疫苗会导致发作性睡病吗？

结论

AS03佐剂2009年大流行性H1N1流感疫苗（商品名：Pandemrix^™）与几个北欧国家发作性睡病的风险增加有关。在与发作性睡病相关的遗传因素患病率较低的其他国家，研究并未发现这种疫苗或其他流感疫苗的风险增加。该疫苗（Pandemrix™）未在美国获得许可，在美国常规使用的疫苗也未被证明会导致发作性睡病。^*

为什么这是一个问题

在芬兰和瑞典开展 2009 年大流行性 H1N1 疫苗免疫运动后不久，儿童发作性睡病诊断数量急剧增加。随后的分析证实了欧洲 AS03 佐剂 2009 年大流行性 H1N1 疫苗 （Pandemrix™） 与几个北欧国家发作性睡病之间的关联。因此，不再建议儿童使用这种疫苗进行免疫接种^1-3.这种疫苗在美国没有使用，在美国常规使用的任何疫苗都没有发现发作性睡病的增加。

流行病学证据

多项研究一致记录了与 AS03 佐剂流感疫苗相关的发作性睡病风险增加，主要发生在北欧国家的儿童人群中^1-16.芬兰 4 至 19 岁接种疫苗的估计率为每 16,000 人中有 1 例¹.2018 年的一项荟萃分析发现，在接种 Pandemrix 疫苗后的第一年内^™儿童和青少年发作性睡病的相对风险增加了 5 至 14 倍，成人的相对风险增加了 2 至 7 倍，儿童和青少年的疫苗归因风险约为每 18,400 剂疫苗中有 1 例¹⁷.这种关联的强度因所研究的国家而异，欧洲其他地区有一个中间关联，加拿大可能有一个关联^8,18.这可以用群体遗传学的差异来解释¹⁹.一项病例对照研究发现发作性睡病与 Arepanrix™（一种主要在加拿大使用的 AS03 佐剂 H1N1 疫苗）之间没有关联，但评估 Pandemrix™ 的能力有限²⁰.研究尚未显示发作性睡病与其他流感疫苗之间存在任何关联，无论是 MF59 佐剂还是不加佐剂^15,20-26.一项针对丹麦和瑞典近 100 万少女的队列研究发现，四价 HPV 疫苗与发作性睡病之间没有关联²⁷.2017 年韩国全国队列研究发现，HPV 疫苗接种与 33 种预定义的严重不良事件（包括发作性睡病）之间没有关联²⁸.2020 年的一项系统评价和荟萃分析发现，HPV 疫苗与许多自身免疫性疾病或其他罕见疾病（包括发作性睡病）之间没有关联²⁹.

拟议的生物学机制

1918 年流感感染大流行与发作性睡病一致的疾病有关。2009-10 年大流行性流感可能与中国发作性睡病的增加有关，但在许多其他国家没有观察到增加³⁰.几乎所有发作性睡病患者都有 HLA DQB1*0602，这是该疾病易感性的遗传标记^31,32.研究提供了进一步的证据表明，感染可能是发作性睡病发病机制的潜在诱因³³.在一些欧洲国家，已经假设了许多机制来解释与 ASO3 佐剂疫苗的关联，但发现其中许多假设是缺乏的。一种假设包括，2009 年大流行 H1N1 流感病毒感染和 ASO3 佐剂疫苗的组合可能导致遗传易感人群出现发作性睡病³⁴.另一个假设是“双击假说”，它提出，在一些感染 2009 年大流行 H1N1 流感病毒的患者中，它可能已经通过嗅觉途径迁移到下丘脑并感染了产生下丘脑分泌素的神经元，导致一些神经元损伤，这些损伤可能被 CD8 对病毒抗原的自然反应放大;那么在感染的同时或感染后不久接种强佐剂疫苗可能会大大放大 CD8 反应及其致病作用。这一假设可以解释接受 ASO3 佐剂疫苗后不同的风险数据;例如，在斯堪的纳维亚半岛观察到 AS03 佐剂 H1N1 疫苗与发作性睡病之间的关联，野生型病毒在疫苗接种期间传播，而加拿大则没有野生型病毒在远离疫苗接种计划的时间传播³⁵.

*这些结论不一定考虑仅推荐给美国特殊人群的疫苗，例如黄热病疫苗（国际旅行者）或天花疫苗（军事人员），或不再向公众推荐的疫苗，例如杨森 （J&J） COVID-19 疫苗。

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