Tdap vaccination during pregnancy and risk of chorioamnionitis and related infant outcomes
摘要
介绍：
有报道称，孕期接种破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳联合疫苗（Tdap 疫苗）会增加绒毛膜羊膜炎的风险。然而，这种关联的重要性尚不明确，因为其他研究并未证实孕期接种 Tdap 疫苗会增加婴儿不良结局的风险。
方法：
我们对 2016 年 10 月至 2018 年 9 月期间，来自 8 个疫苗安全数据链（VSD）站点的 15-49 岁单胎妊娠且最终分娩活婴的孕妇进行了一项回顾性观察队列研究。我们采用应用稳定逆概率权重的时间依赖性协变量 Cox 模型，评估了孕期接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎和早产结局之间的关联。我们还采用应用稳定逆概率权重的稳健方差泊松回归模型，评估了百白破疫苗接种与不良婴儿结局之间的关联。我们对随机抽取的经 ICD-10-CM 诊断为绒毛膜羊膜炎的患者进行了病历回顾，以确定编码为“可能临床绒毛膜羊膜炎”、“疑似临床绒毛膜羊膜炎”或“组织学绒毛膜羊膜炎”的阳性预测值（PPV）。
结果：
我们纳入了 118,211 名孕妇；其中 103,258 名（87%）在孕期接种了百白破疫苗；8098 名（7%）被诊断为绒毛膜羊膜炎。与未接种组相比，接种百白破疫苗组发生绒毛膜羊膜炎的调整后风险比为 0.96（95% CI 0.90–1.03）。百白破疫苗与早产或绒毛膜羊膜炎相关的不良婴儿结局之间无关联。我们对 528 名绒毛膜羊膜炎孕妇进行了病历回顾。临床（可能或疑似临床绒毛膜羊膜炎）的阳性预测值（PPV）为 48%，组织学绒毛膜羊膜炎的 PPV 为 59%。临床或组织学绒毛膜羊膜炎联合结局的 PPV 为 81%。
结论与意义：
孕期接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎、早产或不良婴儿结局无关。ICD -10 中关于绒毛膜羊膜炎的编码缺乏临床绒毛膜羊膜炎的特异性，在解读结果时应注意这一局限性。
关键词： 疫苗接种、绒毛膜羊膜炎、妊娠、婴儿
1. 引言
百日咳，又称百日咳杆菌感染，是由百日咳杆菌引起的一种高度传染性感染。由于免疫系统尚未发育成熟，新生儿是百日咳发病率和死亡率最高的群体。百日咳可通过接种破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳联合疫苗（Tdap 疫苗）来预防。孕期接种疫苗可使保护性抗体通过胎盘传递给胎儿，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）和美国妇产科医师学会（ACOG）建议每次妊娠都应接种疫苗[ 1 , 2 , 3 ]。研究发现，Tdap 疫苗在预防新生儿百日咳方面非常有效[ 4 ]。总体而言，孕期接种 Tdap 疫苗被认为是安全的[ 5 ]。然而，既往研究报道 ， 孕期接种百白破疫苗的孕妇发生绒毛膜羊膜炎的风险虽有小幅但具有统计学意义的增加，尽管这一发现并非在所有研究中都一致[ 6-8 ]。进一步研究孕期接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎之间的关联至关重要。
绒毛膜羊膜炎是一种宫内感染，其病原体可来源于母胎或仅来源于胎儿[ 9 , 10 ]。患有绒毛膜羊膜炎的孕妇所生的新生儿早产风险较高[ 3 , 11 ]，并易发生新生儿败血症[ 12-15 ]和肺炎[ 14 ]等并发症，以及支气管肺发育不良[ 16 ]和脑瘫[ 17 ]等远期后遗症。尽管观察到孕期接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎之间存在关联，但这种关联的影响尚不明确，因为其他研究并未证实孕期接种百白破疫苗会增加婴儿不良结局的风险[ 7 , 8 , 18 ]。多种因素可能导致观察到的绒毛膜羊膜炎与孕期接种百白破疫苗之间的关联，例如结局分类错误或永生时间偏倚。我们试图进一步评估孕期接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎、早产及相关不良婴儿结局之间的关联，并确定诊断编码绒毛膜羊膜炎的有效性。
2. 材料与方法
2.1 研究设计
我们开展了一项回顾性观察性队列研究，纳入了 2016 年 10 月 1 日至 2018 年 9 月 30 日期间在 VSD 数据库中登记的 15 至 49 岁单胎妊娠且最终分娩活婴的孕妇，这些孕妇的妊娠起始日期在 2016 年 4 月 14 日至 2017 年 12 月 24 日之间。主要目的是评估妊娠期间接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎、早产以及与绒毛膜羊膜炎相关的不良婴儿结局之间的关联。次要目的是通过查阅病历 ，确定国际疾病分类第十版临床修订版（ICD-10-CM） 中绒毛膜羊膜炎编码的有效性。
2.2 研究背景和研究人群
VSD 是美国疾病控制与预防中心 (CDC) 免疫安全办公室与多家综合医疗系统合作开展的项目，这些医疗系统覆盖了约 3% 的美国人口 [ 19 ]。研究人群包括 15 至 49 岁、单胎妊娠且最终分娩活婴的孕妇，她们均在 VSD 的 8 家综合医疗机构之一注册（凯撒医疗集团：华盛顿州、西北地区、北加州、南加州和科罗拉多州；HealthPartners；Marshfield Clinic；以及 Denver Health）。本研究已获得所有参与医疗机构的机构审查委员会批准，并豁免了知情同意，且研究过程符合联邦法律和 CDC 政策。§§ 参见例如 45 CFR 第 46.102(l)(2) 部分、21 CFR 第 56 部分；42 USC §241(d)；5 USC §552a；44 USC §3501 及后续章节。
我们使用基于行政数据、电子健康记录 (EHR) 和理赔数据的已验证算法来识别妊娠病例[ 20 ]。纳入标准为：单胎活产，妊娠起始日期在 2016 年 4 月 14 日至 2017 年 12 月 24 日之间，且从末次月经前 6 个月至产后 6 周持续参保，并在妊娠期间至少在 VSD 医疗保健系统进行过一次门诊就诊。为分析婴儿结局，婴儿需从出生住院开始参保，并随访至出生后第一个月。孕妇和婴儿通过特定地点的算法进行关联。
2.3. 暴露
通过 EHR、索赔数据以及与州和地方免疫登记处的双向链接，在 VSD 站点收集了 Tdap 疫苗接种信息 [ 21 ]。
2.4 结果
以分娩住院期间分配的 ICD-10-CM 编码（即 ICD-10：O41.12、O41.12x、O41.121x、O41.122x、O41.123x、O41.129x）识别的绒毛膜羊膜炎为主要结局指标。我们使用出生后第一个月的诊断编码识别了新生儿短暂性呼吸急促、新生儿败血症、肺炎、呼吸窘迫综合征和新生儿惊厥等婴儿结局，而早产（孕周≥37 周）则基于出生记录（ 见补充表 1 ）。已知这些不良婴儿结局与绒毛膜羊膜炎相关。
经过培训的摘要员对随机抽取的、根据 ICD-10-CM 诊断为绒毛膜羊膜炎的患者样本进行病历审查，并按就诊地点、Tdap 疫苗接种情况以及是否存在早产（定义为妊娠 3-37 周）进行分层。随后，三位儿科和母胎医学医师（VG、HSL、MD）对疑似病例进行裁定，以确定其是否符合“可能临床绒毛膜羊膜炎”或“疑似临床绒毛膜羊膜炎”的定义，该定义改编自全球妊娠期免疫安全评估联盟（GAIA）制定的绒毛膜羊膜炎临床病例定义[ 22 ]。我们将符合“可能”或“疑似”临床绒毛膜羊膜炎定义的病例指定为确诊病例。我们将“可能的临床绒毛膜羊膜炎”定义为：分娩住院期间，孕妇体温至少有一次达到 38°C (100.4°F)，并且符合以下一项或多项：1) 基线胎儿心动过速（FHR ≥ 160 bpm，持续 10 分钟或更长时间，不包括加速、减速和明显变异期；或者，在无法进行连续监测的情况下，FHR 在至少三次连续宫缩期间和之后超过 160 bpm），2) 未使用皮质类固醇的情况下，孕妇白细胞计数 (WBC) ≥ 15,000/ mm³ ，或 3) 宫颈口流出明确的脓性液体。我们将“可能临床绒毛膜羊膜炎”定义为：产妇在分娩住院期间至少一次体温达到 38℃，且伴有记录在案的产妇心动过速（心率≥100 次/分）或子宫压痛，但不符合其他绒毛膜羊膜炎的诊断标准。我们还根据胎盘病理检查结果，评估了病例是否符合“组织学绒毛膜羊膜炎”的病例定义。
2.5. 其他变量
协变量包括年龄、室间隔缺损部位、种族/民族、人口普查区内低于联邦贫困线 150% 的家庭百分比 [ 23 ]、孕期接种流感疫苗、使用 Kotelchuck 指数定义的产前保健利用充分性 [ 24 ]，以及与绒毛膜羊膜炎风险增加相关的孕妇合并症（例如吸烟、妊娠前糖尿病、慢性高血压、肥胖、系统性红斑狼疮、凝血缺陷、酒精/药物依赖、吸烟和李斯特菌感染）（ 补充表 2 ），这些合并症均使用 ICD-10-CM 诊断进行识别。
2.6 统计分析
我们描述了接种过 Tdap 疫苗和未接种过 Tdap 疫苗的孕妇基线分类变量的频率，并使用标准化均值差来评估两组之间的分布是否相似。标准化均值差大于 0.20 被视为潜在的混杂因素。我们构建了 Tdap 疫苗接种倾向评分，其中包含以下协变量：末次月经年龄（LMP）、孕次、吸烟状况、低于联邦贫困线 150%的家庭比例、种族、民族、孕期流感疫苗接种情况、Kotelchuck 指数和疫苗接种部位作为主要效应，并计算了稳定逆概率权重（SIPW）。我们进一步评估了应用 SIPW 后协变量是否平衡。
我们评估了妊娠期间任何时间接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎、早产和不良婴儿结局之间的关联。对于绒毛膜羊膜炎和早产，我们使用以孕周（天）为时间尺度的时变协变量 Cox 回归模型。对于评估的不良婴儿结局，我们使用广义估计方程法的稳健方差泊松回归模型。两个回归模型均应用了 SIPW（逆概率加权法）。
对于图表回顾，我们计算了“可能临床绒毛膜羊膜炎”、“可能或疑似临床绒毛膜羊膜炎”的复合结局、“组织学绒毛膜羊膜炎”以及所有病例定义合并后的阳性预测值 (PPV) 和 95% 置信区间，并按早产情况进行分层。所有分析均使用 SAS 软件（[SAS/STAT] 软件，版本 [9.4]，Cary，NC：SAS Institute Inc.）进行。
3. 结果
我们筛选出 2016 年 10 月 1 日至 2018 年 9 月 30 日期间分娩的 118,211 名孕妇，这些孕妇的妊娠起始日期为 2016 年 4 月 4 日至 2017 年 12 月 24 日，用于分析绒毛膜羊膜炎和早产；同时，我们还筛选出 109,180 例与单胎活产相关的妊娠，用于分析婴儿结局（ 图 1 ）。在所有研究人群中，103,254 名（87%）在孕期接种了百白破疫苗（ 表 1 ）。在这些孕期接种的百白破疫苗中，87%为 Adacel，11%为 Boostrix，2%为未知疫苗生产商。98%的接种者在妊娠 27 周或之后接种了百白破疫苗。大多数孕妇的年龄在 25 至 34 岁之间。在所有孕妇中，接种和未接种百白破疫苗的比例最高的是非西班牙裔白人，其次是西班牙裔。未接种百白破疫苗的孕妇产前保健不足的比例较高，孕期流感疫苗接种率较低。应用倾向性评分权重后，我们未观察到任何协变量失衡（见补充图 1 ）。
图1。
流程图显示了 2016 年 10 月 1 日至 2018 年 9 月 30 日期间，在 8 个疫苗安全数据链站点确定的以单胎活产婴儿分娩告终的妊娠，这些站点分别设有独立的队列，用于评估妊娠期间接种 Tdap 疫苗与以下情况之间的关联：1) 绒毛膜羊膜炎和早产；2) 选定的婴儿结局。
表1。2016 年 10 月 1 日至 2018 年 9 月 20 日，8 个疫苗安全数据链站点中接种过 Tdap 疫苗和未接种过 Tdap 疫苗且分娩单胎的孕妇的基线特征。
| 母婴队列，N = 118,211 | ||
|---|---|---|
| 未接种过 Tdap 疫苗的 （n = 14,957；12.7%） | 接触过 Tdap 疫苗的人 （n = 103,254；87.3%） | |
| * 分娩时的年龄，岁 | ||
| 18岁以下 | 72 (0.5) | 467 (0.5) |
| 18–24 | 2,253 (15.1) | 12,432 (12.0) |
| 25–34 | 8,605 (57.5) | 61,880 (59.9) |
| ≥35 | 4,027 (26.9) | 28,475 (27.6) |
| * 种族/民族 | ||
| 亚洲 | 1,234 (8.3) | 17,940 (17.4) |
| 黑色的 | 1,545 (10.3) | 5,774 (5.6) |
| 西班牙裔 | 5406 (36.1) | 36,178 (35.0) |
| 其他 | 927 (6.2) | 5,355 (5.2) |
| 白色的 | 5,845 (39.1) | 38,007 (36.8) |
| * 交货年份 | ||
| 2016 | 89 (0.6) | 155 (0.2) |
| 2017 | 8,106 (54.2) | 57,984 (56.2) |
| 2018 | 6,762 (45.2) | 45,116 (43.7) |
| * 产前保健指数 | ||
| 足够/以上 | 9,754 (65.2) | 73,495 (71.2) |
| 中间的 | 3,754 (25.1) | 27,109 (26.3) |
| 不足 | 1,449 (9.7) | 2,650 (2.6) |
| 怀孕期间接种了流感疫苗 | 3,627 (24.3) | 68,912 (66.7) |
| * 合并症 | ||
| 吸烟 | 2,727 (18.3) | 15,875 (15.4) |
| 妊娠前糖尿病 | 309 (2.1) | 2,148 (2.1) |
| 慢性高血压 | 926 (6.2) | 5955 (5.8) |
| BMI ≥ 30 | 38,633 (25.8) | 26,106 (25.3) |
| 妊娠期糖尿病 | 1,628 (10.9) | 12,131 (11.8) |
| 妊娠期高血压疾病 *** | 2,406 (16.1) | 17,079 (16.5) |
| * 疫苗安全数据链接网站 | ||
| A | 4,726 (31.6) | 41,565 (40.3) |
| B | 463 (3.1) | 4,123 (4.0) |
| C | 625 (4.2) | 4,031 (3.9) |
| D | 424 (2.8) | 1,263 (1.2) |
| E | 598 (4.0) | 4,674 (4.5) |
| F | 288 (1.9) | 2,025 (2.0) |
| G | 7,386 (49.4) | 43,059 (41.7) |
| H | 447 (3.0) | 2,514 (2.4) |
| 平均贫困率 （标准差） d | 20.9 (14.8) | 19.0 (14.1) |
表示包含在倾向得分中的变量；
98% 的 Tdap 疫苗是在妊娠 27 周或之后接种的。
包括妊娠期高血压和子痫前期。
8098 例（7%）妊娠被诊断为绒毛膜羊膜炎，其中 427 例（5%）在妊娠 ≥ 37 周时分娩。接种百白破疫苗后发生绒毛膜羊膜炎的调整后风险比 (HR) 为 0.96（95% CI 0.90–1.03）（ 表 2 ）。 补充图 2 显示了妊娠期间接种百白破疫苗后或未接种疫苗者绒毛膜羊膜炎的发生率随周数的变化。未观察到妊娠期间接种百白破疫苗后绒毛膜羊膜炎在特定时间间隔内聚集发生。在未接种疫苗组中，绒毛膜羊膜炎的发生率呈双峰分布，早产（高峰期在妊娠 28 周左右）和过期妊娠（即妊娠 40 周后）的发生率较高。与接种过 Tdap 疫苗的组相比，未接种过 Tdap 疫苗的组中，不良婴儿结局的发生率更高（ 表 2 ）。在调整后的分析中，孕期接种 Tdap 疫苗与早产（调整后 HR 为 1.01，95% CI：0.96-1.07）或不良婴儿结局之间均无关联。
表2。根据接种 Tdap 疫苗的情况，绒毛膜羊膜炎、早产和特定婴儿结局的患病率，以及调整后的风险比 (aHR) 或调整后的相对风险 (RR) 及其 95% 置信区间 (CI)。
| 结果 | 未接种 Tdap 疫苗者 n (%) | 接种过 Tdap 疫苗者，n (%) | aHR/aRR（95%CI） |
|---|---|---|---|
| 绒毛膜羊膜炎 1 | 854 (5.7%) | 7244 (7.0%) | 0.96 (0.90–1.03) |
| 早产（妊娠 3-37 周） 1 | 1885 (12.6%) | 6087 (5.9%) | 1.01 (0.96–1.07) |
| 婴儿结局 2 | |||
| Apgar 评分<7 | 226 (2.0%) | 790 (0.9%) | 1.07 (0.90–1.28) |
| 新生儿短暂性呼吸急促 | 376 (3.3%) | 2426 (2.8%) | 1.01 (0.91–1.12) |
| 新生儿败血症 | 140 (1.2%) | 386 (0.4%) | 0.95 (0.75–1.21) |
| 肺炎 | 51 (0.4%) | 136 (0.2%) | 0.67 (0.42–1.07) |
| 呼吸窘迫综合征 | 696 (6.1%) | 1648 (1.9%) | 1.02 (0.92–1.12) |
| 新生儿抽搐 | 27 (0.2%) | 117 (0.1%) | 1.29 (0.84–1.98) |
对 528 例经 ICD-10-CM 诊断为绒毛膜羊膜炎的孕妇进行了病历回顾。临床绒毛膜羊膜炎的阳性预测值（PPV）在整个病历回顾样本中低于 50%（ 表 3 ）。31%的病例符合可能临床绒毛膜羊膜炎的病例定义（n = 169），48%的病例符合可能或疑似临床绒毛膜羊膜炎的病例定义（n = 258）。足月产中可能或疑似临床绒毛膜羊膜炎的诊断确诊率（54%，n = 223）高于早产（28%，n = 35）。组织学绒毛膜羊膜炎的总体阳性预测值为 59%（n = 315），在早产中更高（72%，n = 91）。绒毛膜羊膜炎仅通过组织学诊断确诊，占 52%（n = 280）。在所有根据 ICD-10-CM 诊断的绒毛膜羊膜炎病例中，69%送检病理复核，除 8 例外，其余均有病理结果。早产儿胎盘送检病理的比例为 83%，而足月儿为 65%。所有分娩病例中，临床（可能或很可能）或组织学绒毛膜羊膜炎的联合诊断阳性预测值为 81%。
表3。对 538 名被诊断为 ICD-10-CM 绒毛膜羊膜炎的孕妇进行病历回顾。
| 总计，N = 538 | 足月（≥37 周妊娠），N = 412 | 早产儿（孕周<37周），N=126 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| N | PPV | N | PPV | N | PPV | |
| 疑似临床绒毛膜羊膜炎 * | 169 | 31% | 150 | 36% | 19 | 15% |
| 可能 ** 或很可能临床绒毛膜羊膜炎 | 258 | 48% | 223 | 54% | 35 | 28% |
| 组织学绒毛膜羊膜炎 *** | 315 | 59% | 224 | 54% | 91 | 72% |
| 胎盘已送检病理检查 | 372 | 69% | 268 | 65% | 104 | 83% |
| 病理结果已出炉 | 364 | 68% | 262 | 64% | 102 | 81% |
| 临床或组织学上可能或很可能的绒毛膜羊膜炎 | 434 | 81% | 330 | 80% | 104 | 83% |
PPV = 阳性预测值；GA = 妊娠期。
可能的临床绒毛膜羊膜炎定义为：分娩住院期间孕妇体温≥38°C（100.4°F），并伴有以下一项或多项：1）基线胎儿心动过速；2）未使用皮质类固醇的情况下，孕妇白细胞计数≥15,000/mm3；3）宫颈口流出明确的脓性液体。
可能的临床绒毛膜羊膜炎定义为：分娩住院期间孕妇体温≥38°C（100.4°F），且伴有孕妇心动过速（HR > 100 bpm）或子宫压痛。
胎盘病理检查结果证实为组织学绒毛膜羊膜炎。
4. 讨论
在这项对超过 10 万例妊娠的评估中，孕期接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎、早产或不良婴儿结局无关。孕期接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎之间缺乏关联，这与其他疫苗安全数据（VSD）研究的结果一致，这些研究未发现产前接种百白破疫苗会增加不良婴儿结局的风险[ 7 ]。过去十年，孕期百白破疫苗的接种率有所提高[ 25 ]，在我们研究的队列中，超过 80%的孕妇按照建议在妊娠 27 周或之后接种了疫苗。自 2013 年孕期常规推荐接种百白破疫苗以来，6 个月以下婴儿的百日咳发病率下降了 42%[ 4 ]。孕期接种百白破疫苗是降低婴儿严重百日咳感染风险的重要公共卫生策略。
先前观察到的绒毛膜羊膜炎与孕期接种百白破疫苗之间的关联并未考虑永生时间偏倚[ 6-8 ]。因此，我们之前的研究结果[ 7 ] 应结合我们关于在分析方法中考虑永生时间偏倚重要性的新发现进行重新解读。在孕期，当某种暴露因素（例如接种百白破疫苗）取决于妊娠持续时间时，可能存在永生时间偏倚。在百白破疫苗推荐接种时间（即妊娠 27-36 周）之前分娩的孕妇将被归类为未暴露组，因为即使她们计划在妊娠后期接种疫苗，她们的妊娠持续时间也不足以使她们暴露于该因素[ 26 ]。妊娠晚期分娩的孕妇通常产前检查次数更多，因此在孕期接种百白破疫苗的机会也更多。此外，我们发现，在未接种疫苗的人群中，绒毛膜羊膜炎的诊断与妊娠周数呈双峰分布。先前一项研究发现，绒毛膜羊膜炎会使近三分之一的早产患者并发。[ 27 ] 我们队列中 98%的受试者在妊娠 27 周或之后接种了百白破疫苗。因此，无论是结局（绒毛膜羊膜炎）还是暴露因素（百白破疫苗接种），在妊娠期间都具有时间依赖性，因此必须考虑永生时间偏倚。[ 6-8 ] 在本分析中调整永生时间偏倚，使我们能够减少基于时间间隔的误差，从而更好地估计暴露因素（百白破疫苗）与结局（绒毛膜羊膜炎）之间的关联。 其他研究评估了妊娠期间药物或疫苗暴露情况，研究结果随妊娠周数而变化 ， 这些研究采用了类似的分析方法[ 26 , 28-30 ]。
我们还发现，根据病历回顾结果，ICD-10 中绒毛膜羊膜炎的编码对临床绒毛膜羊膜炎缺乏特异性。绒毛膜羊膜炎的定义在不同临床医生之间以及不同的流行病学研究中并不一致[ 31 ]。在疫苗安全数据链（VSD）先前的一项研究中，评估了孕期接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎之间的关联，ICD-9 编码 658.41 对“可能的临床绒毛膜羊膜炎”（定义为孕妇体温≥38.0℃且伴有一项其他临床表现）的阳性预测值（PPV）为 0.78（95%置信区间[CI]：0.72-0.83）[ 6 ]。在本研究中，临床绒毛膜羊膜炎的 PPV 甚至更低，仅为 48%，导致结局分类错误。
尽管在我们的初步分析中无法区分临床绒毛膜羊膜炎和组织学绒毛膜羊膜炎， 但我们进行的病历摘要使我们能够区分仅符合组织学绒毛膜羊膜炎诊断标准的病例。组织学绒毛膜羊膜炎并不能可靠地预测不良婴儿结局[32-34 ] ，其诊断编码与临床绒毛膜羊膜炎相同，且可在无感染的临床体征和症状，或胎盘、胎膜或羊水培养阴性的情况下进行报告。在这些病例中，胎膜的炎症改变可能由非感染性因素引起，例如缺氧损伤、外伤、胎粪或过敏原[ 22 ]。此外，在获得胎盘病理结果后，患者病历中可能会添加绒毛膜羊膜炎的 ICD-10 诊断编码，这进一步降低了诊断编码在识别临床绒毛膜羊膜炎方面的特异性[ 35 ]。单纯的组织学绒毛膜羊膜炎的临床意义尚不明确，这或许可以解释为何未发现相关的不良婴儿结局。未来的研究应进行定量偏倚分析，以评估结局误分类的影响[ 36 ]。
需要指出几项重要的局限性。本研究队列仅限于拥有连续医疗保险、至少进行过一次门诊产前检查且具备完整妊娠、分娩和新生儿健康数据的孕妇。这可能限制了研究结果的普遍适用性，尤其对于间歇性或无医疗保险且缺乏产前保健的高危人群而言。尽管我们在分析中调整了结局误分类和永生时间偏倚，但接种疫苗者和未接种疫苗者之间就医行为的差异可能仍存在残余混杂因素[ 37 ]。此外，围产期护理、绒毛膜羊膜炎的诊断和治疗也存在地域差异。第三，由于仅关注活产，我们可能引入选择偏倚，而绒毛膜羊膜炎的诊断也与非活产结局相关，因此存在选择偏倚的问题。此外，由于病历记录和诊断编码通常会涵盖更严重的疾病类型（包括评估的合并症），因此可能存在额外的偏倚，从而造成残余混杂因素[ 38 ]。我们无法确保电子健康记录中提供完整的临床数据（例如，宫颈口脓液或子宫压痛的报告），这可能会减少符合临床绒毛膜羊膜炎诊断标准的人数。
5. 结论
一项基于行政数据集的大型单胎妊娠活产孕妇队列研究发现，孕期接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎、早产或不良婴儿结局无关。我们的研究进一步证实了孕期接种百白破疫苗的安全性。鉴于该疫苗在预防婴儿百日咳方面的有效性和良好的安全性，应继续鼓励孕期接种百白破疫苗。未来若将绒毛膜羊膜炎作为结局指标进行评估，应考虑永生时间偏倚的影响，并在解读结果时考虑到绒毛膜羊膜炎诊断编码的异质性。
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