Early antibiotic exposure disrupts infant immune memory, study shows
早期抗生素暴露通过改变肠道微生物群来破坏婴儿免疫发育,突出了肌苷作为免疫恢复治疗靶点的潜力。
研究表明,早期接触抗生素会破坏婴儿的免疫记忆 |图片来源: © Anatta_Tan – stock.adobe.com。
根据罗切斯特大学医学中心 (URMC) 的研究人员发表在《细胞》上的一项研究,早期接触抗生素会破坏肠道微生物群驱动的信号传导,从而损害婴儿免疫系统的发育。该研究还确定肌苷(一种天然存在的肠道代谢物)是逆转抗生素诱导的免疫功能障碍的潜在治疗靶点。1,2
研究表明,抗生素诱导的肠道微生物组改变减少了肌苷的产生,肌苷是一种参与免疫细胞发育的嘌呤代谢物。在婴儿小鼠和人类肺组织样本中,研究人员发现,早期抗生素暴露会导致流感特异性 CD8+ T 细胞和组织驻留记忆 T 细胞的形成长期受损,这对持久的呼吸道病毒免疫至关重要。
“将肌苷视为一种分子信使,”UR Medicine Golisano 儿童医院新生儿科的资深作者兼主任、医学博士 Hitesh Deshmukh 说。“它从肠道传播到发育中的免疫细胞,告诉它们如何正确成熟并为未来的感染做好准备。”
该研究的重点是围产期抗生素(特别是氨苄西林、庆大霉素和万古霉素)通常在怀孕和新生儿期给药,如何影响早期免疫发育。暴露于这些抗生素的婴儿小鼠表现出肺组织中 CD8+ T 细胞的显着减少,TRM 细胞形成减少,以及流感特异性免疫反应的持续缺陷。这些变化持续到成年,表明永久性免疫学改变。
研究小组使用来自 NIH 资助的新生儿发育和肺部疾病研究生物样本库 (BRINDL) 的肺部样本,还观察到暴露于抗生素的人类婴儿的免疫障碍。这些婴儿的 TRM 细胞较少,并表现出类似于老年人的基因表达谱,老年人也表现出对呼吸道感染的易感性增加。
从机制上讲,作者发现抗生素引起的菌群失调会抑制肠道和循环肌苷水平。肌苷对于通过核因子白细胞介素 3 (NFIL3) 对 T 细胞发育的表观遗传调控至关重要,NFIL3 调节 T 细胞因子 1 (TCF1) 的表达。肌苷信号转导的缺失被证明会破坏 CD8+ T 细胞的分化和增殖,导致抗病毒反应较弱。
为了确定肌苷是否可以减轻这些影响,研究人员给营养不良的小鼠服用了肌苷。肌苷补充剂恢复了 TCF1 表达的 NFIL3 依赖性调节,改善了功能性 CD8+ T 细胞的形成,并增强了对流感感染的保护。通过双歧杆菌定植实现了相同的恢复,双歧杆菌提高了肠道和肺部的肌苷水平。
“这表明我们可能能够通过有针对性的补充来保护高危婴儿,”Deshmukh 说。“虽然在这种方法应用于临床之前还需要进行更多的研究,但它为我们提供了一条前进的道路。”
这些发现支持肠道微生物组是发育中的免疫系统的关键教育者的观点。“我们发现肠道微生物组充当发育中的免疫系统的老师,”Deshmukh 说。“当抗生素破坏了这种自然教育过程时,就像从教科书中删除了关键章节:免疫系统永远不会学到关于对抗呼吸道感染的重要教训。”
该研究是 NIH 资助的长期 R35 项目的一部分,旨在了解早期暴露如何影响疾病易感性。URMC 的新生儿科医生 Gloria Pryhuber 医学博士通过 BRINDL 生物库提供了婴儿肺部样本,使人类能够验证首次在小鼠模型中发现的发现。“如果没有 Pryhuber 博士的慷慨和专业知识,这篇论文是不可能的,”Deshmukh 指出。“将我们的小鼠模型结果与人类细胞进行比较的能力绝对至关重要。”
该研究对未来增强婴儿免疫发育的策略具有重要意义,尤其是那些感染风险高的婴儿。可能的干预措施可能包括膳食补充肌苷或其他微生物群衍生的代谢物。作者强调了平衡抗生素的临床必要性及其在关键发育窗口期间对免疫编程的长期影响的重要性。
引用:
- 史蒂文斯 J、卡尔伯森 E、金德 J 等人。微生物群衍生的肌苷程序保护新生儿 CD8+ T 细胞对流感的反应。单元格。2025 年 6 月 9 日在线发布。doi:https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.013
- 罗切斯特大学医学中心。早期抗生素会改变婴儿的免疫功能。EurekAlert 的 Alert。7月 14, 2025.2025 年 7 月 15 日访问。https://www.eurekalert.org/news-releases/1090939
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