2012 年，美国免疫实践咨询委员会建议所有孕妇都应接种破伤风、白喉和无细胞百日咳（Tdap）疫苗，理想接种时间为妊娠 27 至 36 周。 此前 ，加利福尼亚州自 2010 年起建议未接种过 Tdap 疫苗的孕妇接种，美国全境自 2011 年起也开始建议接种 Tdap 疫苗。

2015 年巴西小头畸形病例显著增加，可能与孕妇感染寨卡病毒有关。然而，这些病例的发生时间与巴西于 2014 年 11 月启动的孕妇百白破疫苗接种计划有所重叠。此前一些小型观察性研究报告称，孕妇接种百白破疫苗后，出生缺陷的风险并未增加； 但这些研究均未关注小头畸形。这项大型研究旨在探讨孕妇接种百白破疫苗与后代结构性出生缺陷（包括小头畸形）之间的关联。

方法

本研究已获得所有研究中心机构审查委员会和美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的批准，并豁免了知情同意。这项回顾性队列研究纳入了 2007 年 1 月 1 日至 2013 年 9 月 30 日期间，来自 7 个疫苗安全数据链 (VSD) 研究中心（北加州、南加州、科罗拉多州、明尼苏达州、俄勒冈州、华盛顿州和威斯康星州）的单胎活产婴儿，比较了孕期接种百白破疫苗 (Tdap) 的妇女所生婴儿与未接种疫苗的妇女所生婴儿的结构性出生缺陷发生率。VSD 是由 CDC 与多家医疗机构合作建立的，负责对在美国使用的疫苗进行上市后安全性评估。

妊娠病例通过经验证的算法从电子健康数据中识别。5 名女性需满足以下条件：从末次月经前 6 个月至产后 6 周持续参保，且在孕期至少有 1 次门诊就诊记录，以确保诊断信息完整。婴儿需具备出生体重和胎龄数据，并在出生后第一年内参保至少 4 个月，且至少有 1 次门诊就诊记录。对于 1 岁以下死亡的婴儿，不适用保险和医疗服务利用标准。存在增加结构性出生缺陷风险因素（如母亲患有糖尿病或使用致畸药物、婴儿先天性感染以及染色体异常）的婴儿被排除在外。

本研究考察了三个孕妇疫苗接种暴露窗口期：妊娠14周以内（妊娠早期）、妊娠27至36周（当前推荐）以及任何妊娠周数。对妊娠27至36周孕妇接种百白破疫苗的分析，加利福尼亚州的数据限定为2010年至2013年，其他地区的数据限定为2012年至2013年。所有结构缺陷、部分主要结构缺陷（基于美国和欧洲出生缺陷监测系统）以及单纯小头畸形均根据婴儿出生后第一年（数据收集截止日期为2013年12月31日）就诊时的诊断编码进行识别。为提高主要结构缺陷的特异性，本研究应用了基于预期诊断时间、部分病历审查验证以及背景发生率比较的算法。

协变量列于表 1。 采用泊松分布和对数连接的广义线性模型估计患病率比值及其 95% 置信区间，采用泊松分布和恒等连接以及稳健方差估计估计患病率差异及其 95% 置信区间。通过逻辑回归估计倾向评分，然后将倾向评分以五分位数的形式添加到模型中，获得调整后的估计值。倾向评分中的变量列于表 2。 分析采用 SAS 9.3 版（SAS Institute Inc.）。

表 1. 2007-2013 年接种过 Tdap 疫苗和未接种过 Tdap 疫苗并分娩的孕妇的基线特征 (N = 324 463)

 项目未暴露于百白破疫苗ᵃ暴露于百白破疫苗
研究对象例数282809（87.2）41654（12.8）
分娩时母亲年龄，岁ᵇ
＜18 岁3611（1.3）285（0.7）
18～24 岁36513（12.9）4936（11.9）
25～34 岁175059（61.9）26440（63.5）
≥35 岁67626（23.9）9993（24.0）
种族 / 民族ᵇ
亚裔45583（16.1）7268（17.4）
黑人20500（7.2）2644（6.3）
西班牙裔82221（29.1）13498（32.4）
其他24312（8.6）3640（8.7）
白人110193（39.0）14604（35.1）
接种时机ᶜ
妊娠早期（0～14 周）不适用3321（8.0）
推荐接种时段（27～36 周）不适用20893（50.2）
分娩年份ᵇ
2007 年49052（17.3）201（0.5）
2008 年48962（17.3）268（0.6）
2009 年48219（17.1）463（1.1）
2010 年40857（14.4）6561（15.8）
2011 年35200（12.4）12422（29.8）
2012 年39682（14.0）9575（23.0）
2013 年ᵈ20837（7.4）12164（29.2）
妊娠早期接受医疗保健265378（93.8）40127（96.3）
产前保健指数ᵇᵉ
充足及以上204544（72.3）33315（80.0）
中等水平64136（22.7）7381（17.7）
不足14129（5.0）958（2.3）
妊娠＜20 周住院ᵇ8596（3.1）869（2.1）
妊娠期接种其他疫苗ᶠ115705（40.9）26680（64.1）
妊娠前接种百白破疫苗ᵍ58350（20.6）3575（8.6）
既往基础疾病危险因素ᵇʰ
吸烟26176（9.3）3723（8.9）
高血压5820（2.1）757（1.8）
肺部疾病17767（6.3）2561（6.1）
心脏疾病2841（1.0）382（0.9）
肾脏疾病2842（1.0）395（0.9）
疫苗安全数据链接中心ᵇ
A 中心120572（42.6）14448（34.7）
B 中心14643（5.2）1668（4.0）
C 中心7873（2.8）200（0.5）
D 中心3523（1.2）121（0.3）
E 中心14269（5.0）1390（3.3）
F 中心110994（39.2）22591（54.2）
G 中心10935（3.9）1236（3.09）
贫困率，%ⁱ15.616.4

表2. 2007-2013年孕期接种百白破疫苗相关结构性出生缺陷的患病率估计值、差异和比率

 分组患病率（每 10 000 例活产儿）(N = 324 463)ᵃ每 10 000 例活产儿患病率差值（95% CI）患病率比（95% CI）
 Tdap 未暴露组Tdap 暴露组未校正校正后ᵇ未校正校正后ᵇ
妊娠任意孕周接种 Tdap
研究对象例数282 80941 654————
任意结构性出生缺陷17 422 (616)2816 (676)60 (34～86)−13 (−41～15)1.09 (1.05～1.14)0.98 (0.94～1.03)
特定出生缺陷ᶜ4521 (160)717 (172)12 (−1～26)10 (−4～25)1.08 (1.00～1.17)1.06 (0.98～1.16)
小头畸形348 (12)38 (9)−3 (−6～0)−1 (−4～2)0.74 (0.53～1.04)0.86 (0.60～1.24)
妊娠早期接种 Tdap（孕周＜14 周）
研究对象例数282 8093321————
任意结构性出生缺陷17 422 (616)208 (626)10 (−73～93)−51 (−132～30)1.02 (0.89～1.17)0.94 (0.82～1.07)
特定出生缺陷ᶜ4521 (160)59 (178)18 (−27～63)17 (−29～62)1.11 (0.86～1.44)1.10 (0.85～1.42)
小头畸形348 (12)4 (12)0 (−12～12)−1 (−12～9)0.98 (0.37～2.62)0.96 (0.36～2.58)
** 推荐时段接种 Tdap（孕周 27～36 周）ᶜ
研究对象例数120 09720 568————
任意结构性出生缺陷8367 (697)1435 (698)1 (−37～39)14 (−25～53)1.00 (0.95～1.06)1.02 (0.96～1.08)
特定出生缺陷ᶜ1920 (160)356 (173)13 (−6～32)15 (−4～35)1.08 (0.97～1.21)1.09 (0.97～1.23)

结果

分析纳入了 324,463 例单胎活产。母亲接种百白破疫苗与小头畸形风险增加无显著相关性，无论接种时间是在妊娠 14 周前（n = 3321；调整患病率比 [APR] 为 0.96 [95% CI，0.36-2.58]）、妊娠 27 至 36 周之间（n = 20,568；APR 为 1.01 [95% CI，0.63-1.61]），还是在妊娠的任何周数（n = 41,654；APR 为 0.86 [95% CI，0.60-1.24]）。针对任何结构缺陷和特定结构缺陷的调整分析结果相似（ 表 2 ）。

讨论

这些结果扩展了关于孕妇接种百白破疫苗安全性的已知信息 6 ，纳入了后代结构性出生缺陷和小头畸形的信息。由于百白破疫苗接种数据不完整（可能导致对女性免疫状况的错误分类）、已诊断的结构性出生缺陷数据缺失以及一些重要的协变量（包括孕妇饮酒情况）的影响，以及无法研究导致妊娠丢失或选择性终止妊娠的出生缺陷，这些发现可能存在局限性。研究结果支持在孕期常规接种百白破疫苗的建议。