一种能杀死土壤细菌中发现的强效新型抗生素

通过研究土壤细菌自然产生一种众所周知的药物的过程，科学家们发现了一种强效抗生素，可以帮助对抗耐药性感染。

在^周一发表于 《美国化学会志》 上的实验中，研究团队研究了链霉菌 （Streptomyces coelicolor） 合成抗生素甲基霉素 A 的多步途径。甲基霉素 ^A 于 1965 ^年首次被发现。他们发现了一种中间化合物——前甲基霉素 C 内酯——其抗菌活性比最终产物强 100 倍。极少量的前甲基霉素 C 内酯即可杀死已知可引起难治性感染的细菌菌株。

科学正从五个方面应对抗生素耐药性危机

该研究的合著者、英国考文垂华威大学的化学生物学家格雷戈里·查利斯表示，这一发现“令人惊讶”。他说：“作为人类，我们通常认为进化会完善最终产物，因此你会预期最终分子是最好的抗生素，而中间产物的效力则较弱。” 但查利斯补充道，这一发现“很好地诠释了‘盲目钟表匠式’进化的本质，并且以一种非常分子的方式生动地展现了这一点。”

抗菌素耐药性是一个日益严重的威胁，预计未来 25 年将导致全球 3900 万人死亡。研究人员表示，发现一种强效抗菌化合物可能有助于研发出对抗耐药性的新药。

加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的生物化学家杰拉德·赖特表示，这项工作强调了“此类研究从‘旧’途径中识别新的生物活性化学支架的潜力”。

意外发现

2006 年，查利斯和他的同事们开始研究链霉菌 （Streptomyces coelicolor） 产生亚甲基霉素 A 的分子途径。为此，他们逐一删除了编码参与每个步骤的酶的基因。他们的工作建立在 2002 年对该细菌基因组进行测序的早期工作之上 ⁴ 。

技术人员花园里发现了一种能杀死耐药菌的新型抗生素。

到 2010 年，该团队已经绘制出细菌制造甲基霉素 A 的机制图，并确定了它在此过程中产生的几种中间分子。

“我们当时只是在做一些非常基础的、不着边际的研究，”查利斯说。“我们发现了这些中间体，但因为我们不太清楚该如何处理它们，所以就暂时搁置了它们。”

几年后——大约在 2017 年——查利斯实验室的一名博士生测试了这些中间分子的抗菌活性。

这些测试表明，包括前甲基霉素 C 内酯在内的两种分子，在针对七种革兰氏阳性菌（包括感染皮肤、血液和内脏的金黄色葡萄球菌和可引起致命的血液和泌尿系统感染的粪肠球菌 ）方面，比甲基霉素 A 更有效。

杀死耐药金黄色葡萄球菌菌株所需的最低浓度为每毫升 1 微克，而甲基霉素 A 则需要每毫升 256 微克。该化合物还能以远低于万古霉素（一种用于治疗由两种粪肠球菌菌株引起的感染的“最后一道防线”抗生素）有效剂量的剂量杀死细菌。

利用人工智能发现强效抗生素

研究团队随后测试了粪肠球菌是否会对这种新发现的抗生素产生耐药性。他们用浓度递增的甲氧基霉素 C 内酯处理细菌 28 天，并将结果与​​万古霉素的处理结果进行了比较。

经万古霉素处理的细菌发生突变并产生了耐药性——28 天后，需要八倍于之前的药物剂量才能抑制其生长。但在整个实验过程中，有效的亚甲二氧基 …

英国牛津大学研究抗菌素耐药性的化学家克里斯托弗·斯科菲尔德表示，这项研究“很好地说明了对化学性质有趣的抗生素进行基础研究如何能带来意想不到的好处”。

未来方向

今年早些时候，另一个研究小组与 Challis 的团队合作，开发了一种利用商业材料合成抗生素的成本效益方法 ⁵ ，这可能有助于大规模生产该抗生素。

但研究人员首先计划探索这种分子究竟是如何对抗细菌的。“我们仍然不清楚它的作用靶点在哪里。我们认为它以某种方式作用于细胞壁，”该研究的共同作者、华威大学的化学生物学家洛娜·阿尔哈拉夫说道。

查利斯补充说，还需要进一步研究来测试该分子对哺乳动物细胞的毒性。他表示，了解其作用机制和毒性，将有助于研究人员设计出类似物，“既保留其对细菌靶标的活性，又消除任何可能导致人体毒性的其他活性”。