有几周的时间，我知道我的主题是什么——它必须是什么。在这些星期里，宇宙似乎把我本周的话题放在众所周知的银盘上，一只巨大的手从云层中降下来，指着它说：“写个博客吧，你这个白痴！通常，这是因为一项研究发布或发生了一些事情，或者一个江湖骗子写了一些需要反驳的东西。不管是什么，它都很大，而且是不可避免的（至少对我来说）。

这是其中的一周。

之所以说这是其中的一周，是因为就在上周五，当我开车去上班时，我在 NPR 上听到了一篇关于刚刚在《儿科杂志》上发布的一项研究的新闻报道。据报道，这个故事指出，正在讨论的研究专门研究了某种反疫苗的比喻，并无数次发现疫苗与自闭症风险增加无关。通常，一项研究再次未能找到疫苗与自闭症之间联系的消息，就像一项研究发现太阳从东方升起，从西方落下，或者发现水在海平面上沸腾 100°C 一样令人惊讶。在这一点上，证据是如此彻底的压倒性，以至于没有一丝疫苗与自闭症之间相关性的耳语，以至于反疫苗活动家不断向科学家施压，让他们一遍又一遍地进行相同的研究，一遍又一遍地得出相同的结果，这已经变得令人恼火。 然后看到反疫苗接种者一遍又一遍地不相信这些相同的结果。显然，反疫苗活动家认为，如果同类研究进行足够多的次数，就会出现阳性结果，表明疫苗是自闭症的危险因素或导致自闭症的原因。考虑到统计显著性的定义，这纯粹是偶然的，有一天可能会发生，但到目前为止，还没有一个由知名研究人员进行的大型、精心设计的流行病学研究发现这种联系。

“太多太早”的棺材上的最后一枚钉子？

尽管结果完全出乎意料，但 NPR 报道的这项研究的有趣之处在于，它专门研究了五六年前开始大量出现的常见反疫苗比喻。据我所知，尽管在此之前它已经渗透了几年，但当珍妮·麦卡锡 （Jenny McCarthy） 于 2008 年 6 月在华盛顿特区领导反疫苗“抗议”游行时，这个比喻首次亮相，再加上令人愉快的奥威尔式口号，“绿色我们的疫苗！老实说，我不得不把它交给反疫苗接种者。“太多太早了”和“绿色我们的疫苗”是很棒的口号。它们简洁明了，传达了疫苗是有毒的，不应该给幼儿接种的信息。从科学的角度来看，他们大错特错，但从宣传的角度来看，他们非常出色，尤其是因为“太多太早”比其他反疫苗的比喻更难被证伪，例如全面伪造的含汞防腐剂硫柳汞导致或导致自闭症的说法，即疫苗是加载的与“毒素”，以及现在名誉扫地的安德鲁·韦克菲尔德 （Andrew Wakefield） 推广的观点，即 MMR 三联疫苗可能导致“自闭症小肠结肠炎”和自闭症本身。这项研究着眼于“太多太早”的假设，没有发现任何证据表明它有任何原因。正如我所说，这完全可以事先预测到，但反疫苗接种者不断强迫科学家以不同的方式一遍又一遍地进行相同的研究。他们仍然没有被说服，但我们总是希望能说服那些坐在篱笆上的人。

该研究本身是由来自 CDC 和 Abt Associates 的 Frank DeStefano、Cristofer S. Price 和 Eric S. Weintraub 进行的，完整的研究， 增加疫苗中抗体刺激蛋白和多糖的暴露与自闭症风险无关 所有人都可以在线获得，这是一件可爱的事情。它还使用了 2010 年发表的一项先前研究的公开数据，该研究寻找含硫柳汞疫苗中的汞暴露与自闭症之间的关联。我在这项研究最初发布时详细讨论了它，因此不会在这里进一步讨论（至少不多）。

前一项研究 （Price et al） 和本研究 （DeStefano et al） 均基于相同的病例对照研究。病例对照研究是一种回顾性研究，其中具有某种条件的受试者（病例）与没有所研究疾病的受试者（对照）尽可能匹配，并将两组进行比较以寻找与病例中的状况相关的因素。这就是 2007 年的一项早期研究的进行方式，该研究未能发现含硫柳汞疫苗（Thompson 等人）与不良神经发育结果之间的联系，Price 等人和 DeStefano 等人也是这样做的。作为回顾性研究，这样的研究永远不可能像随机对照试验或前瞻性队列研究那样严格。然而，鉴于除流感疫苗以外的所有婴儿疫苗都已去除硫柳汞（并且有不含硫柳汞的替代品），更重要的是，进行随机双盲、安慰剂对照临床试验是不道德的，这种试验是我们能够提出的最佳证据。

我认为有必要简要回顾一下这项研究的设计，这样你就不必花太多时间点击以前的链接：

设计

基本上，最终被研究的两组由 256 名 ASD 儿童和 752 名匹配的对照组成。作者这样证明这项研究的合理性：

最初担心疫苗可能导致自闭症与麻疹、腮腺炎和风疹疫苗以及含硫柳汞的疫苗有关。2004 年，医学研究所的一项综合审查得出结论，证据支持拒绝这些疫苗类型与自闭症之间可能的因果关系。尽管如此，对疫苗与自闭症之间可能存在联系的担忧仍然存在，最新的担忧集中在为婴幼儿接种的疫苗数量上。最近的一项调查发现，父母与疫苗相关的首要担忧包括在出生后的前 2 年接种了过多的疫苗、一次就诊接种了过多的疫苗，以及疫苗与学习障碍（如自闭症）之间可能存在的联系。30%-36% 的受访者报告了上述所有担忧，55%-90% 的父母表示他们的孩子将按照推荐的时间表接种部分（但不是全部）疫苗。最近的另一项调查发现，超过 10% 的幼儿父母拒绝或延迟接种疫苗，大多数人认为延迟接种疫苗比按照疾病控制和预防中心推荐的疫苗接种时间表提供疫苗更安全。

所以基本上，这项研究与其说是由科学问题驱动的，不如说是出于社会需求。科学家们早就知道，没有令人信服的严格证据表明疫苗会导致自闭症，或者“过早过多”会导致或易患自闭症。可悲的是，反疫苗主义者强迫科学家不断重新发明轮子，以试图安抚那些因反疫苗主义者推动的错误信息和伪科学而引发疑虑的父母，这不能重复太多次（正如我在这里重复的那样）。

在我详细介绍结果之前（您已经大致了解结果），我还要重申我在讨论 Price 等人时提出的一个观点，即这项研究的优势在于，病例和对照人群是从参与疫苗安全数据链的三个管理式医疗组织 （MCO） 收集的，这是 CDC 免疫安全办公室与 9 个 MCO 之间的合作努力，成立于 1990 年，旨在监测免疫安全并解决有关免疫接种后可能发生的罕见和严重事件的科学知识差距。VSD 使用一个大型链接数据库，使用每个 MCO 的管理数据源，从中收集有关疫苗接种（疫苗类型、接种日期、同时接种疫苗）、医疗结果（门诊就诊、住院就诊、紧急护理就诊）、出生数据和人口普查数据的数据。因此，由于这些 MCO 维护了详细的记录，研究人员使用 VSD 数据能够从 MCO 维护的计算机化数据库以及病例、对照的医疗记录中对疫苗暴露进行详细和准确的估计，所有这些都辅以与父母的标准化访谈。此外，在临床环境中使用标准化评估工具测量了结果。在 Price 等人中，用于诊断 ASD 的最新标准化评估工具被用于识别病例，DeStefano 等人也是如此。此外，为了确保对照不包括未确诊的 ASD 儿童，这往往会减少组间的任何明显差异，作为对每位母亲访谈的一部分，对有任何神经发育困难迹象的儿童进行社会沟通问卷的终生形式对对照组进行管理。以这种方式将几名儿童排除在对照组之外。最后，MCO 维护的详细医疗记录和数据库允许详细确定和控制许多潜在的混杂因素。

DeStefano 等人的另一个主要优势是研究人员如何选择比较疫苗暴露;基本上，他们估计了总抗原暴露量，而不仅仅是计算疫苗的数量。他们还研究了单次就诊时接种疫苗的总抗原暴露量以及累积抗原暴露量：

我们根据 2 个指标评估了 3 个年龄范围的抗原暴露： 指定年龄范围内的抗原累积暴露和指定年龄范围内单日接受的最大抗原数量。收集了大量协变量的数据，包括儿童和家庭特征、妊娠期间的母亲暴露、分娩条件、儿童早期健康状况和母亲就医行为（即 Kotelchuck 产前保健指数、胆固醇和巴氏涂片筛查）。

对于那些不熟悉免疫学的人来说，抗原是一种可以引起一种或多种抗体产生的物质。在疫苗的情况下，抗原可以是蛋白质或多糖。在灭活疫苗的情况下（使用从灭活病毒或细菌中分离的提取物来激发抗体反应），可能有数十或数百种抗原。一个例子是全细胞百日咳疫苗，它现在已经不再使用。更现代的疫苗往往不再是灭活的生物疫苗，而是由重组蛋白、蛋白质片段或多糖制成的疫苗。这种疫苗含有的抗原要少得多，但它们是针对生物体产生有效免疫反应的特异性抗原。研究中检查的疫苗范围从每剂单一抗原 （乙型肝炎） 到每剂 3,004 个抗原 （DTP-Hib）。

DeStefano 等人使用类似于早期 Price 等人研究的策略，检查了抗原暴露，并比较了对照组和病例暴露的疫苗抗原数量。你认为他们发现了什么？是的，我明白。我已经告诉过你他们从一开始就找到了什么：Nada、zip、什么都没有。疫苗的抗原暴露与患自闭症或自闭症谱系障碍 （ASD） 的风险之间没有相关性，甚至与回归的 ASD 没有相关性。结果总结在论文的表 II 中，该表显示累积疫苗抗原暴露与自闭症结果之间没有相关性：

图2DS

接种疫苗的一次最大抗原暴露与自闭症结果之间也没有相关性：

表3DS

这是我见过的最负面的研究。甚至没有一丝迹象表明病例和对照者暴露的抗原数量与随后的自闭症风险之间存在关联。不仅调整后的优势比的置信区间都重叠 1.0，而且非常紧密。在流行病学研究中，没有比这更负面的了，导致作者得出结论：

我们没有发现任何证据表明在生命的前 2 年暴露于疫苗中所含的抗体刺激蛋白和多糖与获得 ASD、AD 或回归后 ASD 的风险之间存在关联。当暴露被评估为从出生到 3 个月、从出生到 7 个月或从出生到 2 岁的累积暴露，或作为这 3 个时间段内单日的最大暴露时，我们还检测到没有关联。这些结果表明，就自闭症风险增加而言，父母担心他们的孩子在出生后的前 2 年接种了过多的疫苗或在一次就诊时接种了过多的疫苗，这些都不支持。

他们还指出：

在评估自闭症与生命早期疫苗免疫刺激之间可能存在的关联时，应考虑生物学机制。婴儿的免疫系统能够对大量免疫刺激做出反应。从出生开始，婴儿就会接触到数百种病毒和其他抗原，据估计，理论上婴儿可以同时对数千种疫苗产生反应。15已知的 ASD 神经生物学并未很好地支持出生后最初 1-2 年疫苗的免疫刺激可能与 ASD 的发展有关，这往往是由遗传决定的，起源于产前发育，19-22尽管不能完全排除婴儿早期可能产生的影响。可以说，伴回归的 ASD，即儿童通常在出生后的第二年失去发育技能，可能与婴儿期的暴露有关，包括疫苗;然而，我们发现婴儿期暴露于疫苗抗原与 ASD 的发展之间没有关联。

换句话说，从先验合理性的角度来看，没有令人信服的理由怀疑疫苗会导致自闭症，因为这种机制与我们对自闭症神经生物学的了解不一致。与这种缺乏合理性一致的是，作者未能发现暴露于疫苗抗原与自闭症风险之间存在任何相关性。他们以各种方式对数据进行切片和切块，寻找相关性，但没有找到任何相关性，他们的数据与 Smith 等人的一项研究一致（由我的“好朋友”Orac 在这里讨论），该研究未能发现按时接种所有推荐疫苗的儿童与迟到的儿童在非自闭症神经发育结果方面的差异， 或者，我喜欢这样看，“太多太早”与“太少太晚”。

是的，DeStefano 等人有一些局限性，因为它是回顾性的。此外，正如作者所讨论的，并非所有抗原在引发免疫反应方面都是相同的。有些抗原比其他抗原具有更多的表位（抗原分子上可以触发免疫反应的区域），并且该研究没有根据抗原引起的免疫反应强度对抗原进行加权。即便如此，抗原载量还是急剧下降，本研究基于 1990 年代的疫苗接种时间表。事实上，作者指出，由于疫苗接种计划导致的抗原载量已从 1990 年代后期的数千人下降到 2012 年的估计 315 人。正如 Emily Willingham 所指出的，与婴儿和儿童每天遇到的抗原数量相比，这只是杯水车薪。马特·凯里 （Matt Carey） 和克里斯汀·瓦拉 （Christine Vara） 也同意这一点。

反疫苗主义者的攻击

毫不奇怪，尽管这项研究是在耶稣受难日发布的，但随着假期周末的临近，反疫苗接种者还是非常不满，以至于他们设法发起了一系列反对这项研究的猛烈攻击。看看充斥着这种 “批评” 的不良科学和逻辑谬误是有启发性的。例如，“鲍勃”西尔斯博士，尽管他努力表现出相反的样子，但他却在 Facebook 上对这项研究大发雷霆。他的抱怨揭示了对统计方法和基本流行病学的无知，值得快速浏览一下：

我对这项研究几乎只有一个主要批评。无论你研究哪一组孩子，你都可能会发现完全相同的结果。在任何给定的年份中，几乎所有儿童都会接受完全相同数量的注射抗原。（顺便说一句，抗原只是疫苗中与蛋白质或糖胚相关的成分——有些疫苗只有少数，有些疫苗有很多。几乎所有患有自闭症的孩子都与没有自闭症的孩子接种了相同的疫苗。那么，为什么研究这个会有用呢？无论您是研究 1000 个孩子还是 100,000 个孩子，您每次都会得到相同的结果。他们都在相同的时间表上获得相同的镜头。如果他们研究哮喘、癌症或任何其他慢性问题，他们会得到相同的结果。所有这些研究证明，该 HMO 中的所有孩子在那 5 年期间接种了大致相同的疫苗。这并没有给我们提供任何关于疫苗如何影响或不会影响自闭症发病率的有用数据。

显然，Bob 博士并不理解病例对照研究的概念。相当有趣的是，他说“几乎所有患有自闭症的孩子都与没有自闭症的孩子接种了相同的疫苗”，却没有意识到病例对照研究中的结论将是相当有力的证据，证明疫苗暴露不是自闭症的危险因素！但实际上，无论如何，他都错误地陈述了 DeStefano 等人的结论。真正的结论是，儿童看到的疫苗抗原数量（这是疫苗载量的替代物）与该儿童患自闭症、ASD 或 ASD 回归的风险无关。

但如果你真的想要搞笑，看看他提出的替代方案：

现在，如果我要做一项研究（并有数百万美元来资助），我将如何看待疫苗数量增加是否与自闭症风险增加有关的问题：我会带一群按计划接种所有疫苗的孩子，看看那组自闭症的发病率。我们知道，大约每 50 个孩子中就有 1 个。然后我会带一大群只接种了部分疫苗的孩子，看看自闭症的发病率。我会根据婴儿期接种的疫苗总数将部分接种疫苗的组细分为子组。我可能会有一个推迟接种疫苗的小组。嘿，当我们在做这件事时，让我们真的疯狂地找一些完全没有接种疫苗的孩子，只是为了好玩。另一方面，不。我们不要。让一群完全未接种疫苗的儿童接受任何类型的医学研究是完全不道德的。好，回到我的研究。然后，这些数据将让我们真正了解自闭症发病率与接种疫苗的数量和接种年龄的比较。

现在，这将是一项有趣的研究。不幸的是，这太合乎逻辑了。以令人困惑和不合逻辑的方式研究事物要好得多，这样你就可以得到一些媒体真正可以沉浸其中的结果。

正如我所说，Bob 博士的无知非常引人注目，因为这是 Price 等人对自闭症和 Thompson 等人对其他神经发育结果所做的。有人指出，Bob 博士也没有告诉我们他将如何比较这些人群。他会做什么样的研究呢？大小写对照？哦，等等，他不喜欢病例对照研究，觉得它们“令人困惑且不合逻辑”。（不开玩笑。很明显他很困惑。也许他想要进行队列研究？实际上，这似乎就是他的意思。毕竟，病例对照研究从结果（是否存在疾病或病症）开始，然后回到暴露，而队列研究从暴露开始并努力争取结果。每种研究类型都有其优点和缺点，但我感觉不到 Bob 博士对何时最好使用其中一种而不是另一种最佳没有任何线索。例如，有人指出，理查德·多尔爵士 （Sir Richard Doll） 使用病例对照研究方法是最早确认吸烟与肺癌之间联系的研究人员之一，而 AB Hill 则使用队列设计。两者产生了相同的结果，只是方法不同。基本上，它是酸葡萄。Bob 博士只是不喜欢 DeStefano 等人的结果。他对这项研究的批评表明他对病例对照研究背后的问题一无所知，他提出的明显的队列研究并没有解决他对 DeStefano 等人的拒绝，特别是为什么他认为 DeStefano 等人的结果如此有缺陷，以至于需要一项价值数百万美元的大型新队列研究来解决疫苗是否会增加自闭症风险的问题。

相反，他退回到阴谋论的散布和反疫苗的恐惧散布中：

那么，有人真的对 Journal of Pediatrics 的研究感到惊讶吗？你期待什么？CDC 研究人员发表的研究实际上显示与疫苗相关的自闭症风险增加？CDC 永远不会简单地发布这样的研究。我怀疑有人会。CDC 中任何发表此类研究的人都会比出售他们的 Pharma 股票更快地被解雇。

呵欠。制药公司的 shill gams。多么原始。

当然，反疫苗的恶作剧博客 Age of Autism 也非常不高兴，但似乎无法收集到任何比 Dan Olmsted 更连贯的抱怨，他基本上是盲目地鹦鹉学舌地鹦鹉学舌 Bob Sears 博士的反对意见，以及 Anne Dachel，她只能呼吁进行通常的 “接种疫苗与未接种疫苗 ”的研究，并加强我的结论，即反疫苗接种者甚至不了解临床试验设计的基础知识， 流行病学或伦理学。

也许对基本流行病学和病例对照研究性质最有趣的误解来自 Gaia Health 的顺势疗法医生 Heidi Stevenson，她试图争论……好吧，我让你自己看看：

正如最初指出的那样，这项研究是在自闭症和疫苗接种之间没有联系的假设下进行的。因此，没有理由进行这样的研究。在您认为有研究表明这种联系之前，您为什么要研究自闭症和疫苗接种之间是否存在关联？如果这是合法的科学，那么就没有理由这样做。

呃，没有。进行这项研究是为了了解疫苗与自闭症之间是否存在联系，可以检测到病例和对照之间疫苗抗原暴露的差异。史蒂文森更深入地挖掘了自己，她写道：

这项研究即使做得很好，也毫无意义，因为它跳枪了。当尚未进行任何研究来确定存在潜在毒素时，对潜在毒素对自闭症影响的相对程度进行研究是没有意义的。如前所述，既然还没有进行过这样的研究正式暗示疫苗是自闭症的原因，那么进行一项专注于相对伤害程度的研究有什么意义呢？这纯粹是 CDC 的口是心非。

其中一项指出，Richard Doll 爵士的病例对照研究是在他和 A.B. Hill 的队列研究之前完成的。史蒂文森是否怀疑吸烟是肺癌的一个巨大风险因素？不，病例对照和队列研究是不同的方法，与另一种方法相比，每种方法都有优点和缺点。然而，如果像 DeStefano 等人所做的病例对照研究是如此完全消极，那么就没有科学理由继续进行队列研究。然而，这正是 Sears 博士和顺势疗法医生所要求的，因为他们认为不同的研究方法会向他们展示这种方法没有的东西。毫无疑问，如果有人做了他们想要的类型的队列研究并且结果为阴性，他们会继续要求进行病例对照研究。

史蒂文森还试图挑剔这项研究的各个方面。例如，她抱怨取消的控制措施比案例多。Price 等人（更详细地）和 DeStefano 等人都解释了造成这种情况的原因，即他们被认为不符合资格，因为他们不符合协议要求。事实上，在我之前关于 Price 等人的文章中，我复制了流程图，该流程图准确显示了如何确定病例以及如何消除符合各种排除标准的受试者。本研究使用相同的主题，因此适用相同的流程。人们想知道史蒂文森是否费心去查普莱斯等人。无论她是否理解，史蒂文森似乎不理解病例对照研究的概念，以及病例和对照如何必须尽可能地匹配除区分它们的条件之外的所有事情。

然后，史蒂文森写下了这个愚蠢的句号：

他们查看了每个孩子接种的抗原数量，包括前两年的总体抗原数量和单日接种的抗原数量。这假定抗原的数量，而不是疫苗接种的数量是问题所在。它完全忽略了佐剂和其他疫苗成分，包括已知的毒素，如甲醛、汞和山梨糖醇 80 等。

那么到底是哪一个呢？“太多太早”还是“毒素”？我说不清。我猜这是那天对反疫苗接种者来说方便的任何争论。

反疫苗接种者的“进化”

在过去十年左右的时间里，反疫苗接种者因害怕和厌恶疫苗作为所谓的自闭症原因而前进的原因已经“进化”，以应对可以被认为是科学研究的“选择压力”。毫不奇怪，这种进化涉及到一种迁移到假设的趋势（我承认，我在这里使用这个词真的很慷慨），其主要特征是变得更难证伪。例如，早在 1990 年代末和 2000 年代初，两个主要观点是 MMR 会导致自闭症（这个想法在英国最常见，多亏了安德鲁·韦克菲尔德）或儿童疫苗中硫柳汞防腐剂中的汞会导致自闭症（美国流行的概念）。这些是直截了当的“假设”，可以使用设计相对简单的流行病学研究来证伪。他们被彻底地伪造了。

然后是“毒素”策略，它假设疫苗中充满了邪恶的物质，从防冻剂到甲醛再到流产的胎儿组织。这个方法在概念上更困难，因为疫苗中有许多化学物质，但它们都以无害的剂量存在。然而，说这更难推销，而“毒素”策略背后的想法是迫使科学家必须单独测试每种化学物质、每种佐剂、每种成分，考虑到化学物质的数量，这是一项足够困难的任务，然后以各种组合，这是一项不可能完成的任务。当然，这项任务是不可能的，这才是关键。无论科学家做了多少次试验，反疫苗接种者总是会说，“这种佐剂或这种佐剂组合怎么样？

这就把我们带到了 “太多太早”。这似乎是一个不可能被证伪的“假设”，但 DeStefano 等人在道德上尽可能接近地证伪了这个假设。难怪反疫苗接种者只剩下对“接种疫苗与未接种疫苗”研究的呼吁和制药公司的咆哮。