因素调整后，感染HIV的女性中蛋白尿>30毫克/天会使死亡风险增加1倍[123]——这是一项值得关注的发现，因为轻度蛋白尿在HIV感染者中的发生率是HIV阴性者的数倍[39, 87, 123]。HIV相关慢性肾病（CKD）患者死亡率过高的部分原因可能是抗逆转录病毒疗法（ART）使用不足。一项研究发现，与肾功能正常的患者相比，肾小球滤过率较低的患者对抗逆转录病毒疗法的使用率呈单调下降趋势，这在该研究中占HIV相关慢性肾病 excess死亡率的高达三分之一[124]。

抗逆转录病毒疗法的肾脏毒性

抗逆转录病毒药物可能具有肾毒性。在目前的药物中，大多数注意力都集中在替诺福韦上，（与恩曲他滨联合使用时），它是美国卫生与公众服务部（DHHS）和美国国际抗病毒学会的HIV治疗指南中推荐的核苷类逆转录酶抑制剂[125, 126]，不过DHHS指南最近已认可多替拉韦联合阿巴卡韦/拉米夫定这种不含替诺福韦的方案作为一线治疗的推荐方案[125]。

替诺福韦引起的肾毒性包括多种肾脏损伤类型，如近端肾小管功能障碍、急性肾损伤、慢性肾病和肾源性尿崩症[127-129]。其中，近端肾小管功能障碍最为主要，这是由于药物在近端肾小管内蓄积，介导药物诱导的线粒体DNA耗竭所致[127]。药物转运蛋白的基因多态性可能会促进药物的过度蓄积，这些多态性与通过1型和3型有机阴离子转运蛋白增加药物摄取，或通过近端肾小管细胞内的4型多药耐药蛋白减少药物排出有关[130-133]。近端肾小管功能障碍很少会进展为范可尼综合征，这是一种完全性肾小管病，包括代谢性酸中毒和骨疾病[128,134]（表5）。

两项随机试验评估了替诺福韦与近端肾小管功能障碍标志物之间的关联。一项研究发现，在3种此类标志物中，有2种（β-2微球蛋白和视黄醇结合蛋白，但不包括N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶）出现异常，但随机分配至替诺福韦组与阿巴卡韦组的受试者在尿白蛋白/肌酐比值或估算肾小球滤过率方面无差异[135]。第二项随机研究报告称，随机分配至从齐多夫定转换为替诺福韦的受试者，其尿α-1微球蛋白排泄量更高，但估算和实测肾小球滤过率相似[136]。多项小型至中等规模的观察性研究评估了血清磷、磷排泄分数、尿酸排泄分数、尿白蛋白与蛋白质比值、血糖正常情况下的糖尿以及其他近端肾小管功能障碍或损伤的标志物[137–151]。在这些研究中，大多数（但并非全部）报告显示，服用替诺福韦的受试者中至少有一种生物标志物的水平在统计学上显著高于未服用替诺福韦的受试者。在这些研究中，估算肾小球滤过率通常正常，但有一项研究发现，接受替诺福韦治疗的患者中，尿β-2微球蛋白排泄量增加与估算肾小球滤过率下降相关[137]。

尽管许多随机试验报告称，与其他核苷类似物相比，接受替诺福韦治疗的患者肾小球滤过率（GFR）估计值有适度下降（5–10 mL/min/1.73 m²），但限制治疗的肾脏不良事件并不常见，且总体上与这些研究中未接受替诺福韦的受试者相似[135, 152, 153]。例如，对Gilead 903和934研究中1111名未接受过抗逆转录病毒治疗的参与者的数据进行汇总分析后发现，从基线到第144周，分配到替诺福韦组和对照核苷类似物组的受试者的GFR变化分别为−6 mL/min/1.73 m²和5 mL/min/1.73 m²[152]。然而，在随访期间，每组中仅有3名受试者的血清肌酐水平超过1.5 mg/dL，且各研究组之间血清磷浓度的变化无显著差异。这些试验中受试者的中位年龄为36岁，排除标准包括血清肌酐≥1.5 mg/dL、血清磷<2.2 mg/dL，以及通过Cockcroft–Gault方程计算的肌酐清除率<60 mL/min（903研究）或<50 mL/min（934研究）。在艾滋病临床试验组（ACTG）5202研究中，随机分配到替诺福韦组或阿巴卡韦组的受试者中，报告的范可尼综合征、中毒性肾病、蛋白尿或肾衰竭的临床诊断数量相近（每组分别为5例和4例），占该研究总受试者的1%[154]。ACTG 5202研究中受试者的中位年龄为39岁，通过Cockcroft–Gault方程计算的肌酐清除率<60 mL/min的个体不符合入组条件。

在一项对17项研究的系统综述和荟萃分析中（包括9项随机对照试验，其中3项针对未接受过抗逆转录病毒治疗的受试者，6项针对接受过抗逆转录病毒治疗的受试者，7项针对未接受或接受过抗逆转录病毒治疗患者的前瞻性观察队列研究，以及1项来自高收入或中等收入国家的药物注册研究），与不含替诺福韦的方案相比，替诺福韦与较低的肌酐清除率相关（平均降低3.9毫升/分钟）[155]。该荟萃分析中的研究总体中位随访时间为48周，其中11项研究排除了肾小球滤过率<50或<60毫升/分钟/1.73平方米的受试者。与临床试验相比，在观察性研究中，替诺福韦与更大幅度的肾小球滤过率下降相关；与一线方案相比，当替诺福韦用于二线及以上抗逆转录病毒治疗方案时，也与更大幅度的肾小球滤过率下降相关。在3项大型观察性研究（样本量为6843至10841）中，替诺福韦与慢性肾病发病率相对增加16%–55%相关[46,156,157]，相当于每1000患者年增加2–5例慢性肾病病例。在一项关于替诺福韦相关急性肾损伤的病例系列研究中，替诺福韦的平均暴露时间为11个月，范围为1–29个月[129]。在一些研究中，替诺福韦与阿扎那韦、安普那韦或利托那韦增强型蛋白酶抑制剂联合使用时，还与更大幅度的肾小球滤过率下降相关[54,129,154,158–161]，这表明这些联合用药会增加肾毒性风险。在因肾损伤而停用替诺福韦的研究中，随访期间肾小球滤过率和近端小管功能障碍往往会有所改善，但并非总能恢复到基线水平[46,157,162]。

茚地那韦一直被认为与肾结石和慢性肾病风险增加有关[35, 46, 163–166]，由于这些担忧，其在临床实践中很少使用。阿扎那韦与肾小球滤过率降低、肾结石、近端肾小管功能障碍、间质性肾炎和急性肾损伤的风险增加相关，且与同时使用替诺福韦无关[46, 139, 154, 167–169]。来自D:A:D和EuroSIDA队列的研究发现，在多变量模型中，使用利托那韦增强的阿扎那韦或洛匹那韦，或未增强的阿扎那韦，均会增加慢性肾病风险，且与替诺福韦的使用无关[46, 170]。然而，另外两项大型队列研究未发现阿扎那韦或洛匹那韦/利托那韦与慢性肾病之间存在统计学上的显著关联[156, 157]。因此，目前尚不清楚在慢性肾病患者中，即使不同时使用替诺福韦，是否应避免使用增强型蛋白酶抑制剂总体或特定的蛋白酶抑制剂。

可比司他是一种强效细胞色素P450 3A（CYP3A）抑制剂，用作药理学增强剂，目前有与埃替拉韦、恩曲他滨和替诺福韦的复方制剂上市，但其单药产品预计也将上市。在健康志愿者中，可比司他会导致血清肌酐出现轻微且非进行性的升高，相应的估算肾小球滤过率（GFR）下降约10 mL/分钟/1.73 m²[171]。然而，这些肌酐升高可能是由于肌酐的肾小管分泌减少所致，而非肾小球滤过率降低，因为通过碘海醇清除率测量时GFR并未发生变化，且停用可比司他后血清肌酐浓度会恢复至基线水平。可比司他会抑制肾小管上皮细胞中的几种肾脏转运蛋白，包括多药和毒素外排蛋白，而肌酐是这些蛋白的底物[172]。在一项针对未接受过抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染参与者的3期随机试验中，与阿扎那韦联合利托那韦及恩曲他滨/替诺福韦相比，埃替拉韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦与基于肌酐的估算GFR更大幅度下降相关（第48周时的中位变化分别为：-14.1 mL/分钟/1.73 m²，四分位距{IQR}为-21.0至-7.1；以及-9.6 mL/分钟/1.73 m²，IQR为-17.0至-1.7）[173]。对于估算肌酐清除率<70 mL/分钟的患者，不推荐使用埃替拉韦/可比司他/恩曲他滨/替诺福韦；若估算肌酐清除率降至50 mL/分钟以下，则应停用该药物。

在开始使用非核苷类逆转录酶抑制剂利匹韦林后的最初2-4周内，也观察到血清肌酐有小幅且稳定的升高（升高5.69-9.07μmol/L，即0.06-0.10mg/dL）[174]；使用整合酶抑制剂多替拉韦后，血清肌酐也出现了类似的小幅稳定升高（升高10.2-13.4μmol/L，即0.12-0.15mg/dL）[175]。与可比司他和甲氧苄啶[176]一样，这些药物会抑制肾小管上皮细胞内肾脏转运蛋白对肌酐的分泌，但不会降低肾小球滤过率[177]。

HIV感染者肾移植的进展

自2005年这些指南上次发布以来，HIV感染者肾移植的经验已大幅增加[2]。在联合抗逆转录病毒疗法出现之前，很少对HIV感染者进行肾移植尝试，且与未感染HIV的移植患者相比，其结局更差[178]。随着抗逆转录病毒疗法在病毒学和临床方面的持久性不断改善，人们重新燃起了对HIV感染患者群体进行实体器官移植的兴趣，因为在普通人群中，肾移植具有显著的生存优势。其中一项研究估计，与接受肾脏替代治疗且仍在移植等待名单上的患者相比，肾移植受者的死亡风险降低68%（相对风险为0.32[95%置信区间{CI}，0.30–0.35]）[179]。

2010年发表了美国一项针对HIV感染候选者肾移植的多中心、前瞻性、非随机试验的初步研究结果[106]。该研究纳入了150名移植受者，移植后的中位随访时间为1.7年，这是迄今为止针对HIV感染者规模最大的临床研究。患有终末期肾病（ESRD）的受试者若CD4细胞计数至少为200个/微升，且在接受稳定的抗逆转录病毒治疗期间血浆HIV RNA水平检测不到，则符合该试验的入选标准。机会性感染得到充分治疗的患者符合入选条件，但有进行性多灶性白质脑病、慢性肠道隐孢子虫病、原发性中枢神经系统淋巴瘤或内脏卡波西肉瘤病史者除外。

感染HIV的参与者在1年和3年时的生存率分别为94.6%和88.2%，相应的移植物存活率分别为90.4%和73.7%[106]。这些存活率与同一时期美国器官移植受者科学登记系统中的数据相近[106]。在多变量模型中，使用抗胸腺细胞球蛋白诱导治疗、经治疗的排斥反应以及接受 deceased donor 移植与移植物失败显著相关。

尽管本试验中的患者和移植物存活率与普通移植登记人群中的存活率相似，但HIV感染的研究参与者的急性移植物排斥率显著更高。HIV感染队列在1年时的累积急性排斥率为31%，而普通移植登记人群中的这一比例为12.3%[106]。在多变量模型中，使用 deceased donor 的肾脏和环孢素的使用与急性移植物排斥风险增加显著相关。移植后CD4细胞计数较高与急性排斥风险降低的趋势相关（P = 0.07）。早期研究的数据也表明，HIV感染的移植受者发生急性排斥的风险更高，排斥率在13%至67%之间[180-195]。尽管免疫系统失调以及抗逆转录病毒药物与免疫抑制剂之间的相互作用是潜在机制，但HIV感染受者器官排斥风险增加的原因尚未明确。需要进行长期随访，以确定HIV感染的移植受者是否比非HIV感染的移植受者面临更高的机会性感染或恶性肿瘤风险。

完整建议

肾脏疾病筛查

I. 感染HIV的患者应如何监测肾功能和肾脏损伤？

建议

1. 我们建议在开始或更改抗逆转录病毒疗法（ART）时监测基于肌酐的估算肾小球滤过率（GFR），对于病情稳定的HIV感染患者，至少每年监测两次，使用相同的估算方法来追踪随时间变化的趋势。对于有其他肾脏疾病风险因素的患者，更频繁的监测可能是合适的（强烈推荐，证据质量低）。
2. 我们建议在基线时、启动或更换抗逆转录病毒治疗（ART）时，通过尿液分析或尿白蛋白/蛋白尿的定量检测来监测肾脏损伤，对于病情稳定的HIV感染患者，至少每年监测一次。对于有其他肾脏疾病风险因素的患者，更频繁的监测可能是合适的（证据强度弱，质量低）。

证据摘要

监测感染HIV患者的肾功能和肾损伤的目标是：（1）确定可采用有效治疗的病症；（2）检测药物的肾毒性；（3）估算肾小球滤过率（GFR），以便为肾功能下降的患者适当调整经肾脏清除药物的剂量。与大多数疾病的常规实验室监测一样，几乎没有数据能直接证明监测HIV感染患者或其他患者群体的肾功能或肾损伤具有临床益处。专家组建议，对于接受抗逆转录病毒治疗（ART）的病情稳定患者，临床医生至少每半年监测一次肾小球滤过率，至少每年进行一次尿液分析。对于有其他肾脏疾病风险因素的患者，可考虑更频繁地进行监测（表4）。

一项非洲随机试验对3321名开始接受抗逆转录病毒治疗（大多数使用替诺福韦）的HIV感染患者进行了研究，比较了单纯临床监测与临床监测加常规实验室监测（包括化学检查面板（含血清肌酐）、全血细胞计数和CD4细胞计数）的效果[196]。与分配到实验室监测组的参与者相比，分配到临床监测组的个体出现HIV疾病进展或死亡的比例在统计学上更高，但严重不良事件的发生率相似。这些数据表明，常规的化学检查、血液学检查和CD4细胞监测是有益的，但无法确定肾功能监测的独立作用。

监测肾小球滤过率（GFR）和蛋白尿/蛋白尿的一个主要理由是及时识别HIV相关性肾病（HIVAN），这是一种进展迅速的肾脏疾病，目前已有有效的治疗方法[55, 60, 61, 197–202]。美国和国际的HIV治疗指南均将HIVAN视为抗逆转录病毒治疗（ART）的指征，且不受CD4细胞计数的影响[125, 126, 203, 204]。尽管在接受抑制性抗逆转录病毒治疗的HIV感染者中，HIVAN较为罕见，但因药物毒性和其他肾脏疾病导致的具有临床意义的肾小球滤过率下降在该人群中却很常见[44, 46, 107, 108, 157]。

监测肾功能

已有多种肾小球滤过率（GFR）估算公式（表2）。CKD-EPI肌酐公式纳入了种族、性别和年龄数据，在普通人群[30]和HIV感染者[28,29]中均被证明比旧的MDRD公式更准确、更精确，是首选的基于肌酐的GFR估算方法[1]。MDRD公式会低估肾功能正常或接近正常者的外源性测量GFR。Cockcroft-Gault公式估算的是肌酐清除率而非GFR，其准确性和精确性均低于MDRD和CKD-EPI公式[205]。不过，历史上Cockcroft-Gault公式一直用于肾功能不全患者肾清除药物剂量的推荐。大多数临床实验室会报告通过CKD-EPI或MDRD公式估算的基于肌酐的GFR，且有在线计算器可协助临床医生使用（https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm）。

在普通人群和HIV感染者中进行的、通过外源性方法测量肾小球滤过率（GFR）的研究表明，基于单独肌酐或单独胱抑素C的CKD-EPI方程在整体性能上相似，而有报告称同时使用肌酐和胱抑素C的CKD-EPI方程比任何一种单一生物标志物方程都更精确和准确[15,23,28,29]。CKD-EPI方程基于经标准参考物质校准的肌酐和胱抑素C测量值。校准肌酐值的报告几乎已普及，但临床医生应注意，目前许多临床实验室报告的胱抑素C值并未按照国际标准进行校准[206]。当基于肌酐估算的GFR接近60毫升/分钟/1.73平方米，且更准确或精确的GFR估算会直接影响临床管理（例如调整治疗指数较窄药物的剂量）时，使用CKD-EPI联合生物标志物方程或外源性GFR测量方法（如碘海醇清除率）可能会有所帮助[1,207]。

监测蛋白尿/蛋白尿

大量的观察数据，无论是来自普通人群还是HIV感染者队列，都显示蛋白尿/蛋白尿与临床结局（死亡率、心血管疾病和终末期肾病）之间存在强烈且一致的关联，且这种关联独立于肾小球滤过率[10-12,27,41,52,115]。此外，来自普通人群的数据还表明，使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）对有蛋白尿/蛋白尿的个体具有临床益处，特别是在糖尿病和/或高血压患者中（参见建议12）[208-211]，这为高危人群进行定期尿液监测提供了理由。

尿液分析可半定量检测尿液中的蛋白质浓度，是筛查蛋白尿/蛋白尿的一种可接受方法，其优点是能检测出其他异常情况。例如，在血糖未升高的情况下出现糖尿，被认为是近端肾小管功能障碍的特异性标志物（表5），且可能提示早期替诺福韦肾毒性[143]。尿液分析中蛋白尿≥1+时，应通过尿白蛋白/肌酐比值（常称为尿“微量白蛋白”检测）或尿蛋白/肌酐比值进行定量检测（表3）[1]。糖尿病管理指南建议每年监测蛋白尿，这一建议同样适用于感染HIV的糖尿病患者[212]。

益处：定期监测肾功能（肾小球滤过率）和肾脏损伤（蛋白尿或其他尿液异常）可能有助于更早诊断潜在疾病、清除肾毒性物质、调整肾功能下降时经肾脏清除药物的剂量，或采取干预措施以减缓肾脏疾病进展并降低心血管事件风险。

危害：常规监测可能会导致患者焦虑、存在风险的诊断评估以及益处不确定的干预措施。

HIV相关慢性肾病的评估

II. 应如何评估HIV相关肾病，何时适合转诊至肾病科医生？

建议

1. 我们建议，对HIV感染者中新发或新发现的肾脏疾病进行评估时，应包括血清化学检查、完整的尿液分析、蛋白尿定量（随机尿白蛋白/肌酐比值或24小时尿总白蛋白）、评估估算肾小球滤过率（eGFR）、血压和血糖控制（针对糖尿病患者）的时间变化趋势、近端肾小管功能障碍标志物（特别是接受替诺福韦治疗的患者）、肾脏超声检查，以及审查处方药和非处方药中可能导致肾损伤或因肾功能下降需要调整剂量的药物（强烈推荐，证据质量低）。
2. 我们建议，当感染HIV的肾病患者出现以下情况时，应转诊至肾病专科医生进行诊断评估：肾小球滤过率（GFR）出现具有临床意义的下降（即较基线下降超过25%，且降至<60 mL/分钟/1.73 m²），且在停用潜在肾毒性药物后仍未缓解；蛋白尿超过300毫克/天；血尿合并蛋白尿/蛋白尿或血压升高；或需要进行晚期慢性肾病（CKD）管理（GFR<30 mL/分钟/1.73 m²）（强烈推荐，证据质量低）。
3. 在可能的情况下，我们建议在预计开始肾脏替代治疗前建立永久性透析通路，理想的是动静脉内瘘或腹膜导管，以避免在血液透析中使用风险较高的中心静脉导管（强烈推荐，中等证据）。
4. 在可能的情况下，我们建议避免对预计未来需要透析的HIV患者使用经外周置入中心静脉导管和锁骨下中心静脉导管，因为这些装置可能会损伤静脉，并限制永久性血液透析通路的选择（强烈推荐，中等证据）。

证据摘要

诊断考虑因素与初步评估

对HIV感染者肾脏疾病的诊断评估与HIV阴性者相似，但鉴别诊断应扩大范围，纳入与HIV相关的诊断，包括HIV相关性肾病（HIVAN）、HIV免疫复合物肾病、HIV相关血栓性微血管病[55, 61, 88, 91, 93, 213]；抗逆转录病毒药物及其他药物的肾毒性作用；以及与乙型或丙型肝炎合并感染相关的肾脏疾病[90, 98, 214–217]。对于接受替诺福韦治疗且肾功能恶化的患者，检测近端肾小管功能障碍标志物（表5）可能有用。两个指标——血糖正常情况下的糖尿，以及低血清磷情况下的尿磷排泄增多（通过磷的排泄分数确定）——是近端肾小管功能障碍的高度特异性标志物。然而，这些表现在临床实践中并不常见，不能因未出现这些表现就排除替诺福韦是肾小球滤过率（GFR）下降的原因[143]。

除了血液和尿液检查外，针对普通人群慢性肾病管理的现有指南建议将肾脏超声检查作为常规评估的一部分，并指出超声检查可以发现梗阻、慢性感染或反流以及多囊肾病的证据，还能提供有关肾脏大小和回声性的信息[8]。

肾内科转诊

在可行的情况下，转诊至肾病专科医生是合适的，这有助于通过肾活检明确诊断、指导肾脏保护治疗的使用、识别和管理慢性肾病（CKD）的并发症，以及为患有进行性慢性肾病的患者做好肾脏替代治疗的准备。对于存在严重疾病标志物的患者，应考虑转诊至肾病科，这些标志物包括具有临床意义的肾小球滤过率（GFR）下降、每日白蛋白尿>300毫克或肾源性血尿[8, 218–220]。

由于鉴别诊断范围广泛，且无创检测的敏感性和特异性有限，对于那些明确诊断可能会影响治疗方案或预后判断的HIV感染患者，应考虑进行肾活检。尽管经典的HIV相关性肾病（HIVAN）表现为晚期HIV疾病患者出现大量蛋白尿，但回顾性活检系列数据表明，无创诊断检测缺乏足够的敏感性和特异性来区分HIVAN与非HIVAN诊断[55, 197, 221–223]。通过活检确认HIVAN有助于指导关于辅助使用皮质类固醇的决策，有证据表明皮质类固醇对HIVAN有益，但也存在风险（详见第六节），且可能不适用于其他诊断（如HIV免疫复合物肾病）。

肾活检的并发症风险低于10%，且死亡案例罕见[224-227]。在一项针对1116例肾活检（在超声引导下进行）的单中心回顾研究中，纳入了HIV感染者和HIV阴性患者，两组的任何并发症发生率（8.6% vs 7.2%）以及主要并发症（治疗期间出现的出血或低血压）发生率（3.3% vs 2.6%）分别相近[224]。回顾性数据支持在活检后进行24小时观察，以发现并处理可能出现的任何并发症[226]。

在晚期慢性肾病中，转诊至肾脏科有两个重要目标，即并发症的管理和肾脏替代治疗的准备。晚期慢性肾病的并发症很常见，包括高血压、贫血[228–230]、代谢性酸中毒以及骨矿物质代谢紊乱。已有临床实践指南针对晚期慢性肾病的医疗管理，其中涵盖了贫血[231]、骨矿物质代谢紊乱和代谢性酸中毒[232, 233]。

肾科医生还会为患有晚期慢性肾病（CKD）的患者提供教育，并帮助他们为肾脏替代治疗做好准备，包括血液透析、腹膜透析和肾移植。尽管缺乏针对HIV感染者的具体数据，但来自普通慢性肾病患者群体的数据表明，在接近终末期肾病（ESRD）的患者中，尽早（而非较晚）转诊至肾科医生与更好的治疗结局相关。最近的一项文献系统综述得出结论，在开始透析前至少1年转诊至肾科接受治疗，与患者生存率的提高有关[234]。这一结论与美国国家肾脏基金会肾脏疾病预后质量倡议的当前建议一致，该倡议建议将所有估算肾小球滤过率（GFR）<30毫升/分钟/1.73平方米的患者转诊，并考虑将肾小球滤过率为30-59毫升/分钟/1.73平方米且有终末期肾病风险因素的患者转诊[8]。

透析方式

透析方式的选择应考虑患者的偏好、合并症以及建立最佳透析通路的能力。特别是，有静脉药物使用史或曾植入外周中心静脉导管的患者，其静脉可能不足以建立动静脉内瘘；而有腹部手术史或创伤史的患者可能存在粘连，这会干扰腹膜透析导管的放置或功能。尽管小型研究表明，接受腹膜透析的HIV感染患者发生腹膜炎和住院的风险增加[102]，但美国肾脏数据系统的死亡率数据显示，在抗逆转录病毒时代，接受腹膜透析与血液透析的HIV感染终末期肾病患者的生存率没有差异[235]。

由于使用中心静脉导管存在较高的菌血症风险[236]，应按照美国国家肾脏基金会的建议[8]，在预计开始透析前规划并建立永久性透析通路。尽管相关数据有限，但小型研究表明，在HIV感染患者中，与动静脉移植物相比，动静脉内瘘具有更好的通畅性和更低的感染率[237,238]，这与在普通终末期肾病（ESRD）人群中观察到的获益相似[102,239,240]。对于患有HIV相关性肾病（HIVAN）或药物毒性等潜在可逆病因的患者，如果预计通过启动抗逆转录病毒治疗（ART）或停用致病药物可实现病情恢复，那么推迟建立永久性透析通路可能是合理的。

益处：肾脏疾病的明确诊断可能有助于指导治疗，并提供更准确的预后。肾病专科医生可为感染HIV的慢性肾病患者提供更有效的护理，改善治疗效果。

危害：侵入性检查（如肾活检）存在并发症风险，且可能无法提供有助于改善治疗管理的信息。

HIV感染合并慢性肾病患者的临床管理

III. 慢性肾病或终末期肾病患者应如何管理抗逆转录病毒治疗？

建议

1. 我们建议临床医生为患有慢性肾病（CKD）或终末期肾病（ESRD）的HIV感染患者开具抗逆转录病毒疗法（ART）处方，并鼓励他们坚持治疗，因为抗逆转录病毒疗法可降低死亡率，但在这一患者群体中使用率较低（强烈推荐，中等证据）。
2. 我们建议临床医生在为肾功能下降的患者开具抗逆转录病毒药物或其他需要减量的药物时，使用CKD流行病学协作组（CKD-EPI）的肌酐方程来估算肾小球滤过率（GFR），或使用Cockcroft-Gault方程来估算肌酐清除率（强烈推荐，中等证据）。
3. 我们建议经活检证实或临床疑似患有HIV相关性肾病（HIVAN）的患者接受抗逆转录病毒治疗（ART），以降低进展为终末期肾病（ESRD）的风险（强烈推荐，中等证据）。
4. 对于肾小球滤过率（GFR）<60毫升/分钟/1.73平方米的HIV感染患者，在可行的情况下，我们建议避免使用替诺福韦和其他潜在的肾毒性药物（如非甾体抗炎药）（强烈推荐，证据质量低）。
5. 对于接受替诺福韦治疗且经确认肾小球滤过率（GFR）较基线下降超过25%且降至<60毫升/分钟/1.73平方米的患者，我们建议用其他抗逆转录病毒药物替代替诺福韦，尤其是那些有近端肾小管功能障碍证据的患者（强烈推荐，证据质量低）。

证据摘要

抗逆转录病毒疗法在感染HIV且患有慢性肾病或终末期肾病患者中的益处

观察性数据表明，抗逆转录病毒疗法（ART）的生存获益适用于接受肾脏替代治疗的终末期肾病（ESRD）患者[101, 105]。然而，研究一致显示，在感染HIV的慢性肾病（CKD）或终末期肾病患者中，抗逆转录病毒疗法的使用率较低[101, 103, 105, 124, 201, 241–243]。

肾功能下降时抗逆转录病毒药物的剂量调整

在肾功能下降的情况下，抗逆转录病毒药物的剂量不正确在住院和门诊环境中都很常见，这是与抗逆转录病毒疗法相关的用药错误的主要原因[124, 244–246]。在两项针对感染HIV的慢性肾病患者的研究中，抗逆转录病毒疗法暴露不足或剂量不正确与较高的死亡率相关[124, 244]。除阿巴卡韦外，当肾功能下降时，核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂需要减少剂量（表6）。由于需要对一种或多种成分进行差异化剂量调整，这通常使得中重度肾功能受损患者无法使用固定剂量复方制剂。

临床医生应使用估算的肌酐清除率或肾小球滤过率（GFR）来调整肾功能不全患者经肾脏清除药物的剂量（表6和表7分别总结了抗逆转录病毒药物和其他常用药物的推荐剂量调整方案）。美国食品药品监督管理局历来要求，在肾功能下降的成人患者的药物药代动力学研究中，使用Cockcroft-Gault方程估算肌酐清除率[1]。然而，KDIGO指南建议临床医生采用能最准确评估GFR的方法，目前而言，该方法是基于单独肌酐、单独胱抑素C或两种生物标志物联合的CKD-EPI方程[1]。

C-C趋化因子受体5抑制剂马拉韦罗，在与强效CYP3A抑制剂（如利托那韦）联用时，禁用于肌酐清除率<30毫升/分钟的患者；而对于所有其他肌酐清除率<30毫升/分钟的患者，由于体位性低血压风险增加，应谨慎使用（且可能需要降低剂量）。对于慢性肾病患者，蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）或整合酶抑制剂拉替拉韦和多替拉韦无需调整剂量。血液透析患者的阿扎那韦浓度会降低25%-43%。制造商建议，临床医生应避免在血液透析患者中使用非利托那韦增强型阿扎那韦，且对于有抗逆转录病毒治疗经验的血液透析患者，不应启用利托那韦增强型阿扎那韦。同样，一项研究报告称，血液透析患者中利托那韦增强型洛匹那韦的谷浓度降低[247]；尽管其临床意义尚不明确，但临床医生应密切监测有蛋白酶抑制剂治疗经验患者的抗病毒疗效。

抗逆转录病毒疗法在HIV相关性肾病中的益处

在对经活检证实或临床疑似HIVAN患者的观察性研究中，抗逆转录病毒疗法（ART）与HIVAN发病率降低、肾功能改善以及终末期肾病（ESRD）风险降低相关。六项观察性研究探讨了ART对HIVAN发病风险或确诊HIVAN患者肾脏疾病进展风险的影响[60, 197–199, 201, 248]。在一项包含36例经活检证实的HIVAN患者的回顾性研究中，接受ART治疗的患者与未接受治疗的患者相比，进展至ESRD的时间显著更长（18.4个月 vs 3.9个月），总体肾脏存活率也更高（18.1% vs 12.5%）[201]。在一项包含11例临床疑似HIVAN患者的回顾性病例系列研究中，5例接受ART治疗的患者中无一人出现血清肌酐翻倍，而6例未接受治疗的患者均出现血清肌酐翻倍，且全部进展至ESRD[198]。在第二项包含19例HIVAN患者（经活检证实或临床确诊）的回顾性研究中，使用ART与肾小球滤过率（GFR）下降速度减慢相关（分别为0.08 mL/min/月和4.3 mL/min/月，P = 0.04）[199]；在一项针对因临床指征接受肾活检患者的单中心回顾性病例系列研究中，23例血浆HIV RNA水平<400拷贝/mL的患者中仅发现1例HIVAN，而63例血浆HIV RNA≥400拷贝/mL的患者中发现23例HIVAN（P < 0.01）[197]。然而，在一项包含61例HIVAN患者（45例经活检证实/16例临床确诊）的回顾性队列研究中，确诊HIVAN后3个月内进展至ESRD的情况在通过ART实现HIV RNA抑制至<200拷贝/mL的患者与未实现该抑制的患者之间并无差异[248]。基于这些研究，美国卫生与公众服务部（DHHS）和国际抗病毒学会的指南将HIVAN列为启动ART的指征之一[125, 126, 203]。

抗逆转录病毒疗法在非HIV相关性肾病慢性肾病中的益处

与HIV相关的血栓性微血管病（TMA）似乎能从抗逆转录病毒疗法（ART）中获益，在接受抗逆转录病毒疗法的TMA患者中出现了临床缓解，且有记录显示，随着抗逆转录病毒疗法的广泛应用，TMA的发病率显著下降[94,249,250]。目前尚不清楚抗逆转录病毒疗法是否能预防或改变其他与HIV相关的肾脏疾病的病程，包括HIV免疫复合物肾病。

在大型观察性研究中，无论是抗逆转录病毒疗法（ART）的使用，还是ART相关的CD4细胞计数增加或血浆HIV RNA减少，都与慢性肾病（CKD）风险降低、肾小球滤过率（GFR）改善或GFR下降速度减慢相关[40, 46, 53, 54, 57, 58, 251–254]。这些患者肾脏疾病的病因尚不明确，其中一些可能包括HIV相关性肾病（HIVAN），尤其是在撒哈拉以南非洲的研究中[253, 254]。在抗逆转录病毒疗法管理策略（SMART）研究中，随机分配接受间歇性ART的参与者，其致命性和非致命性终末期肾病（ESRD）事件有少于接受持续性ART者的趋势，但在研究方案修改后所有受试者均被分配接受持续性ART后，初始治疗组之间的ESRD事件并无差异[252, 255]，这可能表明ART或许能延缓但无法阻止病情进展至ESRD。现有证据，包括流行病学数据显示自ART问世以来肾脏疾病发病率有所下降，一致支持ART对肾功能具有有益作用，且这种作用不仅限于HIVAN患者，尤其在CD4细胞计数低和HIV复制控制不佳的患者中[122]。

既有肾脏疾病患者中替诺福韦的使用

观察性研究的一致数据表明，使用替诺福韦会增加慢性肾病（CKD）的风险，且存在导致近端肾小管功能障碍或毒性的潜在机制，因此，当存在其他有效的HIV治疗方案时，对于已患有肾脏疾病的HIV感染者，谨慎起见应避免使用替诺福韦。关于替诺福韦在已有肾脏疾病且肾小球滤过率（GFR）<60毫升/分钟/1.73平方米的成人中的安全性和有效性，相关数据有限且存在矛盾。在北美和欧洲的部分（但并非全部）研究中，基线肾功能不全的患者出现替诺福韦相关肾毒性的风险有所增加[46, 54, 134, 157, 256]。尽管如此，在美国3个大型观察性队列中，少数已有慢性肾病且肾小球滤过率<60毫升/分钟/1.73平方米的患者接受了替诺福韦治疗，并未一致观察到肾功能恶化[54, 157, 256]，不过在这一小部分患者中，检测不同抗逆转录病毒治疗（ART）方案之间差异的能力有限。此外，在撒哈拉以南非洲对开始接受抗逆转录病毒治疗的患者进行的观察性研究中，替诺福韦的耐受性良好，且在基线患有慢性肾病的患者中，往往与肾小球滤过率的改善相关，不过其中部分改善可能反映了随着抗逆转录病毒治疗的进行，HIV相关性肾病（HIVAN）有所好转，因为这些研究中的许多参与者在入组时已处于HIV晚期[118, 196, 253, 257–261]。这些数据表明，对于抗逆转录病毒治疗选择有限或因治疗乙型肝炎感染而需要使用替诺福韦的已有肾功能不全患者，可考虑使用替诺福韦，但需密切监测肾功能。在这种情况下，应根据估算的肌酐清除率或肾小球滤过率适当减少替诺福韦的剂量（表6），并尽可能避免同时使用其他可能具有肾毒性的药物，包括阿扎那韦和其他增效蛋白酶抑制剂（这些药物被认为会增加替诺福韦相关肾毒性的风险）[54, 129, 154, 158, 161]。

接受替诺福韦治疗患者的肾功能恶化

尽管有持续证据表明使用替诺福韦与近端肾小管功能障碍相关，但尚无研究专门探讨在有近端肾小管功能障碍证据但肾小球滤过率（GFR）保持正常的患者中继续使用替诺福韦的安全性。我们建议，对于出现GFR降低（即较基线下降>25%且降至<60 mL/分钟/1.73 m²）的患者，应停用替诺福韦，特别是当存在近端肾小管功能障碍证据时，例如正常血糖性糖尿、尿磷排泄增加伴低磷血症，或新发蛋白尿或蛋白尿加重（表5）。虽然蛋白尿并非近端肾小管功能障碍所特有，但一些数据表明，尿中白蛋白与蛋白质浓度的较低比值（尿白蛋白-总蛋白比值<0.4）可能有助于区分主要由近端肾小管疾病引起的蛋白尿与肾小球疾病引起的蛋白尿[151, 262]。

不含替诺福韦的抗逆转录病毒治疗方案

关于肾功能安全平衡、血浆HIV RNA抑制效果以及心血管风险的现有数据，不足以推荐特定的抗逆转录病毒药物或策略用于肾小球滤过率（GFR）<60 mL/minute/1.73 m²的HIV感染患者。阿巴卡韦是唯一一种肾功能不全时无需调整剂量的核苷类似物，这使其成为慢性肾病（CKD）患者的一个有吸引力的选择。阿巴卡韦在治疗早期存在过敏反应风险，但通过在治疗前筛查HLA-B*57:01等位基因，该风险可大幅降低[263]。此外，在一项将阿巴卡韦/拉米夫定与替诺福韦/恩曲他滨分别与依非韦伦或利托那韦增强的阿扎那韦联合使用的试验中，基线HIV RNA>100,000拷贝/mL的参与者使用阿巴卡韦/拉米夫定时，病毒学失败风险更高[264]。然而，阿巴卡韦/拉米夫定联合多替拉韦的方案优于替诺福韦/恩曲他滨联合依非韦伦的方案，且在不同基线HIV RNA水平下无差异[175]。一些观察性研究表明，阿巴卡韦与心血管事件风险增加相关[265-268]，但其他研究未发现这种关联[269-271]，且心血管风险增加的机制尚未明确。由于慢性肾病与心血管疾病风险显著增加相关[41,115]，若阿巴卡韦与心血管风险存在因果关系，将降低该药物的吸引力。

尽管无核苷方案有利于消除替诺福韦可能导致的肾毒性风险，也无需减少其他核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）的剂量，但尚未在慢性肾病（CKD）患者中开展前瞻性研究。迄今为止，在非慢性肾病患者中已评估的无核苷方案包括蛋白酶抑制剂单药治疗[272, 273]，或蛋白酶抑制剂联合非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）[274, 275]、C-C趋化因子受体5型拮抗剂[276, 277]或整合酶抑制剂[278-281]。与已确立的基于核苷类似物的方案相比，无核苷方案通常与更多的实验室检查异常、更高的病毒学失败率或更高的新发耐药突变率相关。例如，在一项通过艾滋病临床试验组（ACTG）开展的、针对初治患者采用地瑞那韦/利托那韦联合拉替拉韦的单臂多中心研究中，48周时的病毒学失败率（定义为确认的HIV RNA水平>50拷贝/mL）为26%，且失败与基线HIV RNA水平较高显著相关（基线HIV RNA>100000拷贝/mL时，失败的风险比为3.76[95%置信区间，1.52-9.31]）[280]。在本研究中，所有5例在病毒学失败时发现整合酶突变的患者，其基线HIV RNA均高于该阈值。此外，在最近一项大型多中心、随机、非劣效性研究中，比较了地瑞那韦/利托那韦联合拉替拉韦或替诺福韦/恩曲他滨用于初治患者的效果，尽管总体而言，无核苷治疗组在病毒学疗效和安全性方面不劣于对照组，但在预先设定的敏感性分析中，随机分配至拉替拉韦组的患者，当基线CD4细胞计数<200个/μL时，病毒学失败风险更高（39% vs 21%；P=0.02），且基线HIV RNA>100000拷贝/mL时，病毒学失败风险有升高趋势（36% vs 27%；P=0.09）；在失败期间，拉替拉韦组28例患者中有5例检测到治疗新发耐药，而核苷组13例患者中均未检测到[281]。总之，尽管在感染HIV的慢性肾病患者中采用无核苷方案是一种合理的方法，但目前支持这些方案的数据尚不足以将其推荐为常规策略。

益处：现有数据表明，感染HIV且患有慢性肾病（CKD）的患者能从抗逆转录病毒疗法（ART）中获得显著益处。在这些患者中使用不含替诺福韦的治疗方案，可从管理策略中消除一个潜在的恶化因素。

危害：一些研究对阿巴卡韦可能增加心血管风险表示担忧，尽管相关数据存在差异。无核苷方案是治疗患有慢性肾病（CKD）的HIV患者的选择，但与标准方案相比，这些方案中没有一个拥有足够的数据来证明其病毒学非劣效性，特别是在CD4细胞计数低或HIV RNA浓度高的患者中。

IV. 在感染HIV且患有慢性肾病（CKD）的患者中，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、HMG-辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）和阿司匹林在预防肾脏疾病进展和/或降低心血管疾病风险方面有何作用？

建议

1. 在临床可行的情况下，我们建议感染HIV且已确诊或疑似HIV相关性肾病（HIVAN）或有临床显著蛋白尿（例如，糖尿病患者>30毫克/天；非糖尿病患者>300毫克/天）的患者使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）（强烈推荐，高质量证据）。
2. 我们建议，对于患有ESRD前期慢性肾病的HIV感染者，应根据其作为心血管疾病高风险人群（例如，10年心血管疾病风险>7.5%）的情况，适当使用他汀类药物来预防心血管疾病（强烈推荐，高质量证据）。
3. 我们建议临床医生考虑为患有慢性肾病（CKD）的艾滋病毒感染者开具阿司匹林（75-100毫克/天）以预防心血管疾病；然而，阿司匹林的益处应与个体的出血风险相权衡（证据质量低，推荐强度高）。

证据摘要

慢性肾病中的血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

关于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）在感染HIV的慢性肾病（CKD）患者中的应用，相关研究较少。现有的研究主要关注强效联合抗逆转录病毒治疗（ART）问世前的时期，且针对的是HIV相关性肾病（HIVAN）。在3项观察性研究中发现，使用ACE抑制剂与终末期肾病（ESRD）风险显著降低或进展至ESRD的时间延长相关[61, 200, 202]。

在普通人群中开展的几项大型随机试验表明，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）能够减少蛋白尿患者的蛋白尿，延缓其肾功能减退，尤其对于患有糖尿病肾病或高血压肾病的患者。美国国家肾脏基金会推荐，对于糖尿病合并1-4期慢性肾脏病（CKD）的患者，ACEI或ARB是首选的降压药物[212]。在糖尿病且蛋白尿>30mg/天的患者中，使用ACEI或ARB治疗可降低进展为显性蛋白尿的风险[282, 283]；而对于蛋白尿水平较高的糖尿病患者，这类药物能延缓其进展为终末期肾病（ESRD）的进程[208, 210, 284-286]。

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）也能降低非糖尿病慢性肾病（CKD）患者的终末期肾病（ESRD）风险，这主要与高血压相关[287–290]，但这种益处似乎仅限于蛋白尿严重增加的患者（例如，白蛋白尿>300毫克/天或相当水平（表3）），而对于白蛋白尿水平较低或仅肾小球滤过率（GFR）降低的患者则无此益处[211, 291]。尽管部分研究纳入了既无糖尿病也无高血压的蛋白尿性肾病患者[287, 289, 292]，但肾脏事件数量较少，限制了在这类患者中检测ACEI或ARB益处的能力[211]。除了这些肾脏方面的益处，一项针对白蛋白尿>30毫克/天且至少有一个心血管危险因素的患者进行的随机试验系统综述显示，使用ACEI与非致命性心血管事件风险降低相关[211]。

一项荟萃分析发现，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）联合治疗在降低蛋白尿和收缩压方面，效果优于单独使用其中任何一类药物[293]。然而，大型试验未能证明ACEI与ARB联合使用的策略具有临床益处，包括在肾小球滤过率（GFR）降低且伴有蛋白尿的受试者亚组中也是如此[209]。此外，一些研究发现联合治疗存在更大的伤害风险，包括低血压、晕厥、肾功能障碍和高钾血症事件的发生率增加[211, 294–296]。

他汀类药物治疗降低慢性肾脏病患者的心血管风险

迄今为止，尚无研究评估他汀类药物在感染HIV的慢性肾病患者中的疗效。在针对普通人群的研究中，有一致证据表明，他汀类药物对非终末期肾病的慢性肾病患者有益；然而，对于终末期肾病患者，其获益证据存在矛盾。美国心脏病学会和美国心脏协会最近修订的关于治疗血脂以降低心血管疾病风险的指南建议，对于10年心血管疾病风险超过7.5%的个体，应使用他汀类药物进行二级和一级预防，但接受维持性血液透析的终末期肾病患者或纽约心脏协会心功能分级II–IV级的心力衰竭患者除外[297]。尽管弗雷明汉风险评分未纳入肾脏指标，但在一项大型人群研究中，慢性肾病患者（定义为肾小球滤过率在15至60毫升/分钟/1.73平方米之间）的10年新发心血管疾病风险>7.5%[298]。

在3项近期的系统综述和荟萃分析中（涉及6至80项随机对照试验），当将他汀类药物用作心血管疾病的一级或二级预防时，其使用与慢性肾病（CKD）患者心血管相关死亡率的持续降低相关（相对风险分别为0.80 [95%置信区间，0.71–0.94]、0.81 [95%置信区间，0.74–0.88]和0.82 [95%置信区间，0.74–0.91]）[211, 299, 300]，且在有或无CKD的参与者之间，这些益处无显著差异。值得注意的是，在3项纳入CKD患者且基线低密度脂蛋白（LDL）胆固醇平均水平<130 mg/dL的试验中，他汀类药物的心血管益处也很明显[301–303]；在一项荟萃回归分析中，心血管事件与基线LDL胆固醇水平（P = 0.95）或LDL净变化（P = 0.72）之间无显著关联[299]。

然而，在终末期肾病（ESRD）患者中，关于他汀类药物疗效的数据存在差异。尽管在心脏和肾脏保护研究中，3023名接受透析的终末期肾病参与者亚组中，辛伐他汀联合依折麦布与主要心血管事件的显著减少相关[302]，但在两项针对接受血液透析的终末期肾病参与者的大型随机对照试验中，他汀类药物并未降低致命或非致命性心血管事件的风险[304, 305]，还有一项荟萃分析确定，他汀类药物与终末期肾病患者的心血管死亡率或心血管事件减少无关[300]。这些研究之间存在差异的原因尚不清楚。

阿司匹林治疗降低慢性肾病患者的心血管风险

无论是有还是没有心血管疾病史的人，使用阿司匹林都与降低心血管疾病风险有关，但也与增加严重出血并发症的风险相关[306]。美国预防服务工作组（USPSTF）建议，在45-79岁的男性和55-79岁的女性中，若其心血管疾病风险超过经年龄调整的严重出血事件风险，则使用阿司匹林来预防心血管疾病[307]。尽管尚无关于使用阿司匹林预防HIV感染者心血管疾病疗效的研究，但在最近的一项研究中，符合2009年USPSTF阿司匹林用于心血管事件一级预防标准的HIV感染患者中，接受阿司匹林处方的不足20%[308]。

在对高血压最佳治疗研究中3619名肾小球滤过率（GFR）<60毫升/分钟/1.73平方米的受试者进行的事后分析中，每日服用75毫克阿司匹林与心血管事件显著减少以及全因死亡率降低相关，且这种生存获益随着GFR分级的降低而增加。对于每1000名GFR<45毫升/分钟/1.73平方米的人群，使用阿司匹林估计可预防76起主要心血管事件和54例全因死亡，同时会导致27例额外的主要出血事件[309]；然而，随着GFR降低，出血风险也有增加的趋势（P = 0.08）。在另一项针对慢性肾病（CKD）患者（包括终末期肾病患者、肾功能正常的肾移植患者以及肌酐水平≥1.7毫克/分升的透析前患者）进行的阿司匹林联合辛伐他汀随机安慰剂对照研究中，每日服用100毫克阿司匹林与轻度出血事件风险增加3倍相关，但与重度出血事件无关[310]。2013年KDIGO指南建议，对于有动脉粥样硬化事件风险的成年慢性肾病患者，应考虑使用抗血小板药物进行治疗，除非存在出血风险增加的情况，此时需要权衡可能的心血管获益[1]。阿司匹林的最佳剂量尚不明确。抗血栓试验ists协作组对6项在普通人群中进行的阿司匹林一级预防大型试验的荟萃分析显示，低剂量（75-162毫克/天）所实现的风险降低与高剂量（500-1500毫克/天）相当，且大于剂量<75毫克/天的情况[311]；因此，美国糖尿病协会和美国心脏协会联合推荐75-162毫克/天的阿司匹林作为一级预防策略[312]。在慢性肾病患者的试验中，75-100毫克/天的剂量是有效的。

益处：在随机试验中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）在蛋白尿性肾病中始终显示出肾脏和心血管益处，并且在肾小球滤过率（GFR）<30毫升/分钟/1.73平方米的患者中仍具有肾脏保护作用。来自普通慢性肾病（CKD）人群的试验数据显示，他汀类药物和阿司匹林可降低非终末期肾病（非ESRD）慢性肾病患者的心血管疾病风险。

危害：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的不良反应包括急性肾损伤、高钾血症、周围性水肿、低血压、血管性水肿、咳嗽、头痛和恶心，且它们与致畸性相关[296, 313, 314]。KDIGO指南建议，对于肾小球滤过率（GFR）<45毫升/分钟/1.73平方米的个体，初始剂量应更低；此类患者在开始用药后1周内、任何剂量增加后以及之后应定期测量肾小球滤过率和钾水平。在并发疾病期间、计划静脉注射造影剂时、结肠镜检查前的肠道准备期间或大手术前，可能需暂时停用ACEI或ARB[1]。ACEI和ARB的禁忌症包括过敏史或血管性水肿史以及双侧肾动脉狭窄[315]。尽管在育龄女性中并非禁忌，但一旦预期或怀疑妊娠，应立即停用ACEI或ARB。

他汀类药物与蛋白酶抑制剂以及其他经CYP3A系统代谢的药物存在重要的药物相互作用，且会增加肌病风险。

在目前可用的他汀类药物中，阿托伐他汀、氟伐他汀（与奈非那韦联用时除外）、匹伐他汀、普伐他汀（与达芦那韦联用时除外）和瑞舒伐他汀，在接受抗逆转录病毒治疗的患者中，通过适当的剂量调整和监测，是可接受的选择[316]。尚不清楚他汀类药物对终末期肾病患者是否有益。肾脏疾病可能会增加阿司匹林导致出血的风险。

V. 感染HIV的慢性肾病患者的最佳血压目标是什么？

建议

1. 对于患有慢性肾病（CKD）且白蛋白尿正常至轻度升高（例如，<30毫克/天或相当水平）的HIV感染患者，我们建议将目标血压控制在<140/90毫米汞柱（强烈推荐，中等证据）。
2. 我们建议，对于患有慢性肾病且白蛋白尿中度至重度升高（例如，>30–300毫克/天或相当水平）的HIV感染患者，目标血压应<130/80毫米汞柱（证据质量低，推荐强度弱）。

证据摘要

目前尚无研究直接评估感染HIV的慢性肾病患者的血压目标。一项系统综述[317]对3项随机对照试验进行了分析，这些试验比较了普通人群中患有慢性肾病的非糖尿病受试者的标准血压目标（<140/90毫米汞柱）和严格血压目标（<125–130/75–80毫米汞柱），涉及的试验包括MDRD研究[318]、非洲裔美国人肾病和高血压研究（AASK试验）[290]以及雷米普利在肾病中的疗效（REIN-2试验）[292]。该综述指出，较低的血压目标与主要或次要临床结局的统计学显著改善无关。同样，美国预防服务工作组（USPSTF）最近的一项系统综述发现，没有证据表明更严格的血压控制能降低1–3期慢性肾病患者的死亡率或终末期肾病风险[211]。不过，在AASK试验和MDRD试验（而非REIN-2试验）中，按基线蛋白尿水平进行的亚组分析显示，对于蛋白尿患者（分别为>300毫克/天和>1000毫克/天），较低的血压目标可能有益[317]。2012年KDIGO指南建议，对于患有慢性肾病且白蛋白尿≤30毫克/天的糖尿病和非糖尿病患者，血压目标应≤140/90毫米汞柱；对于患有慢性肾病且白蛋白尿中度或重度升高的患者，血压目标建议为≤130/80毫米汞柱[1]。

益处：对于感染HIV且患有慢性肾病（CKD）并伴有较高蛋白尿水平的患者，将血压目标设定为<130/80毫米汞柱可能会降低肾病进展和心血管事件的风险。

危害：更低的血压目标可能会增加用药负担和不良事件的风险，包括晕厥。在蛋白尿水平较低时，没有证据表明更低的血压目标有助于降低临床事件的风险。

VI. 患有HIV相关性肾病（HIVAN）的患者是否应接受皮质类固醇治疗以降低终末期肾病（ESRD）的风险？

建议

1. 我们建议临床医生在经活检证实患有HIV相关性肾病（HIVAN）的患者中，考虑将皮质类固醇作为抗逆转录病毒疗法（ART）以及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的辅助用药（证据强度弱，质量低）。

证据摘要

在联合抗逆转录病毒疗法（ART）出现之前的时代，皮质类固醇与感染HIV相关性肾病（HIVAN）患者进展为终末期肾病（ESRD）的风险降低有关，还能改善血清肌酐水平并减少蛋白尿[199, 319–321]。针对HIVAN的研究使用的是泼尼松60毫克/天，或相当于泼尼松1毫克/千克/天的剂量。开始使用皮质类固醇后，通常在1-4周内可观察到肾脏功能的改善，有反应的患者会以该剂量持续使用2-11周，然后在2-26周内逐渐减量停药。我们建议，使用泼尼松1-4周后无反应的患者应快速减量[322, 323]。在唯一一项评估该风险的研究中，用于治疗HIVAN的皮质类固醇并未增加机会性感染的风险[319]，但其他针对HIV感染者的研究表明，既往使用皮质类固醇与股骨头坏死风险增加4至7倍相关[324–326]。

皮质类固醇对治疗其他可能由免疫介导的HIV并发症有效，但目前尚无关于在除HIV相关性局灶节段性肾小球硬化（HIVAN）之外的肾脏疾病（包括HIV免疫复合物性肾病）患者中使用皮质类固醇的公开经验。因此，不建议将皮质类固醇用于除HIVAN之外的HIV相关肾脏疾病。

益处：皮质类固醇可能会减缓感染HIV且患有HIV相关性肾病（HIVAN）患者的肾脏疾病进展。

危害：皮质类固醇与HIV患者的股骨头坏死风险增加相关，并且它们有可能增加感染风险。大多数支持皮质类固醇益处的数据都来自联合抗逆转录病毒疗法（ART）问世之前，因此，在HIV相关性肾病（HIVAN）患者中，皮质类固醇联合抗逆转录病毒疗法的额外益处尚不明确。

VII. 肾脏移植在感染HIV且患有终末期肾病或即将发生终末期肾病的患者中扮演什么角色？

建议

1. 我们建议艾滋病医疗服务提供者对患有艾滋病合并终末期肾病（ESRD）或即将发展为终末期肾病的患者进行肾移植可能性评估，评估时需考虑机会性感染病史、合并症、当前免疫状态以及通过抗逆转录病毒疗法（ART）对艾滋病病毒的病毒学控制情况（强烈推荐，中等证据）。
2. 我们建议对肾移植后感染HIV的患者调整免疫抑制剂的剂量并进行药物监测，以应对其与抗逆转录病毒药物之间的药物相互作用。在可行的情况下，应选择对抗逆转录病毒疗法（ART），以最大限度地减少与免疫抑制剂的相互作用（强烈推荐，中等证据）。

证据摘要

在这些指南的先前版本中[2]，感染HIV且患有终末期肾病（ESRD）的患者进行肾移植被视为实验性治疗。然而，过去8年的数据表明，在经过筛选的患者中，可实现较高的患者存活率和移植物存活率，不过研究始终发现，与未感染HIV的肾移植受者相比，感染HIV的受者发生急性移植物排斥反应的风险更高[106]。专家组强烈建议对所有感染HIV且患有终末期肾病或即将发展为终末期肾病的患者考虑进行移植，这一建议基于针对普通终末期肾病人群的研究数据——与持续接受透析相比，肾移植可降低死亡率[179]。

资格因素

在北美和西欧，针对感染HIV的个体，已采用大致相似的肾移植资格标准。根据历史上的CD4细胞计数阈值——当HIV感染者的CD4细胞计数低于此阈值时，机会性感染的风险会急剧增加[327]，几乎所有已发表的关于该人群肾移植的经验中，都将CD4计数＞200个/微升作为一项资格标准[106, 180–194, 328–332]。此外，欧洲和美国的指南要求移植候选人在稳定的抗逆转录病毒治疗方案下，血浆HIV RNA检测不到[106, 328, 330, 331, 333]。由于抗逆转录病毒药物耐药性或依从性不足等原因而无法实现病毒载量检测不到的情况，在大多数中心仍然是移植的禁忌症，因为病毒学失败是HIV感染中临床疾病进展的预兆[334, 335]。

在HIV感染者肾移植的早期实践中，任何既往的机会性感染都被视为器官移植的禁忌症。随着经验的积累，这些限制已有所放宽[328, 330, 333]。美国的多中心试验纳入了有经治疗的机会性感染病史的患者，但排除了有进行性多灶性白质脑病、慢性肠道隐孢子虫病、原发性中枢神经系统淋巴瘤或内脏卡波西肉瘤病史的患者[106]。

合并感染丙型或乙型肝炎病毒

大约30%的HIV感染患者合并丙型肝炎病毒（HCV）感染，5%-10%的患者合并乙型肝炎感染[336]。在普通肾移植人群中，丙型肝炎感染患者的移植结局比未感染者更差，部分超额风险归因于移植后的进行性肝病[337]。这种担忧在HIV/HCV合并感染患者中更为突出，因为HIV感染也与HCV相关肝病的更快速进展有关[338-340]。肝功能失代偿的患者不是移植的理想人选，除非可以进行肝肾联合移植。肝功能代偿但有明显纤维化的患者，移植后发生进行性肝病的风险高于有明显纤维化的患者[337]。

目前，在终末期肾病（ESRD）患者以及肾移植术后患者中，采用基于干扰素/利巴韦林的药物疗法治疗丙型肝炎存在问题，因为在这些临床情况下使用这些药物面临挑战。不过，多种用于丙型肝炎感染的直接作用抗病毒药物正在研发中，这些药物有望使大部分感染者无需使用干扰素或利巴韦林即可治愈丙型肝炎[341–343]，尽管关于这些新疗法在终末期肾病患者中的安全性和有效性的数据尚不完整。

抗逆转录病毒药物与免疫抑制剂的药物相互作用

由于许多免疫抑制剂和抗逆转录病毒药物是CYP底物、抑制剂或诱导剂，因此存在具有临床意义的药物相互作用和药代动力学变异性的可能性（表8）。与未感染HIV的移植患者相比，HIV感染患者移植物排斥率更高的一个可能原因是，由于抗逆转录病毒药物和免疫抑制剂之间存在复杂的药理学相互作用，难以实现最佳的免疫抑制效果。需要对他克莫司、环孢素和西罗莫司进行密切的治疗药物监测，并调整剂量，以达到目标谷浓度。已有研究证实，与蛋白酶抑制剂合用时，免疫抑制剂的暴露量会显著增加[344-349]，通常需要大幅减少免疫抑制剂的剂量以维持目标谷浓度，以至于有些患者只需使用常规免疫抑制剂剂量的1%-2%。相反，非核苷类逆转录酶抑制剂（如依非韦伦）会适度降低他克莫司的浓度[346,350]，因此需要相应增加免疫抑制剂的剂量。

马拉韦罗、拉替拉韦和核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）不是细胞色素P450（CYP）的抑制剂或诱导剂。当拉替拉韦和替诺福韦与环孢素和他克莫司联合给药时，未观察到显著的药物相互作用[351-353]。如果可行，临床医生应考虑将正在接受蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）治疗的移植候选者转换为以拉替拉韦为基础的方案，以最大程度降低与环孢素、他克莫司或西罗莫司发生药物相互作用的可能性。然而，转换为以拉替拉韦为基础的方案时应谨慎进行。在一项随机临床试验中，与继续接受洛匹那韦/利托那韦治疗的受试者相比，原本接受稳定的洛匹那韦/利托那韦治疗后转换为拉替拉韦治疗的受试者出现病毒学失败的比例更高，尤其是在有过病毒学失败史的参与者中[354]。对于感染HIV的个体进行肾移植时，拥有在免疫抑制剂与抗逆转录病毒治疗（ART）药物的药理学监测及相互作用方面经验丰富的专科医生至关重要。

益处：与持续接受透析相比，肾移植与普通终末期肾病患者的生存率提高相关。肾移植为感染HIV的终末期肾病患者带来摆脱透析的自由，并有可能改善其生活质量。

危害：HIV感染者的急性移植物排斥反应发生率高于HIV阴性移植受者，且这些早期排斥反应可能会对同种异体移植物的长期功能产生不利影响。免疫抑制剂与抗逆转录病毒药物之间存在许多药物相互作用。

HIV儿童和青少年中的慢性肾病（CKD）

VIII. 应如何对感染HIV的儿童和青少年进行肾脏疾病筛查并监测替诺福韦相关的肾毒性？

建议

1. 与成人相似，我们建议，对于没有现有肾脏疾病证据的感染艾滋病毒的儿童和青少年，在开始或更换抗逆转录病毒治疗时，以及至少每年两次，应使用估算肾小球滤过率（采用为儿童开发的估算公式）对其肾功能进行筛查。我们建议，在开始或更换抗逆转录病毒治疗时，通过尿液分析或蛋白尿定量检测来监测肾脏损伤；对于肾功能稳定的儿童和青少年，至少每年监测一次。对于有其他肾脏疾病风险因素的患者，更频繁的监测可能是合适的（强烈推荐，证据质量低）。
2. 我们建议在青春期前儿童（ Tanner 1-3期）的一线治疗中避免使用替诺福韦，因为在该年龄组中，使用替诺福韦与肾小管异常增多和骨矿物质密度降低相关（证据强度弱，质量低）。

九、儿童和青少年的HIV相关肾脏疾病治疗应与成人不同吗？

建议

1. 我们建议，患有蛋白尿性肾病（包括HIV相关性肾病）的HIV感染儿童和青少年应接受抗逆转录病毒治疗，并转诊给肾病专科医生（强烈推荐，中等证据）。
2. 我们建议使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗感染HIV的儿童的蛋白尿性肾病，并建议将其作为这些儿童高血压的一线治疗药物。由于伴有蛋白尿的HIV感染儿童可能有更高的失盐风险且易脱水，因此在儿童中使用ACE抑制剂和ARB时应谨慎（证据质量低，推荐强度弱）。
3. 我们建议不要对患有HIV相关性肾病（HIVAN）的儿童使用皮质类固醇 （证据质量低，推荐强度弱）。

证据摘要

与成人相似，在联合抗逆转录病毒疗法（ART）问世之前，艾滋病儿童和青少年中肾脏疾病也很常见，尤其是非洲裔人群[355–360]。ART治疗通常能改善肾功能，包括在抑制HIV RNA的同时减少蛋白尿[361]。在患有终末期肾病（ESRD）的儿童和青少年中，也观察到ART治疗提高了生存率，在联合ART时代，儿童和成人中约2%的死亡可归因于肾脏疾病[204, 362–366]。肾小球塌陷可能不是儿童HIV相关性肾病（HIVAN）的常见特征，儿童更可能仅表现为肾小管间质改变，或同时伴有系膜增生，但无其他肾小球病变[357, 360, 365, 367]。与成人相比，感染HIV的儿童患非典型且常致命的溶血性尿毒症综合征的风险更高[365, 368]。

由于幼儿（<10岁）的骨转换率较高，与青少年或成人相比，替诺福韦可能对骨密度产生更大的不良影响[204, 369]。因此，不建议2岁以下儿童使用替诺福韦，也不建议将其作为 Tanner 分期1-3期儿童的一线治疗药物，但美国食品药品监督管理局最近批准替诺福韦可用于≥2岁的儿童[203]。

多项研究考察了替诺福韦在2-18岁儿童和青少年中的肾脏安全性[142, 144, 369-375]。在一项研究中，因严重肾脏不良事件导致替诺福韦停药的发生率为每100儿童年2.2例[371]。儿童可能比成人更容易出现肾小管异常。在一项前瞻性研究中，37名服用替诺福韦的儿童中有8名（22%）检测到尿渗透压异常，74%的儿童存在肾小管磷酸盐重吸收减少的情况[372]。在第二项针对456名接受抗逆转录病毒治疗的儿童的研究中，其中131名接受了替诺福韦治疗，有20名（4.4%）儿童的血清磷酸盐浓度降至<2.5 mg/dL，且与使用替诺福韦相关的发生率显著更高（使用替诺福韦组与未使用替诺福韦组分别为每100儿童年4.3例和0.9例）[142]。

虽然血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可考虑用于治疗儿童蛋白尿性慢性肾脏病（CKD）和高血压[1]，但与接受这些药物治疗的成人相比，幼儿因腹泻或呕吐导致脱水而引发急性肾损伤的风险显著更高[376]。与成人不同，在儿童（年龄<10岁）人类免疫缺陷病毒相关性肾病（HIVAN）的病例系列研究中，糖皮质激素似乎并未带来益处[358, 360]。

未来方向

在接受抗逆转录病毒治疗（ART）的艾滋病病毒（HIV）感染者中，肾功能标志物与重要临床结局（包括心血管事件和全因死亡率）之间存在密切关联，这为确定既能保护或改善肾功能，又能降低这些临床结局发生率的干预措施提供了充分的理由。首先，由于HIV感染者生存率显著提高，年龄结构发生变化，再加上包括慢性肾脏病（CKD）在内的与年龄相关的合并症风险增加，凸显了对老年人群中HIV研究的新兴关注焦点。其次，最近发现，在非洲裔美国人中，编码载脂蛋白L1和非肌肉肌球蛋白IIA重链的基因的风险等位基因与HIV相关性肾病（HIVAN）及其他慢性肾脏病相关，这为深入了解HIVAN和其他对非洲裔美国人影响更大的慢性肾脏病提供了重要机遇。第三，人们越来越认识到丙型肝炎合并感染在这些患者肾脏疾病中的重要性，这也是未来研究的一个重要领域。鉴于多种高效直接作用抗病毒药物正处于丙型肝炎治疗的后期研发阶段，评估丙型肝炎治疗/治愈在管理丙型肝炎相关肾小球疾病以及预防HIV/HCV合并感染者发生慢性肾脏病方面的作用将是一件有趣的事。第四，需要开展更多研究，以确定能预测具有临床意义的不良结局的抗逆转录病毒相关肾小管损伤标志物，并在随机对照试验中确定，对服用可能导致近端肾小管功能障碍的抗逆转录病毒药物的患者进行肾小管毒性监测的效果。

在目前正在招募受试者的临床试验中，由国际全球HIV战略倡议网络开展的抗逆转录病毒疗法策略性时机试验将慢性肾病（CKD）纳入了临床终点。这项研究将评估在CD4细胞计数>500个/微升时启动抗逆转录病毒疗法（ART）与推迟至CD4细胞计数<350个/微升时再启动相比的利弊，并可能为抗逆转录病毒疗法在保护肾功能方面的作用提供重要见解[377]。

注释

致谢辞

专家组将本指南献给安迪·崔。

致谢

我们感谢米歇尔·埃斯特雷拉、南希·格里特和迈克尔·霍伯格对早期草稿的细致审阅；感谢巴里·津格曼作为美国传染病学会标准与实践指南委员会的联络人所做的工作；感谢吉内特·德米萨希在本指南制定过程中的协调工作。

资金支持

本指南得到了美国传染病学会的支持。以下作者得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资助：G. M. L.（资助编号R01 DA026770、K24 DA035684和P30 AI094189）；L. A. B（AI 036219）；M. J. R.、C. M. W.和M. G. A.（PO1 DK 056492）；M. A. R（RO1 KD 078510）；J. L. L（P30 AI050409）；R. C. K.（AI 69501、AI 036219）。同时也获得了退伍军人事务部的支持：VISN10老年病研究教育与临床中心、路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人医疗中心。

潜在利益冲突

以下列表反映了已向IDSA报告的内容。为确保充分透明，IDSA要求全面披露所有关系，无论其与指南主题是否相关。对这些关系是否构成潜在利益冲突（COI）的评估，将通过一套审查流程来确定，该流程包括由SPGC主席、SPGC与制定小组的联络人、董事会与SPGC的联络人进行评估，必要时还会由董事会的利益冲突特别工作组参与评估。对所披露关系是否可能存在利益冲突的评估，将基于财务关系的相对权重（即金额）以及该关系的相关性（即独立观察者可能将某一关联合理解读为与所审议主题或建议相关的程度）。读者在查看披露列表时应注意这一点。 在提交的工作之外，G. M. L.曾是BioAlliance Pharma数据安全与监测委员会的付费成员（2008年6月结束）。 在提交的工作之外，R. C. K.获得过吉利德、先灵葆雅和辉瑞的研究资助。 在提交的工作之外，M. G. A.曾担任安进、健赞和百时美施贵宝的顾问；获得过安进和健赞的酬金；并获得过安进的研究资助。 在提交的工作之外，L. A. B.获得过美国国立卫生研究院（NIH）的研究资助。 在提交的工作之外，S. K. G.曾担任百时美施贵宝的顾问，并获得过美国国立卫生研究院（NIH）、默克公司、杨森制药和吉利德科学的研究资助。 在提交的工作之外，J. L. L.曾担任默克公司的顾问，并获得过美国国家过敏和传染病研究所、辉瑞以及默克公司的研究资助。 在提交的工作之外，P. A. P.曾担任巴克莱和马里兰州艾滋病药物援助计划的顾问。 在提交的工作之外，P. G. S.获得过美国国立卫生研究院（NIH）和青少年糖尿病研究基金会的研究资助。 在提交的工作之外，M. J. R.曾担任Gerson Lehrman Group的顾问。 在提交的工作之外，C. M. W.曾担任BioCryst制药公司的顾问，并获得过美国国立卫生研究院（NIH）、吉利德科学和吉利德基金会的研究资助。 其他所有作者均无潜在利益冲突需要报告。

所有作者均已提交《国际医学期刊编辑委员会潜在利益冲突披露表》。编辑们认为与手稿内容相关的冲突已被披露。

参考文献

完整的参考文献列表，请访问牛津大学出版社网站。

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