2017 年 HIVMA/IDSA 艾滋病毒感染者慢性疼痛管理临床实践指南 

摘要

执行摘要

以下概述了针对 HIV 感染者慢性疼痛的新指南中的建议。专家组遵循了 IDSA 其他指南制定过​​程中采用的方法，包括使用 GRADE（推荐意见分级评估、制定和评价）系统（图 1）[1-5] 对推荐强度和证据质量进行系统加权。有关方法、背景和支持每项建议的证据摘要的详细描述，请参阅指南全文。

对感染人类免疫缺陷病毒并患有慢性疼痛的患者的管理和治疗建议

一、对于感染人类免疫缺陷病毒的人群，筛查和初步评估慢性疼痛的推荐方法是什么？

建议

• 1. 所有艾滋病毒感染者至少应接受以下慢性疼痛标准化筛查：过去一周您的身体疼痛程度如何？（无、极轻微、轻微、中度、重度、极重度）以及您的身体疼痛是否持续超过 3 个月？（强烈、轻微）。备注：过去一周中度或以上疼痛，且持续超过 3 个月，可视为筛查结果阳性。

• 2. 对于慢性疼痛筛查呈阳性者，初步评估应采用生物心理社会模式，包括评估疼痛的起病和持续时间、强度和性质、加重和缓解因素、既往和当前的治疗、潜在或并发疾病和状况，以及疼痛对生理和心理功能的影响。随后应进行体格检查、心理社会评估和诊断检查，以确定疼痛的潜在原因（强、弱）。 备注：可以使用多维度工具进行疼痛评估，例如简明疼痛量表 (BPI) 或 3 项患者健康问卷 (PEG；用于评估平均疼痛强度 [P]、对生活乐趣的干扰 [E] 和对一般活动的干扰 [G])。

• 3. 医疗服务提供者应监测艾滋病毒感染者慢性疼痛的治疗情况，定期评估其功能目标的达成进展，并记录疼痛强度、生活质量、不良事件以及治疗依从性（强依从性/极弱依从性）。 备注：应定期进行重新评估，并在每次治疗方案变更或启动后，待其充分发挥作用后再进行评估。

二、对于患有人类免疫缺陷病毒和慢性疼痛的患者，推荐的一般管理方法是什么？

建议

• 4. HIV 医疗服务提供者应组建并参与跨学科团队，为患有复杂慢性疼痛的患者提供护理，特别是为同时患有物质滥用或精神疾病的患者提供护理（强，非常低）。

• 5. 对于慢性疼痛得到控制的患者，任何新出现的疼痛症状都应仔细调查，可能需要在评估新问题的同时，增加治疗方案或调整止痛药物剂量（严重、高危）。 备注：医护人员应详细记录新出现的症状，并尽可能咨询在艾滋病毒感染者疼痛管理方面经验丰富的医护人员或疼痛专科医生。

三、对于临终的人类免疫缺陷病毒感染者，推荐的慢性疼痛治疗方法是什么？

建议

• 6. 随着艾滋病毒感染者年龄增长，其疼痛体验可能会发生变化，因为其他与年龄和艾滋病毒相关的合并症也会随之出现。建议临床医生在疾病进展的背景下处理这些疼痛体验的变化（强，中等）。

• 7. 为有效控制疼痛，建议医疗服务提供者和多学科综合团队与患者及其支持系统（例如，家人、照护者）保持频繁沟通（重要性高，重要性低）。 备注：沟通内容应符合患者及其支持系统的健康素养水平。可能需要安排更长的就诊时间，以便患者和医护人员共同确定并明确治疗目标。

• 8. 建议咨询姑息治疗专家，以帮助进行疼痛管理和非疼痛症状，并解决护理目标（强烈，低）。

• 9. 晚期疾病患者需要诊所以外的支持系统，建议及时转诊至姑息治疗或临终关怀机构。初级保健医生必须与患者及其家属保持沟通直至生命终点，以确保医疗服务的连续性，并避免患者产生被遗弃感（强/弱）。

IV. 对于感染人类免疫缺陷病毒的慢性疼痛患者，推荐的非药物治疗方法有哪些？

建议

• 10. 认知行为疗法（CBT）被推荐用于慢性疼痛管理（强推荐，中等推荐）。 备注：CBT 促进患者接受改变的责任并发展适应性行为（例如，锻炼），同时纠正适应不良行为（例如，因害怕疼痛而避免锻炼）。

• 11. 建议采用瑜伽来治疗慢性颈背痛、头痛、类风湿性关节炎和一般肌肉骨骼疼痛（剧烈、中度）。

• 12. 建议对慢性疼痛患者进行物理治疗和职业治疗（强，弱）。

• 13. 建议对神经性疼痛（剧烈、轻微）进行催眠治疗。

• 14. 临床医生可考虑尝试针灸治疗慢性疼痛（轻度、中度）。 价值和偏好：此建议高度重视症状缓解和不良反应少。备注：目前仅有证据表明，在未服用阿米替林的情况下，针灸对 HIV 感染者（PLWH）的疗效，且这些患者在高效抗逆转录病毒疗法出现之前健康状况较差。

五、对于感染人类免疫缺陷病毒的慢性神经性疼痛患者，推荐的药物治疗方法是什么？

非阿片类药物推荐

• 15. 建议尽早开始抗逆转录病毒治疗，以预防和治疗 HIV 相关远端对称性多发性神经病（强，低）。

• 16. 加巴喷丁被推荐为治疗慢性 HIV 相关神经性疼痛的一线口服药物（强，中等）。 备注：典型的成人治疗方案将逐渐增加剂量至每日 2400 毫克，分次服用。证据还表明，加巴喷丁可以改善睡眠评分；80%服用加巴喷丁的患者报告有嗜睡症状 （强，低）。

  • a. 如果患者对加巴喷丁的反应不足，临床医生可能会根据血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂在一般人群中的有效性（弱、中等）考虑试用该类药物。

  • b. 如果患者对加巴喷丁的反应不足，临床医生可能会考虑试用三环类抗抑郁药（弱效、中效）。

  • c. 如果患者对加巴喷丁的反应不足，临床医生可能会考虑对患有带状疱疹后神经痛（轻度、中度）的患者试用普瑞巴林。

• 17. 辣椒素被推荐作为治疗慢性 HIV 相关周围神经性疼痛的局部用药（强效，高风险）。 备注：单次在疼痛部位使用 8%的辣椒素贴剂或乳膏 30 分钟，即可缓解疼痛至少 12 周。红斑和疼痛是常见的副作用，可先使用 4%的利多卡因进行 60 分钟的局部治疗，待其擦去后再使用辣椒素 （强效，高风险）。

• 18. 医用大麻可能对合适的患者有效（疗效较弱、中等）。价值和偏好：本建议对缓解症状给予较高重视，而对持有医用大麻的法律影响重视程度较低。备注：现有证据表明，医用大麻可能对有既往大麻使用史的患者更有效；试用大麻的潜在益处需要与高剂量下可能出现的神经精神不良反应风险、吸食大麻对已患有严重肺部疾病患者的有害影响以及大麻使用障碍患者的成瘾风险进行权衡。

• 19. 我们推荐使用α-硫辛酸（ALA）治疗慢性 HIV 相关周围神经性疼痛（强推荐，低推荐）。 价值观和偏好：本推荐高度重视提供耐受性良好的药物，这些药物可能对难治性神经性疼痛患者有益。备注：目前缺乏针对 HIV 患者的研究；然而，越来越多的文献表明 ALA 对糖尿病神经病变患者有益。

• 20. 我们不建议使用拉莫三嗪缓解 HIV 相关神经性疼痛（强、中度）。 价值和偏好：本建议高度重视停用神经毒性药物和最大限度减少拉莫三嗪相关皮疹的发生率，而对同一作者先前一项随机对照试验中发现的疼痛症状减轻效果重视程度较低。备注：仅在目前正在接受神经毒性抗逆转录病毒疗法 (ART) 的患者中观察到获益，因此我们建议停用所有神经毒性 ART。

阿片类药物的使用

• 21. 对于艾滋病毒感染者，不应将阿片类镇痛药作为长期治疗慢性神经性疼痛（重度、中度）的一线药物。 价值和偏好：本建议高度重视阿片类镇痛药可能带来的潜在风险，例如通过上调特定趋化因子受体导致的致痛、认知障碍、呼吸抑制、内分泌和免疫系统改变，以及滥用和成瘾。

• 22. 对于一线治疗无效且自述疼痛程度为中度至重度的患者，临床医生可考虑短期试用阿片类镇痛药。作为慢性神经性疼痛的二线或三线治疗方案，典型的成人治疗方案应从最小有效剂量开始，并联合使用短效和长效阿片类药物（弱效、低效）。 备注：当阿片类药物适用时，对于神经性疼痛患者，应考虑吗啡和加巴喷丁的联合用药方案，因为两种药物联合使用可能具有叠加效应，且所需单次剂量更低。

V. 对于感染人类免疫缺陷病毒的慢性非神经性疼痛患者，推荐的非阿片类药物治疗方法是什么？

建议

• 23. 对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药（NSAIDs）被推荐为治疗肌肉骨骼疼痛的一线药物（强推荐，高推荐）。 备注：对乙酰氨基酚的副作用比 NSAIDs 少。研究通常使用 4 克/天的对乙酰氨基酚剂量；建议肝病患者使用较低剂量。与传统 NSAIDs 相比，COX-2 抑制剂类 NSAIDs 胃肠道副作用风险降低，但心血管风险增加。

VI. 对于患有人类免疫缺陷病毒的慢性非神经性疼痛患者，推荐的阿片类药物治疗方案是什么？

建议

• 24. 对于一线治疗无效且报告中度至重度疼痛和功能障碍的患者，可考虑进行短期阿片类镇痛药试验（弱推荐，低推荐）。 价值观和偏好：本建议高度重视更安全的阿片类药物处方。阿片类镇痛药的潜在获益需要与不良反应、滥用、转移和成瘾的潜在风险进行权衡。备注：作为慢性非神经性疼痛的二线或三线治疗，典型的成人治疗方案应从最小有效剂量开始，并联合使用短效和长效阿片类药物。

• 25. 服用曲马多长达 3 个月可能减轻骨关节炎患者的疼痛，并改善其僵硬、功能和整体健康状况（疗效较弱，中等）。 备注：研究的曲马多剂量范围为每日一次 37.5 毫克（与 325 毫克对乙酰氨基酚合用）至分次服用 400 毫克。

VII. 评估人类免疫缺陷病毒感染者接受阿片类药物治疗后出现负面、意外后果（例如滥用、物质使用障碍或可能的转移）的可能性，推荐的方法是什么？

建议

• 26. 医疗服务提供者在为慢性疼痛患者开具阿片类镇痛药处方前，应评估所有患者发生阿片类药物治疗可能产生的负面、意外后果（例如，滥用、转移、成瘾）的风险（强，低）。 备注：仅当长期使用阿片类镇痛药治疗中重度慢性疼痛的潜在益处（包括减轻疼痛程度、改善身体功能和提高生活质量）大于其潜在危害时，才可考虑尝试使用阿片类镇痛药治疗中重度慢性疼痛。

VIII. 为保护感染人类免疫缺陷病毒的人在接受阿片类镇痛药治疗慢性疼痛时免受伤害，建议采取什么方法？

建议

• 27. 建议对服用阿片类镇痛药治疗慢性疼痛的患者进行常规监测（强烈推荐，建议级别极低）。 备注：阿片类药物治疗协议、尿液药物检测 (UDT)、药片计数和处方药监测计划是常用的防范危害的工具。

• 28. 建议所有慢性疼痛患者在接受阿片类镇痛药治疗前，均应签署“阿片类药物患者-医护人员协议（PPA）”，作为共同决策的工具（推荐度高，推荐度低）。 备注：PPA 包含两个部分：知情同意和治疗计划。当患者的行为与 PPA 不符时，医护人员必须仔细考虑各种鉴别诊断。

• 29. 医护人员应了解尿液药物检测的临床应用和局限性，包括检测特性、确诊检测的指征以及异常结果（强阳性、弱阳性）的鉴别诊断。 备注：尿液药物检测结果绝不能单独用于决定患者是否出院。相反，应将检测结果与其他临床数据结合使用，定期评估当前的治疗方案，并支持继续安全使用阿片类药物治疗的临床决策。

九、对于感染人类免疫缺陷病毒的患者，有哪些推荐的方法可以最大限度地减少长期使用阿片类药物的不良反应？

建议

• 30. 管制药品应安全存放，远离有滥用和/或过量服用风险的人员；应向家庭成员普及药物知识和过量服用的迹象，并应清晰地张贴中毒控制中心电话号码（醒目、低调）。

• 31. 临床医生应向患者及其照护者讲解阿片类药物过量以及使用纳洛酮逆转过量的情况；应随时备有纳洛酮急救包（强效、中等效）。

• 32. 建议对患者进行教育，以帮助患者避免与药物相互作用相关的不良事件（强，低）。

• 33. 医护人员应了解常见的药物相互作用，并做好识别和处理这些药物相互作用的准备（强，低）。当可能发生药物相互作用时，医护人员应密切随访患者（强，低）。

X. 对于有药物滥用史的人类免疫缺陷病毒感染者，在开具管制药物以治疗慢性疼痛时，推荐采用什么方法？

建议

• 34. 有物质使用障碍或成瘾史的患者应与其他所有患有慢性疼痛的艾滋病毒感染者一样，接受仔细评估并进行风险分层（强烈推荐，低风险）。价值观和偏好：本建议高度重视能够消除偏见、减少污名化以及促进艾滋病毒感染者行为随时间改变的临床策略。备注：患者的成瘾或物质使用障碍史并非使用管制药物治疗慢性疼痛的绝对禁忌症。应统一应用风险获益框架，将管制药物视为对每位患者都具有独特风险的药物（“普遍预防措施”），以帮助医务人员就管制药物处方做出公平且知情的临床决策。

• 35. 对于有成瘾史且目前使用管制药物的风险大于获益的患者，应通过其他疗法合理控制其慢性疼痛，并根据需要提供情感支持、密切监测和重新评估，以及转介至成瘾治疗和心理健康服务（强推荐，低推荐）。 价值观和偏好：本建议高度重视获得疼痛管理的权利，将其视为一项基本人权。其基本原则是，每个人都应享有由训练有素的医疗保健专业人员合理管理疼痛的权利，并且每位医疗服务提供者都有义务倾听并合理回应患者的疼痛报告。

XI. 对于患有人类免疫缺陷病毒且正在接受美沙酮治疗阿片类药物使用障碍的慢性疼痛患者，推荐的药物治疗方法是什么？

建议

• 36. 建议在开具任何管制药物处方前，先签署一份医护人员与阿片类药物治疗项目 (OTP) 之间的健康信息交换授权书（强烈推荐，低推荐）。备注：当有两位医生开具管制药物处方时，与 OPT 保持持续沟通至关重要。分享患者康复进展信息是评估和定期监测疼痛治疗风险和获益的重要组成部分，例如，是否尝试、继续或停止阿片类镇痛治疗。

• 37. 建议对所有服用美沙酮的患者进行心电图初步筛查，以识别心率校正 QT 间期（QTc）延长，并根据情况调整剂量。如果患者同时服用其他可能叠加延长 QTc 的药物（例如，某些精神药物、氟康唑、大环内酯类抗生素、降钾药），则此项筛查尤为重要（强效、低效）。

• 38. 建议将美沙酮分成 6 至 8 小时的剂量服用，以延长其有效镇痛作用，从而达到持续控制疼痛的目的（强，低）。 备注：部分阿片类药物治疗项目（OTP）可能能够为患者提供分次服用美沙酮的方案。或者，医疗服务提供者可能需要处方剩余的每日剂量：应在当前美沙酮剂量的基础上增加 5%至 10%，通常作为下午和晚上的剂量，使总剂量比常规剂量增加 10%至 20%，用于治疗阿片类药物使用障碍（强，极低）。

• 39. 如果无法开具额外的美沙酮处方（例如，OTP 政策、基线美沙酮剂量高、QTc 间期延长、药物滥用风险高、患者是 OTP 新患者或 OTP 依从性差），则可根据疼痛的病因建议使用其他药物来管理慢性疼痛（例如，加巴喷丁用于神经性疼痛，非甾体抗炎药用于肌肉骨骼疼痛，或额外的阿片类药物）（弱，低）。

• 40. 对于阿片类药物滥用风险低的患者（强效、低风险），急性疼痛加剧或“突破性疼痛”应使用小剂量短效阿片类镇痛药治疗。 备注：医患双方应就突破性疼痛的药片数量、用药频率和预期疗程达成一致。

XII. 对于因阿片类药物使用障碍而接受丁丙诺啡治疗的人类免疫缺陷病毒感染者，推荐的慢性疼痛药物治疗方法是什么？

推荐

• 41. 对于轻度至中度突破性疼痛（重度、中度），临床医生应根据疼痛综合征采用相应的辅助治疗。 备注：这些辅助治疗包括但不限于非药物治疗、类固醇、非阿片类镇痛药和局部用药。（关于慢性神经性疼痛和非神经性疼痛的治疗，请参见“非阿片类药物”部分。 ）

• 42. 根据专家意见，临床医生应将丁丙诺啡分次服用作为治疗慢性疼痛（强效、极低效）的初始步骤。 备注：4～16 mg 的剂量范围，分 8 小时服用一次，已证实对慢性非癌性疼痛患者有益。

• 43. 根据专家意见，临床医生可能会从丁丙诺啡/纳洛酮换成单独的丁丙诺啡透皮制剂（弱，非常低）。

• 44. 我们建议，如果达到丁丙诺啡的最大剂量，则应尝试使用另一种长效强效阿片类药物，如芬太尼、吗啡或氢吗啡酮（强效、低效）。

• 45. 如果常规剂量的额外阿片类药物无法有效改善慢性疼痛，我们建议在严密监测下尝试使用更高剂量的额外阿片类药物（强效或中效）。 备注：丁丙诺啡与μ-阿片受体的高亲和力可能会阻碍其他低剂量阿片类药物与μ-阿片受体结合。

• 46. 对于接受丁丙诺啡维持治疗但尽管采取了上述策略仍无法达到充分镇痛的患者，我们建议将患者从丁丙诺啡过渡到美沙酮维持治疗（强效、非常低效）。

XIII. 对于患有慢性疼痛的人类免疫缺陷病毒感染者，推荐使用哪些工具来筛查常见的精神健康障碍？

建议

建议

• 47. 临床医生应全面评估患者的基线心理健康状况，以确定可能影响疼痛管理效果的可改变因素（强，弱）。 备注：潜在的可改变因素包括自尊和应对技巧；近期重大损失或悲痛；不健康的物质滥用；家庭暴力史或缺乏安全感；情绪障碍；以及严重精神疾病史或自杀意念史。

• 48. 所有患者均应接受抑郁症筛查，筛查问题如下：过去两周内，您是否经常感到情绪低落、抑郁或绝望？过去两周内，您是否对做事缺乏兴趣或乐趣？（强烈，高）。 备注：如果患者对任一问题的回答为“是”，则应进一步询问是否需要帮助：您是否希望获得这方面的帮助？

• 49. 患者健康问卷-9 (PHQ-9) 属于公共领域，建议在缺乏训练有素的精神卫生专业人员的临床环境中作为筛查工具，因为它可用于诊断抑郁症（严重、高危）。 备注：建议对 PHQ-9 评分≥10 分（对重度抑郁症的敏感性和特异性均为 88%）的患者进行精神科随访，并且临床机构应制定转诊政策，以便对这些问题进行更深入的评估。

• 50. 所有患者在长期使用阿片类药物治疗前和治疗期间均应接受合并神经认知障碍的筛查（强推荐，弱推荐）。 备注：瑞士 HIV 队列研究中用于引出认知障碍主诉的问题（例如，频繁的记忆力减退；推理、计划活动或解决问题时感觉反应迟缓；以及注意力难以集中）已被发现，但尚未在临床环境中作为筛查问题进行验证。

• 51. 建议所有慢性疼痛患者进行全面的神经精神评估，包括病史、体格检查，并使用 HIV 痴呆量表或同等工具记录基线能力（强、高）。

介绍

流行病学和定义

慢性疼痛仍然是人类免疫缺陷病毒感染者（PLWH）面临的一个重大问题，即使在没有晚期并发症的情况下，也与心理和功能障碍相关。根据不同的研究，目前 PLWH 慢性疼痛的患病率估计在 39%至 85%之间[ 6-13 ]。疼痛是门诊治疗 HIV 感染者的第二大常见症状。其中近一半的疼痛是神经性疼痛 ，由病毒直接感染、继发性病原体感染或药物副作用导致的中枢或周围神经系统损伤引起[6,14 ] 。除了 HIV 相关疾病外，还有许多其他病因可导致神经性疼痛（例如，梅毒、酒精使用障碍、营养不良、糖尿病、甲状腺功能障碍、肾脏疾病和多发性骨髓瘤）。在艾滋病毒感染者中，非神经性疼痛，例如伤害性疼痛，是由炎症（例如自身免疫反应）、感染（例如细菌、其他病毒、结核病）或肿瘤（例如淋巴瘤或肉瘤）引起的组织损伤所致。历史上，艾滋病毒感染者的疼痛问题一直未得到充分治疗，尤其是在女性、社会经济地位低下者以及注射吸毒者中[ 15-17 ]。因此，治疗艾滋病毒感染者的医护人员必须熟悉慢性疼痛的评估和管理。尽管慢性疼痛管理已被公认为医学领域的一个专科，但许多患者仍然无法获得专业的疼痛管理服务，只能依靠其艾滋病毒临床医护人员进行初步评估和处理其慢性疼痛问题。 与癌症患者一样，疼痛管理是 PLWH 整体疾病管理的重要组成部分 [ 18 ]。

疼痛由感觉和情感成分构成；也就是说，疼痛是一种感觉体验，它会带来情绪上的痛苦和厌恶感，疼痛的程度从令人不适到难以忍受不等。虽然有些人能够忍受高强度的疼痛感觉或伤害性刺激而不会感到情绪痛苦，但另一些人即使受到轻微的伤害性刺激也会感到极度痛苦。疼痛是医学面临的一大挑战，因为它会严重干扰患者的功能，甚至导致残疾。

急性疼痛是由多种神经机制引起的，包括机械感知组织损伤和热的受体，以及损伤部位局部释放的神经递质，这些神经递质刺激受体传递疼痛信号。这些机制之间存在复杂的相互作用和相互调节信号，使得伤害感受成为研究最为深入的综合感觉体验之一。疼痛系统在脊髓背根和脊柱水平形成突触，并具有跨越中线的循环连接。疼痛信号汇聚于丘脑，然后传递至大脑皮层的高级中枢，在那里产生疼痛的意识体验。这种在个体更大的生理和心理社会背景下对外周冲动的解读，可能导致不同程度和维度的疼痛。换句话说，疼痛远不止是外周产生的、传递到大脑并产生已知效应的简单电脉冲。同一信号在不同个体中会产生不同的疼痛感觉，因为该信号必须在影响疼痛的生物心理社会因素的大背景下进行解释（有关疼痛管理的生物心理社会模型，请参阅《慢性疼痛管理的基本原则》）。

与急性疼痛不同，慢性疼痛中，对损伤的即时感觉和情绪反应会随着刺激的持续而发生一系列复杂的变化（参见下文“疼痛类型”部分）。伤害感受会随时间而改变。慢性疼痛可能代表持续的损伤，也可能是感觉系统过度激活所致，即使没有损伤，伤害感受信号仍然持续存在。患者无法有意识地区分这两种状态。

尽管艾滋病毒感染者可能因艾滋病毒相关的炎症和感染而经历新型损伤，但他们的疼痛本质上与其他原因引起的急性疼痛并无不同。以炎症为主的疼痛通常可通过使用类固醇和非甾体类抗炎药抑制炎症而缓解。其他类型的损伤则可通过镇痛药物缓解，例如对乙酰氨基酚，它能减轻中枢性疼痛体验；也可使用阿片类药物，低剂量时可减轻疼痛的情感反应，高剂量时可阻断疼痛的感觉成分（尽管两种作用在任何剂量下都可能出现）。

本指南中讨论的管理旨在促进 HIV 感染者的福祉，并使其适当参与治疗和康复干预，这些干预措施在慢性非癌性疼痛的文献中均有支持。然而，关于慢性疼痛管理的文献存在诸多局限性，包括针对 HIV 感染者的研究较少、诊断标准不统一以及安慰剂效应发生率高，这些都可能掩盖有效的治疗方法。本指南不涉及急性疼痛的详细治疗建议，但其他指南已对此进行了广泛的综述[ 19 , 20 ]。HIV 感染者合并恶性疼痛应按照癌症疼痛指南进行管理。

疼痛的类型

慢性疼痛或持续时间超过 3-6 个月的疼痛，是指超出组织直接损伤和修复的典型时期后仍然存在的疼痛。大多数情况下，慢性疼痛的病理生理机制尚不完全清楚，但目前仍是积极研究的领域。许多慢性疼痛综合征与中枢神经系统显著的功能和结构改变（即可塑性）有关，这是由于神经系统各个层面的感觉和神经功能改变（例如，伤害感受上调）所致[ 21 , 22 ]。传入和传出信号均可能发生改变，包括交感神经系统激活、激素调节和应激轴信号[ 23 ]。许多类型的疼痛是由去神经支配而非过度刺激引起的。这种缺乏连贯感觉信息的情况会导致产生传递错误信息的疼痛。在慢性疼痛患者的功能成像研究中，即使疼痛部位和病因各不相同，一组被称为“疼痛矩阵”的皮层和皮层下脑区也常常表现出异常，运动和感觉小人也会出现改变[ 22 ]。此外，疼痛部位的废用可能导致疼痛上调，随着时间的推移，疼痛会阻碍活动，而缺乏活动又会加剧疼痛。在各种慢性疼痛综合征中，已经描述了一些疼痛亚型，并正受到研究者的关注。在 HIV 感染者中最常见的两种疼痛类型是神经性疼痛和非神经性疼痛（更具体地说是肌肉骨骼疼痛）[ 24-26 ]。虽然本文无法详细介绍 HIV 感染者可能经历的所有不同类型的慢性疼痛，但以下将简要描述其中的一些。 读者可参阅以下证据摘要和相关文献，以更深入地了解特定综合征的治疗方法。

肌肉骨骼疼痛

肌肉骨骼疼痛，尤其是骨关节炎和非特异性腰痛（即无法确定具体病因的腰痛），在艾滋病毒感染者中很常见[ 24 ]。然而，针对艾滋病毒感染者肌肉骨骼疼痛治疗的研究却很少。在开展此类研究之前，艾滋病毒感染者慢性肌肉骨骼疼痛的推荐治疗方案与非感染者相同。读者可参考 Chou 等人撰写的关于普通人群肌肉骨骼疼痛评估和治疗的综述和指南，以获取更详细的信息[ 19 , 27-32 ]。

神经性疼痛

神经性疼痛在糖尿病、炎症、毒素和感染性病原体（如 HIV）等引起的持续性神经损伤患者中很常见[ 33 , 34 ]。周围感觉神经性疼痛被描述为“冷灼痛”（即感觉异常性疼痛），呈手套袜套样分布，起始于远端，下肢受累程度较上肢更重。通常，患者对轻触的疼痛反应增强（即触诱痛），这主要与小神经纤维病变相关。

HIV 相关神经性疼痛的患病率在 13%至 3%至 50%之间，至少包含两种常同时存在且临床表现难以区分的远端感觉性多发性神经病，这些神经病与 HIV 感染本身以及抗逆转录病毒治疗（ART）相关[ 35-38 ]。多项队列研究观察到血浆 HIV-1 RNA 水平与 HIV 相关远端对称性多发性神经病的严重程度之间存在显著相关性[ 39-41 ]。与较老的核苷类似物（如司他夫定、地达诺辛和扎西他滨）相关的神经性疼痛被认为与线粒体毒性有关，尽管其他机制（例如趋化因子受体）也可能参与其中[ 42 , 43 ]。艾滋病毒感染者（PLWH）的神经性疼痛也可能发生在酒精使用障碍、梅毒、异烟肼治疗、维生素缺乏（维生素 B6、B12、叶酸）、甲状腺功能障碍、多发性骨髓瘤和糖尿病等情况下，而糖尿病在艾滋病毒感染者中的患病率正在上升。带状疱疹后神经痛是水痘-带状疱疹病毒感染的并发症，也是艾滋病门诊常见的另一种神经性疼痛。对于晚期艾滋病患者而言，带状疱疹后神经痛可能严重影响其生活质量。

神经支配丧失性疼痛

幻肢痛是去神经支配性疼痛的一种模型，疼痛部位位于缺失肢体的相应区域。研究表明，伤害感受器的中断在某些情况下会导致慢性疼痛。这种“病理性疼痛”发生在没有持续损伤的情况下。尽管其机制尚不明确，但新的数据表明，幻肢痛可能源于曾经支配该肢体的背根神经节过度输入[ 44 ]。

复杂性局部疼痛综合症

复杂区域疼痛综合征（CRPS），也称为交感神经维持性疼痛、灼痛或反射性交感神经营养不良（RSD），通常继发于损伤，损伤程度往往较轻。患者描述疼痛剧烈，触碰或刺激会加剧疼痛。患肢疼痛强度和范围逐渐增大，有时会扩散至对侧肢体。交感神经功能紊乱被认为在其中发挥作用[ 45 ]。目前对其患病率知之甚少，但已有报道称 HIV 感染者（PLWH）中存在该病[ 46 ]。CRPS 可伴有脱发、组织改变和疼痛部位皮肤变色。尽管某些疼痛综合征具有明显的安慰剂效应，但在 2015 年的一项系统评价中，CRPS 除了在极早期时间点（例如 15 至 30 分钟）外，没有明显的安慰剂镇痛作用[ 47 ]。读者可参考 Freedman 及其同事的综述，了解更多关于此类疼痛的信息[ 48 ]。

多种中枢性疼痛综合征，包括与脊髓、丘脑或皮质直接损伤和/或大脑疼痛通路中断相关的疼痛综合征，在 PLWH 中很少见，相关内容已在其他地方进行了综述 [ 49 , 50 ]。

纤维肌痛（全身性运动不耐受症，肌痛性脑病）

纤维肌痛，又称慢性疲劳综合征，曾被重新命名为肌痛性脑病（ME），并于 2015 年被美国医学研究所（IOM）提议更名为“全身性劳累不耐受疾病”。这是一种严重的、复杂的、多系统的疾病；其诊断存在争议，且目前对其描述尚不完善。据报道，ME 在 HIV 感染者中表现为纤维肌痛，并可严重影响患者的生活质量和功能[ 51 ]。目前建议采用康复治疗的多学科团队来管理该疾病；然而，由于安慰剂效应显著且诊断尚不明确，因此难以制定明确的治疗建议[ 52 ]。许多作者已将此类综合征归入慢性非癌性疼痛的范畴，但本指南并未涉及。读者可参考 2015 年 IOM 的报告以获取有关此类疼痛的更多信息[ 53 ]。

慢性疼痛管理的基本原则

在讨论艾滋病毒感染者慢性疼痛问题之初，必须强调，对艾滋病毒感染者的慢性疼痛进行初步评估的方式，应与对非艾滋病毒感染者的慢性疼痛进行评估的方式相同。

无论是否感染艾滋病毒，未得到有效治疗的慢性疼痛都会令人沮丧，降低生活质量和功能，并影响对艾滋病等疾病的治疗依从性。在 2010 年第十三届世界疼痛大会闭幕之际，国际疼痛研究协会通过了一项宣言，指出获得疼痛管理（包括评估和治疗）是一项基本人权[ 54 ]。该宣言的核心原则是，每位医疗服务提供者都有义务倾听并合理回应患者的疼痛报告，每个人都应享有由训练有素的医护人员合理管理疼痛的权利[ 55 ]。为了维护国际公认的疼痛管理权利，世界卫生组织第十九版基本药物清单（满足人群优先医疗保健需求的药物）收录了以下镇痛药：阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、可待因和吗啡。美沙酮和丁丙诺啡也列入其中，它们可用于治疗阿片类药物使用障碍以及慢性疼痛。

造成疼痛管理不善的障碍归因于文化、社会、宗教和政治态度，包括对酷刑的接受，以及以病理生理学而非生活质量为中心的疾病生物医学模型[ 55 ]。

生物心理社会医学模式是理解、评估和有效管理慢性疼痛的重要概念框架[ 56 ]。该模式强调慢性疼痛的多维性，不仅包括伤害感受的结构性病理生理学，还包括患者的思想、情绪、行为和社会文化影响的动态相互作用[ 57 , 58 ]。由于慢性疼痛与情感困扰状态和功能障碍密切相关，采用生物心理社会方法的综合性跨学科项目旨在提高患者的疼痛自我管理能力，改善疼痛应对资源，减少疼痛相关残疾，并减轻情绪压力。临床有效且经济的项目通常依赖于由初级保健医生和护士、物理治疗师和职业治疗师、心理学家、精神科医生和个案管理人员组成的团队[ 59 ]。多模式治疗结合了镇痛药、物理治疗以及行为和心理治疗。跨学科团队不寻求消除疼痛的根源，而是着眼于生物学、行为学和社会因素，以实现功能恢复[ 58 ]。

同理心和以患者为中心的沟通技巧对于任何患者群体慢性病管理都至关重要。在医护人员层面，与患者建立治疗关系是慢性疼痛管理的基础组成部分。大量文献强调了患者对未来成功控制疼痛的信念以及医护人员作为疼痛治疗伙伴的重要性。医护人员可以通过建立信任和表达接纳的行为与患者建立治疗伙伴关系，例如认真倾听、相信患者对疼痛的描述，以及定期记录详细的病史信息和每次疼痛评估的结果。认识到疼痛的主观性，当患者遇到困难时，口头认可他们的感受会很有帮助。了解疼痛如何影响患者的日常生活是有效应对症状的重要一步。总结和阐明“下一步”也有助于让患者安心，让他们相信医护人员正在共同积极地解决问题。

医疗服务提供者应明确并记录特定 HIV 相关疼痛综合征的存在情况，以指导未来的疼痛管理，与患者讨论完整的管理策略，管理患者对各种疼痛管理策略有效性的预期，并将讨论内容记录在病历中。

医疗服务提供者应了解疼痛管理的基本概念，包括何时应推荐特定治疗方案、其潜在风险和获益，以及药物治疗中可能出现的不良反应和药物相互作用。医疗服务提供者在处理患者出现异常行为时，应保持客观中立的态度，并进行全面的鉴别诊断。例如，“假性成瘾”（参见下文第26条建议的证据总结）现象或许可以解释患者囤积药物或要求提前续药的行为。

疼痛会因其他社会心理因素而加剧，例如包括但不限于抑郁症、性虐待史、创伤和创伤后应激障碍在内的压力事件[ 60 ]。对这些因素进行适当的筛查和治疗是制定成功的慢性疼痛综合治疗方案的必要条件。所有慢性疼痛患者都应接受不健康物质滥用筛查。如果发现存在物质滥用，其疼痛管理可能需要咨询成瘾专家并接受相应的治疗。然而，病情较为复杂或合并其他疾病不应延误初级 HIV 诊疗人员对慢性疼痛症状的系统评估和治疗。下文建议 1 和 2 将介绍一种系统性的通用方法。

慢性疼痛并非启动抗逆转录病毒疗法（ART）的禁忌症。尽管有文献记载，重度神经性疼痛患者的 ART 依从性较差[ 61 ]，但普遍接受 ART 仍是标准治疗方案，而慢性疼痛的治疗对于改善生活质量和提高药物依从性至关重要[ 55 , 62-66 ]。此外，ART 可能有助于改善神经性疼痛，因为血浆 HIV-1 RNA 浓度与神经性疼痛的严重程度相关[ 67 ]。

所有抗逆转录病毒疗法类别与阿片类镇痛药（如美沙酮、丁丙诺啡、哌替啶和芬太尼）之间均存在不同程度的临床意义的药物相互作用。接受抗逆转录病毒疗法的艾滋病毒感染者需要更密切地监测阿片类镇痛药的使用情况[ 68 ]。

以下总结了专家组对艾滋病毒感染者慢性非恶性疼痛的评估和管理的建议。

方法论

实践指南

“实践指南是系统制定的声明，旨在帮助从业人员和患者在特定临床情况下做出适当的医疗保健决策”[ 69 ]。良好指南的属性包括有效性、可靠性、可重复性、临床适用性、临床灵活性、清晰性、多学科过程、证据审查和文件记录[ 69 ]。

面板组成

美国传染病学会 (IDSA) 标准与实践指南委员会 (SPGC) 与合作机构共同召集了一个由 10 位专家组成的小组，这些专家分别来自 HIV、疼痛、药理学、精神病学、姑息治疗和成瘾医学领域，旨在为这一复杂的患者群体制定临床实践建议。该小组的成员来自不同的地理区域，涵盖儿科和成人医疗保健机构，并代表了多个专业领域和组织，包括 HIV 医学协会 (HIVMA)、美国成瘾医学会 (ASAM)、药物滥用医学教育与研究协会 (AMERSA) 和美国临终关怀与姑息医学学会 (AAHPM)。

基于证据的流程概述和共识形成

专家组各小组审查了初步文献检索结果，筛选了参考文献，评估了证据，起草了建议，并总结了每个部分的证据。证据评估过程基于 IDSA 临床实践指南制定手册，该手册采用 GRADE 系统（ 图 1 ）对证据质量和推荐等级进行系统加权[ 1-4 , 70 , 71 ]。

指南草案在专家组成员间传阅征求意见。专家组通过电话会议或面对面会议对草案进行了 10 次讨论。此外，还收集了 3 位外部同行评审专家和相关支持机构的反馈意见，并据此对指南进行了修改。该指南经美国临终关怀与姑息医学学会（AAHPM）和艾滋病医学协会（HIVMA）的代表审阅并认可。该指南也经美国传染病学会（IDSA）特别规划组（SPGC）及其理事会（BOD）审阅并批准。

文献综述与分析

本指南的作者通过对 HIV 感染者慢性非癌性疼痛的治疗进行文献回顾，检索了 1966 年至 2016 年期间发表于 Ovid、PubMed、Medline 和 Google Scholar 数据库中的文章，这些文章包含“HIV”以及以下一个或多个关键词：神经性疼痛、慢性疼痛、物质使用、尿液毒理学、物质使用障碍、精神疾病、抑郁症和疼痛治疗。

指导原则和利益冲突

所有专家组成员均遵守了 IDSA 关于利益冲突的政策，该政策要求披露任何可能被视为构成实际、潜在或明显利益冲突的财务或其他利益。他们收到了 IDSA 的利益冲突披露声明，并被要求说明与开发可能受该指南颁布影响的产品的公司之间的联系。专家组要求提供有关就业、咨询、持股、酬金、研究经费、专家证词以及公司咨询委员会成员资格等方面的信息。专家组根据具体情况决定是否存在利益冲突，从而决定是否限制成员参与。潜在的利益冲突列于致谢部分。

修订日期

每年，专家组主席、SPGC 联络顾问和 SPGC 主席将通过审阅现有文献来确定是否需要修订指南。如有必要，将再次召开全体专家组会议。专家组将在适当情况下向 IDSA SPGC、理事会和其他合作机构提出修订建议，供其审查和批准。

对感染人类免疫缺陷病毒并患有慢性疼痛的患者的管理和治疗建议

一、对于感染人类免疫缺陷病毒的人群，筛查和初步评估慢性疼痛的推荐方法是什么？

建议

• 1. 所有艾滋病毒感染者至少应接受以下慢性疼痛标准化筛查：过去一周您的身体疼痛程度如何？（无、极轻微、轻微、中度、重度、极重度）以及您的身体疼痛是否持续超过 3 个月？（强烈、轻微）。备注：过去一周中度或以上疼痛，且持续超过 3 个月，可视为筛查结果阳性。

• 2. 对于慢性疼痛筛查呈阳性者，初步评估应采用生物心理社会模式，包括评估疼痛的起病和持续时间、强度和性质、加重和缓解因素、既往和当前的治疗、潜在或并发疾病和状况，以及疼痛对生理和心理功能的影响。随后应进行体格检查、心理社会评估和诊断检查，以确定疼痛的潜在原因（强、弱）。 备注：可以使用多维度工具进行疼痛评估，例如简明疼痛量表 (BPI) 或 3 项患者健康问卷 (PEG；用于评估平均疼痛强度 [P]、对生活乐趣的干扰 [E] 和对一般活动的干扰 [G])。

• 3. 医疗服务提供者应监测艾滋病毒感染者慢性疼痛的治疗情况，定期评估其功能目标的达成进展，并记录疼痛强度、生活质量、不良事件以及治疗依从性（强依从性/极弱依从性）。 备注：应定期进行重新评估，并在每次治疗方案变更或启动后，待其充分发挥作用后再进行评估。

证据概要

建议对所有患者进行系统性的疼痛筛查。虽然尚未有针对 HIV 临床环境的特定筛查方法得到验证，但 Landmark 及其同事在 6419 名普通人群患者中评估了两个筛查问题（见建议 1），其中 3364 名（52%）完成了所有评估。这两个问题在确定慢性疼痛方面具有 80% 的敏感性和 90% 的特异性，适用于患者报告过去一周内至少有中度疼痛，且疼痛持续时间超过 6 个月的情况 [ 72 ]。

当患者慢性疼痛筛查呈阳性时，初步评估不仅应着重于确定病因、详细了解疼痛的强度和性质（强度可使用疼痛量表或视觉模拟量表进行测量），还应关注疼痛对功能的影响[ 73 ]。由于疼痛具有主观性，因此倾听并接受患者描述的症状至关重要，同时还应询问与疼痛相关的其他症状或不适体验（例如，疲劳、恶心、焦虑、抑郁）。疼痛对身体和情绪功能的影响，例如日常生活活动（例如，因腿痛而无法行走一个街区）或情绪，可能比疼痛的严重程度更能影响患者的生活质量[ 74 ]。此外，HIV 感染者通常存在多种类型和部位的疼痛，每一种疼痛都应得到关注。由于晚期 HIV 感染者可能出现多种不同的疼痛症状，因此全面的病史采集尤为重要，因为疼痛症状可能是诊断病因的关键。

简明疼痛量表（BPI）是一种多维度疼痛评估工具，在疼痛专科诊所和 HIV 研究中被广泛使用，可部分或全部使用[ 16 , 75 , 76 ]。另一种常用的疼痛评估工具是麦吉尔疼痛问卷。然而，这两种工具都比较耗时，可能不适用于繁忙的 HIV 临床环境中的疼痛评估[ 77 , 78 ]。超简短的 3 项疼痛评估量表（PEG）使用 3 个视觉模拟量表评估过去一周的平均疼痛强度（P）、对生活乐趣的干扰（E）以及对一般活动的干扰（G）[ 79 ]。在对退伍军人和慢性疼痛初级保健患者进行的初步验证研究中，PEG 与 BPI 具有可比性。由于其简短性，PEG 可能更容易在繁忙的 HIV 临床实践中实施。

如同评估任何临床问题一样，慢性疼痛的评估也需要进行有针对性的体格检查、心理社会检查以及必要的诊断测试。只有在完成初步疼痛评估后，才能与患者共同制定治疗方案。应定期进行复查，并在每次治疗方案调整或启动后留出足够的时间使其生效。

二、对于患有人类免疫缺陷病毒和慢性疼痛的患者，推荐的一般管理方法是什么？

建议

• 4. HIV 医疗服务提供者应组建并参与跨学科团队，为患有复杂慢性疼痛的患者提供护理，特别是为同时患有物质滥用或精神疾病的患者提供护理（强，非常低）。

• 5. 对于慢性疼痛得到控制的患者，任何新出现的疼痛症状都应仔细调查，可能需要在评估新问题的同时，增加治疗方案或调整止痛药物剂量（严重、高危）。 备注：医护人员应详细记录新出现的症状，并尽可能咨询在艾滋病毒感染者疼痛管理方面经验丰富的医护人员或疼痛专科医生。

证据概要

与其他慢性疾病一样，慢性疼痛管理需要定期进行评估。建议所有慢性疼痛患者采用包含综合跨学科团队的整体性、多模式治疗方法。这种方法可能包括疼痛神经生理学方面的患者教育、物理治疗、职业治疗和行为治疗[ 80 ]。虽然物理治疗通常用于治疗疼痛患者，但许多疼痛综合征的多因素性质使得转诊至物理治疗及其疗效变得复杂。

治疗的目标是恢复功能。当患者了解疼痛的病理生理机制时，他们就能更好地控制疼痛，并理解疼痛管理的目标。在一项小型随机对照试验中，Moseley 及其同事发现，对慢性腰痛患者进行疼痛神经生理学教育可以改善其身体机能和疼痛认知，并建议将此类患者教育纳入更广泛的疼痛管理方案中。然而，该研究的样本量较小，且未明确患者是否感染 HIV[ 81 ]。

疼痛评估应侧重于实现功能目标、降低疼痛程度、提高生活质量，以及识别和解决任何与治疗相关的不良事件或行为（例如，依从性与异常），这些事件或行为会改变治疗的风险收益。

对于正在接受慢性疼痛治疗的患者，如果出现新的疼痛症状，必须重新评估。医护人员常见的误解是，现有的慢性疼痛治疗足以缓解新的疼痛症状，或者在现有治疗方案中添加阿片类镇痛药会导致呼吸抑制。对于之前使用阿片类药物控制疼痛的患者，新的疼痛可能会引发患者对阿片类药物成瘾的担忧[ 82 ]。医护人员应确定新的疼痛症状是否与现有病理恶化或新病理的出现有关（例如，新的机会性感染、与其他药物相关的不良事件或其他合并症）[ 83 ]；是否与当前镇痛药的疗效不佳有关，例如“剂量末期失效”或患者对阿片类药物产生耐受性并需要增加总剂量；新的疼痛对当前治疗无反应，患者需要更有效的治疗方法。或者患者生活中发生的突发事件是否干扰了患者通常的自我疼痛管理能力。在后一种情况下，让患者与行为健康专家（例如，社会工作者）或护士进一步讨论该生活事件，以回顾该事件及其对疼痛的影响，可能会有所帮助[ 82 ]。

三、对于临终的人类免疫缺陷病毒感染者，推荐的慢性疼痛治疗方法是什么？

建议

• 6. 随着艾滋病毒感染者年龄增长，其疼痛体验可能会发生变化，因为其他与年龄和艾滋病毒相关的合并症也会随之出现。建议临床医生在疾病进展的背景下处理这些疼痛体验的变化（强，中等）。

• 7. 为有效控制疼痛，建议医疗服务提供者和多学科综合团队与患者及其支持系统（例如，家人、照护者）保持频繁沟通（重要性高，重要性低）。 备注：沟通内容应符合患者及其支持系统的健康素养水平。可能需要安排更长的就诊时间，以便患者和医护人员共同确定并明确治疗目标。

• 8. 建议咨询姑息治疗专家，以帮助进行疼痛管理和非疼痛症状，并解决护理目标（强烈，低）。

• 9. 晚期疾病患者需要诊所以外的支持系统，建议及时转诊至姑息治疗或临终关怀机构。初级保健医生必须与患者及其家属保持沟通直至生命终点，以确保医疗服务的连续性，并避免患者产生被遗弃感（强/弱）。

证据概要

尽管有效的抗逆转录病毒疗法已显著降低了艾滋病毒感染者的死亡率，但其他严重的合并症，例如癌症、终末期肝病（通常由未经治疗的慢性病毒性肝炎引起）和结核病，仍然在许多国家夺走艾滋病毒感染者的生命[ 84 ]。晚期患者通常会意识到自身病情恶化，并寻求初级艾滋病治疗团队的指导，以获得整体治疗方向和预后变化方面的说明。疼痛控制常常受到患者及其支持系统的心理社会和精神因素的影响。当患者出现临床恶化迹象时，无论病因如何，都应与患者一起回顾持续治疗的预期目标和结果[ 85 ]。此时是召开家庭会议的理想时机，其他临床团队成员，例如护士和社会工作者，也应参与其中，以确保治疗目标的一致性[ 86 ]。此外，还应审查患者的医疗委托书，更新维持生命治疗的医嘱，并将这些信息清晰地记录在患者的病历中。考虑将患者转介给社会工作者或法律援助机构，以协助其制定预立医疗指示。在整个疾病过程中，医护人员的支持对患者及其支持系统都至关重要，有效的沟通可以避免不必要的住院治疗。

慢性疼痛且临床状况恶化的患者可能存在一些特殊需求，例如改变出行方式和增加就诊频率。如果患者的病情和/或疼痛已无法控制，则引入姑息治疗团队可能更为明智。影响有效转诊的因素包括转诊的计划和时机、不同专业人员对转诊的认知差异以及导致转诊延迟或困难的原因，以及跨学科沟通[ 87 ]。患者及其家属或许能从音乐疗法、按摩或催眠等可在家中实施的替代疗法中获益[ 88 , 89 ]。如果患者有既往成瘾史，则应培训医护人员在成瘾背景下进行适当的疼痛治疗，以避免因担心加剧或重新引发成瘾行为而导致疼痛治疗不足[ 90 ]。

无论患者预后如何，都应遵循疼痛管理指南[ 91 ]。如果患者的主治医生长期负责照护，那么该医生继续参与治疗将使患者及其家属感到安心。认识到医生需要与患者进行积极的沟通也至关重要。这种沟通可以包括表达对有机会照护患者的感激之情，可以通过回忆某个事件或互动来分享，让患者知道他们曾对医生的诊疗工作产生过影响。未经处理的情绪会导致医生倦怠和抑郁，如果不加以解决，可能会影响患者的治疗[ 92-94 ]。此外，应鼓励其他工作人员在员工会议上分享与患者有关的故事。这将有助于工作人员应对患者不再定期就诊时的失落感。

IV. 对于感染人类免疫缺陷病毒的慢性疼痛患者，推荐的非药物治疗方法有哪些？

建议

• 10. 认知行为疗法（CBT）被推荐用于慢性疼痛管理（强推荐，中等推荐）。 备注：CBT 促进患者接受改变的责任并发展适应性行为（例如，锻炼），同时纠正适应不良行为（例如，因害怕疼痛而避免锻炼）。

• 11. 建议采用瑜伽来治疗慢性颈背痛、头痛、类风湿性关节炎和一般肌肉骨骼疼痛（剧烈、中度）。

• 12. 建议对慢性疼痛患者进行物理治疗和职业治疗（强，弱）。

• 13. 建议对神经性疼痛（剧烈、轻微）进行催眠治疗。

• 14. 临床医生可考虑尝试针灸治疗慢性疼痛（轻度、中度）。 价值和偏好：此建议高度重视症状缓解和不良反应少。备注：目前仅有证据表明，在未服用阿米替林的情况下，针灸对 HIV 感染者（PLWH）的疗效，且这些患者在高效抗逆转录病毒疗法出现之前健康状况较差。

证据概要

许多针对不同类型慢性疼痛的非药物疗法都已被研究，但大多数研究是在非 HIV 感染者中进行的。本文将讨论在普通人群中已建立循证医学基础的疗法。

认知行为疗法（CBT）是一种心理治疗方法，旨在帮助个体思考其想法的准确性和有效性，从而改变行为。其原理是通过识别和纠正适应不良的想法和认知扭曲[ 95 ]。针对慢性疼痛的 CBT 疗法，可以促进个体承担改变的责任，并培养适应性行为（例如，参与体育锻炼），同时纠正其适应不良的行为（例如，因害怕疼痛或再次受伤而避免体育锻炼）[ 96 , 97 ]。此外，CBT 还可以用于帮助个体发展应对策略，以应对与当前疼痛相关的焦虑，以及随着时间推移出现的新疼痛或疼痛加剧的情况。

疼痛自我管理（PSM）项目是基于认知行为疗法（CBT）的干预措施，旨在培养以疼痛自我管理而非其认知和行为成分为中心的行为。PSM 干预措施已针对特定的慢性疼痛综合征开发，包括腰痛、关节炎和纤维肌痛。尽管这些疼痛疾病各不相同，但方案通常相似，并针对所有慢性疼痛疾病中都重要的行为。已发表了大量针对 HIV 阴性人群的有效 PSM 干预措施的随机对照试验（RCT）和荟萃分析[ 98-101 ]。

慢性疼痛心理教育是患者支持管理（PSM）干预措施的常见组成部分。它被广泛认为是早期以患者为中心的慢性疼痛讨论的重要组成部分[ 102 ]。美国药物滥用和精神健康服务管理局建议，此类讨论应包含以下信息：慢性疼痛作为一种慢性疾病的本质，其病情可能出现好转期和恶化期；合理的治疗预期；讨论药物治疗和非药物治疗的重要性；任何处方治疗的风险和益处；以及如何安全服用处方药物。

目前已有两项针对 HIV 感染者的基于认知行为疗法（CBT）的慢性疼痛干预小型研究。其中一项研究采用单组设计，由心理学家对患有任何慢性疼痛的 HIV 感染者进行 CBT 干预；该研究显示 CBT 对疼痛和功能结局有轻微改善[ 103 ]。另一项早期针对周围神经病变的随机对照试验显示，接受 CBT 的患者比接受支持性心理治疗的患者改善更为显著[ 104 ]。尽管这两项研究均在 HIV 感染者中进行，但均未针对 HIV 感染者进行专门设计，且两项研究的依从性均较差。目前，这两项干预措施均未进行进一步研究。

瑜伽已被证实能够改善伴有疼痛的艾滋病毒感染者的生活质量[ 105 ]。在一项随机、对照、开放标签研究中，61 名健康的艾滋病毒感染者被随机分配到苏达山克里亚瑜伽组或标准治疗组。瑜伽组的受试者每周进行一次瑜伽练习，持续 12 周。研究采用经验证的世界卫生组织艾滋病毒感染者生活质量简表（WHOQOL-HIV Brief）评估生活质量[ 105 ]。该量表评估六个领域，其中包括一个包含疼痛、身体不适、日常精力和睡眠的生理领域。结果显示，总体生活质量提高了 6%（ P = .016），生理领域提高了 12%（ P = .004）。研究人员未能确定生理领域改善中疼痛缓解与身体不适、日常精力或睡眠改善之间的比例[ 105 ]。

多项研究，包括两项荟萃分析，评估了瑜伽对包括艾滋病毒感染者在内的多种患者群体疼痛的影响。一项包含 16 项研究的荟萃分析发现，瑜伽干预对非艾滋病毒感染者多种疾病状态的疼痛控制具有积极作用，这些疾病包括慢性腰痛、偏头痛和颈痛，以及相关的疼痛、焦虑、抑郁和功能障碍[ 106 ]。这 16 项研究中有 12 项是随机对照试验。视觉模拟评分法（VAS）是评估目标结局变量最常用的工具。所有相关的结局数据均采用标准化均数差（SMD）和标准误（SE）来表示瑜伽的效果。SMD 小于 0 表示干预组优于对照组，SMD 小于-0.5 具有临床意义。所有研究的 SMD 范围为-0.20 至-1.34，估计的总体治疗效果为 SMD = -0.74（ P < .0001）。该荟萃分析的一个子部分考察了以视觉模拟评分法（VAS）作为主要结局指标的研究。该子部分的加权平均差异为12毫米（100毫米量表）， P 值 <0.001。在荟萃分析之后，2013年又发表了两项随机对照试验（RCT），也显示瑜伽对颈痛有益[ 107 , 108 ]。

初步证据表明，催眠疗法可用于治疗 HIV 感染者的神经性疼痛，以及非 HIV 感染者的慢性广泛性疼痛和慢性腰痛[ 109-111 ]。Dorfman 及其同事对 36 名患有远端感觉性多发性神经病（HIV-DSP）的 HIV 感染者进行了催眠疗法研究[ 109 ]。研究人员向患者提供了自我催眠的指导和 CD。患者被允许继续执行之前制定的疼痛管理方案，并评估其催眠技巧是否正确、过程中遇到的困难以及是否达到患者设定的催眠目标。在催眠治疗前后，患者每隔 3 周接受一次评估，共评估 3 次。评估采用简版麦吉尔疼痛问卷。评分从 17.8 分降至 13.2 分（ P <0.001）。72%的患者疼痛评分有所改善（这些患者的平均疼痛减轻率为44%）。服用止痛药的患者与未服用止痛药的患者在疼痛评分上没有差异，焦虑症患者的疼痛也没有改善。该研究的局限性包括缺乏接受标准治疗（不进行催眠）的对照组，以及该研究并非盲法研究。此外，催眠疗法在7周后的长期疗效尚不明确。

已有五项研究探讨了针灸对改善 HIV 感染者疼痛控制的疗效。Shlay 在高效抗逆转录病毒疗法出现之前开展了一项多中心随机对照试验，比较了结构化针灸、阿米替林或二者联合用药与安慰剂的疗效，结果发现针灸对减轻 HIV 相关周围神经病变引起的疼痛没有效果。然而，作者并未考虑两种干预措施之间的显著交互作用。因此，原始数据由其中一位作者重新分析，并发表在两篇论文中。第一篇论文纳入了 125 名患者，随机分为标准针灸组与对照点组、阿米替林（75 mg/d）组与安慰剂组或二者联合用药组，疗程为 14 周，采用 2×2 析因设计[ 112 ]。该分析的主要结局指标包括第 6 周和第 14 周的疼痛强度和总体疼痛缓解情况、研究期间的脱落率以及研究结束后 2 年内的死亡率。这项分析表明，针灸和阿米替林均可独立发挥镇痛作用。在不联合阿米替林的情况下，针灸的疗效更佳。两种疗法的联合应用可能与不良事件相关，例如，单独使用针灸的死亡率为 10%，而针灸联合阿米替林的死亡率高达 52.9%。然而，最初的研究是在有效的联合抗逆转录病毒疗法（ART）出现之前进行的。第二项研究纳入了 114 名患有 HIV 相关下肢周围神经病变的男性，结果显示，与假针灸相比，针灸在缓解疼痛方面具有中等程度的效果[ 113 ]。然而，在为期 14 周的治疗期间，无论治疗条件如何，针灸在降低所有患者的疼痛强度方面均不优于假针灸。 这种疗效不佳可能是由于研究过程中两组患者的疼痛强度均大幅下降所致。然而，针灸组的脱落率和死亡率显著低于对照组，尤其是在卡氏评分（Karnofsky scale）评估健康状况较差的患者中，死亡率的降低更为显著。

Anastasi 及其同事在一项受试者和评估者双盲临床试验中，将 50 名患有中度 DSP 疼痛的 HIV 感染者随机分为两组，分别接受针灸联合艾灸（Acu/Moxa 组）或假针灸联合安慰剂艾灸（对照组），疗程为 12 次，持续 6 周[ 114 ]。在治疗结束后 3 周的首次随访中，Acu/Moxa 组的疗效优于对照组（ P <0.05），并且在第二次和第三次随访中，Acu/Moxa组的疗效仍呈现优于对照组的趋势（ P <0.10）。

两项小型观察性研究探讨了针灸治疗 HIV 感染者神经病变的效果。第一项研究是一项治疗前后病例系列研究，纳入 21 名 HIV 感染者，在 5 周内接受了 10 次针灸治疗[ 113 ]。研究者报告称，患者周围神经病变相关的主观疼痛有所改善。第二项研究是一项非对照观察性研究，纳入 11 名接受抗逆转录病毒治疗（ART）后出现神经病变的 HIV 感染者[ 115 ]。研究人员将非侵入性皮肤电极置于腿部穴位，每天进行 20 分钟的低电压电流刺激，持续 30 天。研究者报告称，干预前后，患者在功能评估方面（通过 HIV 相关医学结局研究问卷评估）以及右小腿胫骨 H 反射测量结果均有显著改善。

五、对于感染人类免疫缺陷病毒的慢性神经性疼痛患者，推荐的药物治疗方法是什么？

非阿片类药物推荐

• 15. 建议尽早开始抗逆转录病毒治疗，以预防和治疗 HIV 相关远端对称性多发性神经病（强，低）。

• 16. 加巴喷丁被推荐为治疗慢性 HIV 相关神经性疼痛的一线口服药物（强，中等）。 备注：典型的成人治疗方案将逐渐增加剂量至每日 2400 毫克，分次服用。证据还表明，加巴喷丁可以改善睡眠评分；80%服用加巴喷丁的患者报告有嗜睡症状 （强，低）。

  • a. 如果患者对加巴喷丁的反应不足，临床医生可能会根据血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂在一般人群中的有效性（弱、中等）考虑试用该类药物。

  • b. 如果患者对加巴喷丁的反应不足，临床医生可能会考虑试用三环类抗抑郁药（弱效、中效）。

  • c. 如果患者对加巴喷丁的反应不足，临床医生可能会考虑对患有带状疱疹后神经痛（轻度、中度）的患者试用普瑞巴林。

• 17. 辣椒素被推荐作为治疗慢性 HIV 相关周围神经性疼痛的局部用药（强效，高风险）。 备注：单次在疼痛部位使用 8%的辣椒素贴剂或乳膏 30 分钟，即可缓解疼痛至少 12 周。红斑和疼痛是常见的副作用，可先使用 4%的利多卡因进行 60 分钟的局部治疗，待其擦去后再使用辣椒素 （强效，高风险）。

• 18. 医用大麻可能对合适的患者有效（疗效较弱、中等）。价值和偏好：本建议对缓解症状给予较高重视，而对持有医用大麻的法律影响重视程度较低。备注：现有证据表明，医用大麻可能对有既往大麻使用史的患者更有效；试用大麻的潜在益处需要与高剂量下可能出现的神经精神不良反应风险、吸食大麻对已患有严重肺部疾病患者的有害影响以及大麻使用障碍患者的成瘾风险进行权衡。

• 19. 我们推荐使用α-硫辛酸（ALA）治疗慢性 HIV 相关周围神经性疼痛（强推荐，低推荐）。 价值观和偏好：本推荐高度重视提供耐受性良好的药物，这些药物可能对难治性神经性疼痛患者有益。备注：目前缺乏针对 HIV 患者的研究；然而，越来越多的文献表明 ALA 对糖尿病神经病变患者有益。

• 20. 我们不建议使用拉莫三嗪缓解 HIV 相关神经性疼痛（强、中度）。 价值和偏好：本建议高度重视停用神经毒性药物和最大限度减少拉莫三嗪相关皮疹的发生率，而对同一作者先前一项随机对照试验中发现的疼痛症状减轻效果重视程度较低。备注：仅在目前正在接受神经毒性抗逆转录病毒疗法 (ART) 的患者中观察到获益，因此我们建议停用所有神经毒性 ART。

证据概要

在抗逆转录病毒疗法（ART）神经毒性降低的时代，建议尽早启动 ART 以降低发生 HIV 相关远端对称性周围神经病变（HIV-DSP）的风险。在 HIV 流行期间开展的纵向队列研究中，观察到 HIV-DSP 与更严重的 HIV 疾病相关[ 40 , 41 ]，并且自有效联合 ART 引入以来，HIV-DSP 的发病率有所下降[ 35 ]。在多中心艾滋病队列研究中，对 1604 名 HIV 感染者进行了为期 10 年（1985-1995 年）的随访，结果显示，HIV RNA 拷贝数≥10000 拷贝/mL 的个体发生感觉神经病变的风险是 HIV RNA 拷贝数≥500 拷贝/mL 个体的 2.3 倍（ P = .008）[ 40 ]。在 HIV 门诊研究中，一项回顾性纵向队列分析纳入了 2515 人，其中 329 人（13.1%）在 1992 年至 2003 年间被诊断为 HIV-DSP。HIV-DSP 的非药物相关危险因素包括：年龄 40 岁（调整后比值比 [aOR] 为 1.17）、糖尿病（aOR 为 1.79）、白种人（aOR 为 1.33）、CD4(+) T 淋巴细胞最低计数 50 个细胞/ ^mm³ （aOR 为 1.64）、CD4(+) T 淋巴细胞计数 50-199 个细胞/ ^mm³ （aOR 为 1.40）以及初始病毒载量 10000 拷贝/mL（aOR 为 1.44）。作者得出结论，虽然宿主因素和疾病严重程度增加的迹象与初次接受抗逆转录病毒疗法（ART）期间发生 HIV 相关感觉神经病变（HIV-DSP）的风险增加相关，但随着 ART 的持续进行，免疫力增强，HIV-DSP 的风险降低。目前，未经治疗的 HIV 感染者出现感觉神经病变症状高度提示 HIV-DSP[ 38 ]。

对神经性疼痛药物治疗的系统评价提供了可用于 HIV 感染者的潜在治疗方法的广泛概述。然而，文献的局限性包括活性药物疗效有限、安慰剂效应较大、神经性疼痛的诊断标准不统一、临床试验中患者分类不足，以及用于评估临床意义的疼痛减轻或改善的二分法结果指标存在争议，且尚未针对慢性神经性疼痛进行验证[ 116 , 117 ]。考虑到这些局限性，一项 2010 年针对伴有感觉神经病变的 HIV 感染者（PLWH）的 44 项研究进行的系统评价发现，在纳入的 14 项随机对照试验（RCT）中，阿米替林（100 mg/天）、加巴喷丁（2.4 g/天）、普瑞巴林（1200 mg/天）、Prosaptide（16 mg/天）、肽 T（6 mg/天）、乙酰左旋肉碱（1 g/天）、美西律（600 mg/天）、拉莫三嗪（600 mg/天）和局部辣椒素（0.075%，每日 4 次）均未显示出优于安慰剂的疗效。仅有 8%局部辣椒素、重组人神经生长因子（临床上尚未应用）和吸食大麻显示出疗效证据[ 38 ]。

加巴喷丁

加巴喷丁被推荐为治疗慢性 HIV 相关神经性疼痛的一线口服药物。该抗惊厥药可能通过中枢性痛觉过敏效应和抑制受损神经的异位放电活动，减轻 HIV 相关的感觉神经病变。Hahn 及其同事开展了一项小型双盲随机对照试验，将加巴喷丁的剂量在 4 周内逐渐增加至每日 2400 毫克，结果发现可改善疼痛视觉模拟评分（VAS）和睡眠中位数评分[ 118 ]。80%的加巴喷丁治疗患者报告出现嗜睡。然而，这项研究存在一些局限性。仅纳入了 26 例患者（15 例加巴喷丁组，11 例安慰剂组），且安慰剂组的 VAS 疼痛评分降低了 29.8%，提示安慰剂效应较高。需要对 HIV 感染者进行更大规模的研究，以提高支持该推荐的证据质量。

抗抑郁药 

如果患者对加巴喷丁的反应不足，临床医生可能会考虑试用血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）或三环类抗抑郁药，这两种药物都已被研究用于治疗神经性疼痛。

度洛西汀是一种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的选择性 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），用于治疗重度抑郁症、压力性尿失禁和糖尿病周围神经病变相关疼痛[ 119 ]。Harrison 及其同事在一项 II 期随机、双盲、安慰剂对照、4 周期交叉多中心研究（ACTG A5252）中，比较了度洛西汀、美沙酮以及度洛西汀-美沙酮联合用药与安慰剂治疗 HIV 相关疼痛性多发性神经病变的疗效[ 120 ]。该研究仅纳入 15 例患者，其中 8 例完成试验，因此未能成功解答这一临床问题。

2007 年，Saarto 及其同事在 Cochrane 系统评价中回顾了 60 项随机对照试验，以探讨抗抑郁药在治疗神经性疼痛中的应用。虽然有证据支持使用三环类抗抑郁药阿米替林和另一种选择性 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）文拉法辛治疗其他病因（例如糖尿病）引起的神经性疼痛，但缺乏 HIV 相关性神经病变的证据[ 121 ]。

Phillips 等人于 2010 年进行了另一项系统评价和荟萃分析，重点关注药物治疗 HIV 相关疼痛性感觉神经病变的临床疗效。在检索到的 44 项研究中，19 项为随机对照试验（RCT），其中 2 项研究了阿米替林[ 38 ]。这两项 RCT 共纳入 270 名 HIV 感染者，结果表明阿米替林在减轻 HIV 相关疼痛性神经病变方面并不优于安慰剂[ 122 , 123 ]。如前所述（参见针灸部分），Shlay 等人开展的阿米替林联合针灸研究存在严重的方法学缺陷[ 122 ]，因为他们没有考虑干预措施之间的显著交互作用。当对原始数据进行重新分析时，发现阿米替林在第 6 周之前有效，但到第 14 周时，疼痛加剧至研究组的最高水平[ 123 ]。在第二项研究（ACTG 242）[ 112 ]中，145 名 HIV 感染者被随机分配至一项为期 10 周的双盲试验，分别接受阿米替林、美西律或匹配的安慰剂治疗。该研究在中期结果审查后提前终止，审查结果表明，即使继续招募受试者，该研究也不太可能检测到各组之间的显著差异。研究结束时的分析显示，各治疗组在基线访视和最终访视时的疼痛强度无差异。

普瑞巴林

目前尚缺乏证据支持普瑞巴林用于治疗 HIV 感染者神经性疼痛，但带状疱疹后神经痛患者除外（见下文）。一项纳入 302 例患者的双盲随机对照试验（RCT）历时 12 周，并进行了 3 个月的开放标签扩展研究，结果表明普瑞巴林在降低 HIV 相关周围神经病变（DSP）疼痛强度方面与安慰剂相似，疼痛强度采用数字疼痛评分量表（NPR）进行评估[ 124 ]。在该研究中，普瑞巴林的剂量可滴定至每日 600 mg，每日两次给药。在随后的一项研究中，377 例患者被随机分配至灵活剂量普瑞巴林组（150-600 mg/天）或安慰剂组，这是一项单盲、安慰剂导入、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的多中心临床试验，试验持续 17 周，并进行了 6 个月的开放标签扩展研究。赞助商在预先计划的中期分析表明试验无效后终止了这两项试验[ 125 ]。

辣椒素

辣椒素被推荐作为治疗慢性 HIV 相关周围神经病变疼痛的局部用药。三项随机对照试验（RCT）研究了辣椒素在 HIV 相关周围神经病变患者中的应用。Paice 及其同事的第一项研究表明，低剂量辣椒素（0.075%乳膏）与安慰剂相比并无疗效[ 126 ]。然而，人们对辣椒素的兴趣依然存在，随后有两项研究考察了高剂量（8%）的皮肤贴剂（NGX-4010）。Simpson 及其同事的第一项研究报告了 307 例随机分配至高剂量贴剂组或对照低剂量贴剂组（0.04%）的患者[ 127 ]。辣椒素的应用时间分别为 30 分钟、60 分钟或 90 分钟。由于辣椒素的应用会引起疼痛，因此在应用辣椒素前 60 分钟先涂抹 4%利多卡因，并在应用辣椒素前将其洗去。此外，治疗开始时可根据需要使用阿片类药物，患者可在辣椒素应用后最多 7 天内服用氢可酮和对乙酰氨基酚。允许患者继续服用任何已在服用的慢性疼痛药物；然而，具体允许服用的药物未予报告。患者在辣椒素应用后接受 12 周的随访，以确定疗效。主要终点是过去 24 小时平均疼痛程度的数字疼痛评分量表（NPRS）平均值的降低。在整个 12 周的研究中，干预组的疼痛强度降低幅度更大，31%的活性组患者的 NPRS 平均值降低了 3%至 30%，而对照组仅为 14%（ P = .007）。12 周研究结束后，允许患者进入为期 40 周的开放标签研究阶段，在此期间，他们最多可接受三次 60 分钟的 NGX-4010 治疗。 在 307 名入组患者中，272 名（89%）选择继续参与开放标签部分。重复治疗耐受性良好，无论接受的治疗次数多少，疼痛评分均有同等程度的降低 [ 39 ]。

为了验证之前的研究[ 128 ]，开展了第二项随机对照试验。该研究随机纳入 494 例患者（332 例接受 NGX-4010 治疗，162 例接受安慰剂治疗）。辣椒素分别应用 30 分钟或 60 分钟。该研究未能证实两个时间点疼痛均有显著减轻。这可能是由于 60 分钟对照组的疼痛减轻幅度（30%）显著高于 30 分钟对照组（19%）。这种差异导致无法合并对照组数据，从而降低了研究检测疗效显著差异的能力。

随后一项综合分析整合了上述两项 3 期研究的数据，结果表明，单次使用 NGX-4010 30 分钟即可显著缓解 HIV 相关远端感觉性多发性神经病患者的疼痛，且疗效至少持续 12 周[ 129 ]。需要开展更多研究来确定重复使用频率、不同剂量以及疗效持续时间。此外，患者和医护人员必须了解辣椒素（一种局部刺激剂）使用时的实际注意事项。贴敷时应佩戴手套，患者在彻底洗手前应注意避免接触眼睛和生殖器。

大麻素

对于合适的患者，医用大麻可能是一种治疗慢性神经性疼痛的有效方法。越来越多的文献表明，大麻素在疼痛调节中发挥作用[ 130 ]。两项随机对照试验（RCT）研究了大麻治疗 HIV 相关神经性疼痛的疗效。Abrams 及其同事将患者随机分为两组，分别吸食 3.56%四氢大麻酚（THC）或安慰剂香烟，两组均每日吸食 3 次，持续 5 天[ 131 ]。本研究允许患者继续服用其他伴随用药（15 名患者服用加巴喷丁，14 名患者服用阿片类药物）。共有 50 名（91%）患者完成了研究。主要疗效指标是过去 24 小时内疼痛强度的降低情况，采用每日视觉模拟评分法（VAS）进行评估。吸食大麻组的疼痛强度降低了 34%，而安慰剂组仅降低了 17%（ P = .03）。在随机分配至大麻组的 25 名患者中，13 名（52%）患者的疼痛程度较基线下降超过 30%，而安慰剂组 25 名患者中仅有 6 名（24%）达到此效果（ P = 0.04）。尽管有此积极疗效，但该研究仍存在两个重要的局限性。首先，所有入组患者均有既往大麻使用史，这可能导致选择性偏倚，使那些从大麻治疗中获益的患者更容易被纳入研究。其次，既往大麻使用史的要求可能限制了研究参与者的盲法实施[ 131 ]。

Ellis 等人进行了一项双盲、单组、安慰剂对照交叉研究，旨在探讨吸食大麻（四氢大麻酚浓度为 1%–8%）对至少两种既往镇痛药无效的 HIV 相关神经性疼痛患者的疗效 [ 132 ]。允许患者继续服用其他伴随用药（18 种阿片类药物、10 种非甾体类抗炎药、8 种三环类抗抑郁药和 18 种抗惊厥药）[ 132 ]。在完成一系列基线评估后，患者被随机分配至安慰剂组或大麻组，每日 4 次，持续 5 天进行剂量滴定。患者经过 2 周的洗脱期后，再次接受另一种治疗，重复 5 天的剂量滴定。主要疗效指标是描述性差异量表 (DDS) 的差异，该量表已验证可用于测量疼痛强度 [ 133 , 134 ]。 34 名患者被随机分组​​，其中 96%的患者之前接触过大麻。一名之前未接触过大麻的患者在研究期间出现急性精神病症状并退出研究。在完成研究的 28 名患者中，根据 DDS 评分，大麻使用者疼痛缓解 3%至 30%的比例为 0.46，而安慰剂组为 0.18（ P = 0.043）。与 Abrams 的研究类似，患者之前使用大麻的情况可能导致研究结果偏向于那些已经感受到大麻益处的患者，并限制了对患者进行分组盲法的能力[ 132 ]。美国大麻法律地位的不断变化、初次使用大麻的患者可能出现神经精神不良事件的风险以及发展为大麻使用障碍的风险，都是患者和医护人员在尝试这种治疗方法之前应该讨论的因素。

α-硫辛酸。

α-亚麻酸（ALA）是一种源自亚油酸的中链脂肪酸。27 项随机对照试验（RCT）已证实其对糖尿病神经病变症状具有一定的益处。近期一项荟萃分析发现，每日一次口服 600 毫克 ALA 与静脉输注 ALA 的效果相当。

拉莫三嗪。

我们建议不要使用拉莫三嗪来缓解 HIV 相关的神经性疼痛。拉莫三嗪是另一种抗惊厥药，它能阻断电压门控钠通道，抑制谷氨酸和天冬氨酸的释放。一项针对 HIV 相关疼痛性神经病变患者的小型多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，将拉莫三嗪的剂量逐渐增加至 300 mg/天，以评估 14 周时平均神经性疼痛较基线是否有所改善[ 135 ]。在 42 名入组患者中，13 名未完成研究。在剩余的 29 名可评估患者中，20 名接受了安慰剂治疗，9 名接受了拉莫三嗪治疗。然而，在校正基线疼痛水平后，拉莫三嗪组（-0.55）的平均疼痛减轻幅度大于安慰剂组（-0.18）（ P = .03）。这一发现促使辛普森及其同事开展了一项更大规模的试验，他们将 227 名 HIV 感染者以 2:1 的比例随机分配至拉莫三嗪组或安慰剂组，并根据患者目前是否接受神经毒性抗逆转录病毒疗法进行分层[ 136 ]。在接受神经毒性抗逆转录病毒疗法的患者组中，62 名患者随机分配至拉莫三嗪组，30 名患者随机分配至安慰剂组；而在未接受神经毒性抗逆转录病毒疗法的患者组中，88 名患者被分配至拉莫三嗪组，47 名患者被分配至安慰剂组。主要终点是患者在 7 周剂量滴定和 4 周维持治疗后，Gracely 疼痛强度评分的平均降低值。对于未接受酶诱导药物（例如，影响 CYP450 同工酶的药物，如依非韦伦）的患者，目标剂量为 400 mg/天（每日两次，每次 200 mg）；对于正在接受酶诱导药物的患者，目标剂量为 600 mg/天。从主要疗效指标来看，拉莫三嗪并不优于安慰剂。 然而，一项次要结局指标——疼痛强度视觉模拟评分（VAS）显示，接受神经毒性抗逆转录病毒疗法（ART）并分配至拉莫三嗪组的疼痛强度较安慰剂组显著降低。尽管拉莫三嗪可能降低接受神经毒性抗逆转录病毒疗法患者的神经性疼痛强度，但我们建议首先停用所有神经毒性抗逆转录病毒疗法。这两项研究的结果作为仅有的关于 HIV 感染者（PLWH）的数据被纳入两项规模更大的 Cochrane 系统评价中，但这些评价并未发现令人信服的证据表明，每日 200 至 400 毫克的拉莫三嗪剂量对治疗神经性疼痛和纤维肌痛有效[ 137 , 138 ]。

带状疱疹后神经痛

带状疱疹后神经痛（PHN）是急性带状疱疹感染的一种并发症，可发生于 HIV 感染者，它与 HIV 相关的疼痛性远端对称性周围神经病变不同。2005 年一项针对 PHN 病程超过 3 个月且 HIV 感染状况不明的成年患者的镇痛治疗系统评价，从 62 项研究中筛选出 31 项安慰剂对照的随机对照试验（RCT），并进行了荟萃分析[ 139 ]。镇痛疗效定义为治疗所需人数（NNT）小于 5.00，结果显示，三环类抗抑郁药（NNT = 2.64）、某些阿片类药物（包括羟考酮、缓释吗啡和美沙酮）（NNT = 2.67）、加巴喷丁（NNT = 4.39）、曲马多（NNT = 4.76）和普瑞巴林（NNT = 4.93）均具有镇痛疗效。局部应用利多卡因贴剂（NNT = 2）和 0.075%辣椒素（NNT = 3.26）均具有镇痛效果，但这些研究受限于病例数较少。此外，鞘内注射利多卡因和甲泼尼龙可产生持久镇痛效果（NNT = 1.13）[ 139 ]。具体药物治疗的证据总结如下。

如果患者对加巴喷丁治疗带状疱疹后神经痛（PHN）反应不佳，临床医生可以考虑尝试使用普瑞巴林。普瑞巴林是加巴喷丁的前体药物。在两项针对 HIV 阴性 PHN 患者的普瑞巴林平行组安慰剂对照试验中，普瑞巴林的疗效优于安慰剂[ 140 ]。然而，其中一项研究排除了既往使用剂量≥1200 mg/天的加巴喷丁治疗 PHN 无效的患者[ 141 ]。鉴于普瑞巴林治疗 PHN 的疗效，Simpson 及其同事在 HIV 感染者中开展了两项普瑞巴林试验，相关内容已在前文讨论过。

阿片类药物的使用

• 21. 对于艾滋病毒感染者，不应将阿片类镇痛药作为长期治疗慢性神经性疼痛（重度、中度）的一线药物。 价值和偏好：本建议高度重视阿片类镇痛药可能带来的潜在风险，例如通过上调特定趋化因子受体导致的致痛、认知障碍、呼吸抑制、内分泌和免疫系统改变，以及滥用和成瘾。

• 22. 对于一线治疗无效且自述疼痛程度为中度至重度的患者，临床医生可考虑短期试用阿片类镇痛药。作为慢性神经性疼痛的二线或三线治疗方案，典型的成人治疗方案应从最小有效剂量开始，并联合使用短效和长效阿片类药物（弱效、低效）。 备注：当阿片类药物适用时，对于神经性疼痛患者，应考虑吗啡和加巴喷丁的联合用药方案，因为两种药物联合使用可能具有叠加效应，且所需单次剂量更低。

证据概要

阿片类镇痛药是治疗慢性疼痛的重要药物类别。阿片类药物除了与阿片受体相互作用外，其其他作用机制正日益受到关注。尽管数据有限，但人们担心阿片类药物在用于治疗 HIV 相关疼痛性神经病变时可能具有促痛作用；这部分是由于某些趋化因子受体（例如 CXCR4）的上调所致，而这些受体与促进 HIV 相关疼痛有关[ 42 ]。最近的数据显示，HIV-1 包膜蛋白 gp120 会抑制美沙酮和吗啡（而非丁丙诺啡）在小鼠模型中的镇痛作用[ 142 ]，这进一步增加了阿片类药物使用的复杂性。这可能是由于丁丙诺啡与美沙酮和吗啡相比具有更高的结合亲和力[ 143 ]。其临床意义尚不明确，需要进一步研究以确定对于 HIV 病毒载量未得到抑制的患者，使用结合亲和力更高的阿片类药物（例如丁丙诺啡）是否更适合控制疼痛。此外，一些数据还表明，外源性阿片类药物会抑制免疫系统（例如，减少抗体产生）。然而，阿片类药物的长期影响以及任何免疫抑制的临床意义尚未得到评估[ 42 , 144 ]。

研究阿片类镇痛药治疗慢性神经性疼痛的试验可分为短期（不足 24 小时）和中期（1-8 周）给药。2005 年，Eisenberg 及其同事对 8 项双盲随机对照试验进行了系统评价，这些试验中，受试者口服完全阿片类激动剂治疗非恶性神经性疼痛，疗程为中期（8 至 56 天；中位数为 28 天）。这些研究均未纳入 HIV 相关性神经病变[ 145 ]。试验药物包括：吗啡（3 项研究）、羟考酮（3 项研究）、美沙酮（1 项研究）和左吗啡烷（1 项研究）。所有 8 项研究均报告神经性疼痛强度有所改善或疼痛缓解。六项试验（排除左吗啡醇和一项吗啡研究）的数据足以进行跨研究合并分析，结果显示，与安慰剂组相比，视觉模拟疼痛评分降低了 14 分[ 145 ]。药物相关性恶心是最常见的副作用，其次是便秘、嗜睡、呕吐和头晕。观察到的副作用均不危及生命。2013 年更新的 Cochrane 系统评价纳入了 14 项中等疗程（持续时间 12 周或更短）的试验，提供了 845 例神经性疼痛患者的数据。与安慰剂相比，阿片类镇痛药显示出显著疗效（接受阿片类药物治疗的患者中，57%的患者疼痛至少减轻三分之一，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为 34%）。然而，阿片类药物并未显示出对患者身体或情绪功能的显著改善。 此外，作者得出结论，由于报告的数据存在显著的偏倚，“样本量小、持续时间短，以及对脱落病例的处理可能不充分”，因此阿片类药物治疗慢性神经性疼痛的镇痛效果仍存在相当大的不确定性[ 146 ]。随后，2014 年的一项 Cochrane 系统评价考察了羟考酮治疗成人神经性疼痛和纤维肌痛的疗效。该评价纳入了 3 项研究，共涉及 254 名患者（204 名糖尿病性神经病变患者和 50 名带状疱疹后神经痛患者），由于缺乏客观证据，不建议使用羟考酮[ 147 ]。

2015 年，国际疼痛研究协会神经性疼痛特别兴趣小组（NeuPSIG）进行了一项更新的系统评价和荟萃分析[ 116 ]。该评价考察了神经性疼痛药物治疗（口服和外用）的随机、双盲研究数据。共纳入 13 项研究，这些研究主要使用完全阿片类激动剂（羟考酮或吗啡）治疗周围神经性疼痛。阿片类镇痛药的疗效证据质量中等，180 毫克吗啡或等效剂量可达到最佳疗效。然而，由于阿片类镇痛药存在滥用、转移、成瘾和不良事件（例如过量、认知障碍、免疫和内分泌改变）的风险增加，NeuPSIG 的作者将其列为神经性疼痛的三线治疗方案。

需要开展更多临床试验来评估阿片类药物长期用于治疗 HIV 感染者神经性疼痛的疗效。虽然短期使用可能带来一定程度的缓解，但这些药物对慢性神经性疼痛的疗效可能有限。鉴于这些担忧，欧洲神经病学学会联盟（EFNS）神经性疼痛专家组建议将阿片类药物作为治疗周围神经疼痛（例如糖尿病）的三线治疗方案。由于目前关于阿片类药物治疗 HIV 相关周围神经疼痛的数据有限，EFNS 专家组目前不建议将阿片类药物用于治疗 HIV 相关周围神经疼痛[ 148 ]。

针对慢性疾病（例如高血压和糖尿病的治疗）的联合疗法的叠加或协同效应可能是改善 HIV 感染者神经性疼痛的重要途径。尽管 ACTG A5252 试验（该试验旨在研究度洛西汀联合美沙酮治疗 HIV 相关疼痛性多发性神经病）未能招募到患者，但 Gilron 及其同事研究了联合疗法在非 HIV 感染者神经性疼痛治疗中的应用[ 149 ]。该研究比较了活性安慰剂（劳拉西泮）、加巴喷丁、缓释吗啡以及吗啡联合加巴喷丁的疗效。所有干预措施均能改善疼痛强度，但加巴喷丁联合吗啡的改善效果最为显著。此外，与单独使用相比，加巴喷丁联合吗啡在较低剂量下即可达到更好的镇痛效果。需要进行更多研究来验证这项小型研究的结果，并确定哪些联合疗法以及剂量可以减轻艾滋病毒感染者的神经性疼痛。

V. 对于感染人类免疫缺陷病毒的慢性非神经性疼痛患者，推荐的非阿片类药物治疗方法是什么？

建议

• 23. 对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药（NSAIDs）被推荐为治疗肌肉骨骼疼痛的一线药物（强推荐，高推荐）。 备注：对乙酰氨基酚的副作用比 NSAIDs 少。研究通常使用 4 克/天的对乙酰氨基酚剂量；建议肝病患者使用较低剂量。与传统 NSAIDs 相比，COX-2 抑制剂类 NSAIDs 胃肠道副作用风险降低，但心血管风险增加。

证据概要

关于非阿片类药物治疗慢性非神经性疼痛的疗效，现有文献存在局限性，包括针对 HIV 感染者开展的试验数量不足。2008 年，Roelofs 及其同事对 65 项非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗非特异性急性和慢性腰痛的试验进行了更新的系统评价，这些试验共纳入了 11000 多名患者[ 150 ]。该评价的数据（42%的试验被认为是高质量的）表明，与安慰剂相比，NSAIDs 可有效短期缓解无坐骨神经痛的慢性腰痛患者的症状，但会增加胃肠道和肾血管副作用的风险[ 151 ]。值得注意的是，其效应量较小。美国疼痛学会和美国内科医师学会的另一项评价也支持使用 NSAIDs 短期缓解腰痛症状[ 27 ]。

对于膝关节和髋关节骨关节炎，美国风湿病学会仍然推荐使用非甾体抗炎药（NSAIDs）和对乙酰氨基酚[ 152 ]。2011 年，Chou 及其同事为美国医疗保健研究与质量署（AHRQ）开展了一项关于骨关节炎镇痛药疗效的广泛比较评价[ 153 ]。他们发现，没有一种药物优于其他药物，这主要是由于需要权衡各种药物的风险和获益。例如，长期服用 NSAIDs 与胃肠道（如出血）、肾脏和其他全身性副作用有关，这些副作用在 HIV 感染者中可能因与其他药物相互作用（如替诺福韦）而加剧，因此需要持续监测。与安慰剂相比，同时服用质子泵抑制剂或 H2 受体拮抗剂可降低内镜下检测到的胃十二指肠溃疡的风险；某些 HIV 抗逆转录病毒疗法药物（如阿扎那韦）需要在酸性环境下才能吸收。

对乙酰氨基酚的研究通常使用 4 克/天的剂量，但在晚期肝病患病率较高的人群中，包括慢性病毒性肝炎和酒精使用障碍患者，使用对乙酰氨基酚需要更密切的肝毒性监测。在退伍军人老龄化队列研究中，14885 名 HIV 感染者中有 31% 至少接受过一次超过 2 克/天的对乙酰氨基酚处方。对乙酰氨基酚的使用在 HIV 感染者（31%）和 HIV/丙型肝炎病毒合并感染者（32%）中都很常见[ 154 ]。目前的建议是，肝病患者的对乙酰氨基酚剂量限制在 2 克/天以内[ 155 ]。

VI. 对于患有人类免疫缺陷病毒的慢性非神经性疼痛患者，推荐的阿片类药物治疗方案是什么？

建议

• 24. 对于一线治疗无效且报告中度至重度疼痛和功能障碍的患者，可考虑进行短期阿片类镇痛药试验（弱推荐，低推荐）。 价值观和偏好：本建议高度重视更安全的阿片类药物处方。阿片类镇痛药的潜在获益需要与不良反应、滥用、转移和成瘾的潜在风险进行权衡。备注：作为慢性非神经性疼痛的二线或三线治疗，典型的成人治疗方案应从最小有效剂量开始，并联合使用短效和长效阿片类药物。

• 25. 服用曲马多长达 3 个月可能减轻骨关节炎患者的疼痛，并改善其僵硬、功能和整体健康状况（疗效较弱，中等）。 备注：研究的曲马多剂量范围为每日一次 37.5 毫克（与 325 毫克对乙酰氨基酚合用）至分次服用 400 毫克。

证据概要

短效阿片类药物，例如吗啡、氢吗啡酮、羟考酮和可待因，常用于有效缓解疼痛。通常，这些药物用于治疗急性疼痛，这些疼痛可能转为慢性疼痛，或用于慢性疼痛的初始治疗，以确定患者实际的镇痛需求（剂量滴定）。为了达到最佳镇痛效果，可能需要根据特定药物的半衰期，在较短的时间间隔内频繁给药。一些医疗保健提供者担心，对于慢性非神经性疼痛，使用阿片类药物治疗可能存在滥用、成瘾、转移和过量的风险。目前缺乏前瞻性数据来比较特定阿片类药物或剂型（例如，贴剂与片剂）在艾滋病毒感染者中的疗效；然而，阿片类药物在治疗慢性非癌性疼痛方面确实发挥着作用。

在 2006 年的一项系统评价中，Cepeda 及其同事研究了 1019 名服用曲马多或曲马多/对乙酰氨基酚（扑热息痛）的患者，以及 920 名被分配到安慰剂组或活性对照组的患者，用于治疗骨关节炎。曲马多的剂量范围为每日一次 37.5 mg（与 325 mg 对乙酰氨基酚联合使用）至分次服用 400 mg，平均剂量为 201.4 mg ± 50.15 mg。平均随访时间为 35 天（范围：7-91 天）。服用曲马多的患者疼痛减轻，僵硬感改善，功能和整体健康状况均有所改善[ 156 ]。然而，这些益处仍然有限；疼痛强度相对降低了 12%，而报告中度改善的患者增加了 37%[ 156 ]。

随着长效阿片类镇痛药制剂的问世，患者可能需要减少速释阿片类药物的使用频率[ 83 ]。定时给药长效药物可维持血浆药物浓度在治疗范围内，从而最大限度地减少给药失败或戒断症状的发生。对 HIV 感染状况不明的慢性非癌性疼痛患者的调查显示，使用透皮芬太尼和缓释吗啡进行全天候镇痛可改善患者的生活质量[ 157 ]。在 2015 年发表的一项系统评价中，Santos 及其同事比较了 4 项随机对照试验（共纳入 4094 例患者）中他喷他多与羟考酮治疗慢性肌肉骨骼疼痛的疗效[ 158 ]。虽然作者发现缓释他喷他多比安慰剂和控释羟考酮更能减轻疼痛，但由于较高的脱落率、一些研究中缺乏主要结果的数据以及使用基线观察结转法进行插补数据分析，其临床意义尚不确定。

Portenoy 及其同事开展了一项前瞻性队列研究，纳入 233 例 HIV 感染状况不明的非癌性疼痛患者，这些患者接受了控释羟考酮治疗，并随访长达 3 年[ 159 ]。仅有 39 例患者（17%）完成了 3 年的随访，但该亚组患者的疼痛缓解持续时间更长。目前尚不清楚那些停止治疗的患者是因为疗效不佳、无法耐受的副作用，还是病情有所改善而停止治疗。

长期使用阿片类药物可能产生严重的副作用，因此阿片类镇痛药通常作为治疗慢性非神经性疼痛的二线或三线药物。目前所有可用的阿片类药物都可能引起便秘，便秘是常见的副作用，需要使用软便剂或泻药并补充液体，尤其是在卧床不起的患者或天气炎热、患者更容易出现体液流失的情况下。如果不及时处理，阿片类药物引起的便秘可能导致肠麻痹和胃肠道梗阻。恶心或呕吐是另一种常见的药物副作用，可能在阿片类药物治疗的第一周出现，但通常会随着患者耐受性的增强而缓解。如果出现反复或持续的恶心和呕吐，则应再次评估患者是否存在其他病因。阿片类药物引起的性腺功能减退（在未经治疗的 HIV 感染者中可能加重）是另一种不良反应，目前尚无标准化的筛查或监测时间表。出现症状（例如性功能障碍、抑郁症、骨质疏松症）的个体应接受评估[ 160 ]。育龄妇女在考虑使用阿片类镇痛药治疗时，必须被告知胎儿身体依赖性和新生儿戒断综合征的风险。

中枢性呼吸抑制可导致昏迷、呼吸暂停甚至死亡，通常与阿片类药物剂量快速增加、阿片类药物耐受性降低、药物相互作用和/或潜在的肺部疾病有关。丹麦一项大型队列研究发现，接受长期阿片类药物治疗（COT）的患者全因死亡率高于普通人群。虽然 COT 与特定死因之间没有关联，但接受 COT 的患者发生损伤和中毒/毒性反应的住院率更高[ 161 ]。多项研究表明，较高剂量的阿片类药物与过量用药和死亡相关[ 162-164 ]。建议患者避免服用可能改变阿片类镇痛药药理作用和/或增加呼吸抑制风险的药物或其他物质。对于酒精和镇静催眠药（苯二氮卓类药物）来说尤其如此，它们与急诊就诊和过量用药的风险增加有关[ 165 ]。

VII. 评估人类免疫缺陷病毒感染者接受阿片类药物治疗后出现负面、意外后果（例如滥用、物质使用障碍或可能的转移）的可能性，推荐的方法是什么？

建议

• 26. 医疗服务提供者在为慢性疼痛患者开具阿片类镇痛药处方前，应评估所有患者发生阿片类药物治疗可能产生的负面、意外后果（例如，滥用、转移、成瘾）的风险（强，低）。 备注：仅当长期使用阿片类镇痛药治疗中重度慢性疼痛的潜在益处（包括减轻疼痛程度、改善身体功能和提高生活质量）大于其潜在危害时，才可考虑尝试使用阿片类镇痛药治疗中重度慢性疼痛。

证据概要

接受阿片类药物治疗慢性疼痛的患者既可能获得益处，也可能出现不良反应。潜在的负面、非预期后果包括药效学效应（例如镇静、呼吸抑制、恶心、便秘、耐受性和生理依赖性），以及可能表明滥用、成瘾或转移的令人担忧的（有时称为“异常”）行为的出现。

关于这一主题的文献存在一个显著的局限性，即术语不一致，包括对“异常药物相关行为”的定义在不同研究中没有标准化，也没有按严重程度进行统一分层。鉴于这些局限性，本文将“异常阿片类药物相关行为”定义为患者的行为模式，这些行为模式应提醒医护人员重新评估治疗的风险获益比，并可能修改治疗方案。此类患者行为包括要求提前续药或增加剂量、服用超过处方剂量、在就诊期间持续关注获取管制药物处方或特定品牌药物、反复丢失或被盗药物、拥有多个处方医生、伪造处方以及出售或转移已获批准的处方[ 166-168 ]。某些“觅药”行为，例如使用或索要超过处方剂量的药物，可能仅仅是患者长期接受阿片类药物治疗后预期会出现的身体依赖性和耐受性的表现，或者在某些情况下，是由于疼痛治疗不足所致。当这些行为是由疼痛治疗不足引起时，被称为“假性成瘾”，应将其纳入出现令人担忧行为的患者的鉴别诊断中。成瘾的四个主要特征是：对药物使用失去控制、强迫性使用、明知有害仍继续使用以及渴求，而假性成瘾的特征是，随着有效的疼痛治疗，这些行为会消失[ 169 , 170 ]。

已发表的文献显示，HIV 感染者中“异常镇痛药使用行为”的患病率从无药物滥用史人群的 9%到城市贫困成年人的终生患病率高达 73%不等[ 166 , 171 ]。一项针对旧金山 296 名住房条件恶劣或无家可归的成年 HIV 感染者的横断面研究发现，91%的受访者报告在过去一周内感到疼痛，54%符合 《精神疾病诊断与统计手册 》（第四版，华盛顿特区：美国精神病学会，1994 年）中定义的终生可卡因、安非他明或海洛因/阿片类药物使用障碍的标准，73%报告至少有一项调查问卷中列出的 20 种相关行为中的 1 种。此外，37% 的人报告在过去 90 天内出现过任何“异常的阿片类药物行为”，19% 的人报告出现过严重的异常行为，这些行为被定义为“对患者或他人构成过量用药或法律后果的迫在眉睫的风险的行为（例如，使用阿片类镇痛药来‘获得快感’或吸食、碾碎、注射或吸食阿片类镇痛药）”[ 166 ]。

Passik 等人比较了 73 名有物质使用障碍史的艾滋病毒感染者（PLWH）和 100 名无物质使用障碍史的癌症患者。结果显示，艾滋病毒感染者除了经历更高的总体痛苦、疼痛对日常生活功能更大的干扰以及止痛药缓解效果更差之外，其异常镇痛药使用行为的数量也比癌症患者组多出两倍以上[ 172 ]。随后，Tsao 及其同事对 2267 名艾滋病毒感染者的全国代表性纵向样本进行了更为严谨的研究[ 171 ]。研究人员采用结构方程模型检验了疼痛、阿片类药物异常使用和药物滥用史之间的预测性和并发性关联。如果患者对以下两个条件均回答“是”，则被认为有药物滥用史：他们曾经需要使用比平时多得多的非法药物才能达到相同的效果，或者相同剂量的药物对他们的效果不如以前，或者他们曾经因使用药物而出现任何情绪或心理问题，例如对事物失去兴趣、感到抑郁、多疑、感到妄想或产生奇怪的想法。与没有药物滥用史的患者相比，有药物滥用史的患者报告的疼痛程度更高，更有可能报告处方镇痛药的异常使用，并且更有可能长期专门用于缓解疼痛而使用此类镇痛药[ 171 ]。

建议所有考虑接受慢性阿片类药物治疗试验的患者，无论其 HIV 感染状况如何，均应进行不健康物质使用情况的常规筛查[ 32 ]。除了既往物质使用障碍史（包括酒精和烟草）外，其他与阿片类药物滥用风险增加相关的因素也应进行评估，包括年龄较小、物质使用障碍家族史、童年创伤（包括性虐待）、个人/家族精神病史以及交通事故史（可能是酒后驾驶的标志）[ 97 , 166 , 173-179 ]。目前已广泛应用经验证的酒精、烟草或其他药物滥用以及精神健康问题的筛查工具，并且已开发出多种风险预测工具，以帮助更安全地处方阿片类药物。在制定疼痛治疗方案时，应将这些评估结果作为一项安全问题，与患者进行公开且不带偏见的讨论。

对不健康的酒精和药物使用进行筛查是可行的，尤其是在诊所内对所有新患者进行常规筛查，并对老患者每年进行筛查的情况下。目前已开发出一些经过验证的工具，用于在初级保健机构中进行筛查和评估，这些工具已在其他文献中进行了综述[ 180 , 181 ]。推荐的工具包括世界卫生组织的酒精、吸烟和物质滥用筛查测试（ASSIST）、酒精使用障碍识别测试（AUDIT）以及药物滥用筛查测试（DAST）或 CAGE-AID[ 182-185 ]。在无法实施全诊所筛查的医疗机构，已开发并验证了一种单题筛查工具，用于检测不健康的酒精和药物使用。问题是：过去一年中，您有多少次一天内饮用超过 5 杯（女性为 4 杯）标准饮品？以及过去一年中，您有多少次出于非医疗目的使用非法药物或处方药？[ 186 , 187 ]。回答 1 个或以上即为不健康饮酒和/或吸毒筛查阳性。单题酒精筛查对 286 名患者进行了测试，结果显示其检测不健康饮酒的敏感性为 81.8%，特异性为 79.3%。单题吸毒筛查对 286 名患者进行了测试，结果显示其检测不健康吸毒的敏感性为 100%，特异性为 73.5%。

阿片类药物风险预测工具为评估患者发生阿片类镇痛治疗不良反应的可能性提供了另一种方法。美国疼痛学会和美国疼痛医学会建议所有考虑开始长期阿片类药物治疗的慢性疼痛患者使用这些工具。Chou 等人于 2009 年发表了一篇系统综述，探讨了在开始使用阿片类药物治疗慢性非癌性疼痛之前预测药物相关异常行为风险的方法[ 188 ]。目前有多种工具可用于此目的，包括疼痛患者筛查和阿片类药物评估工具（SOAPP 和修订版 SOAPP-R）、阿片类药物风险评估工具（ORT）、疼痛药物问卷（由患者自行填写）以及诊断、难治性、风险、疗效（DIRE）评估工具。SOAPP、SOAPP-R 和 ORT 是具有良好内容效度和结构效度的风险预测工具[ 189-193 ]。自 2009 年的综述以来，一项小型研究比较了 SOAPP、ORT 和 DIRE，发现 SOAPP 对最终停用阿片类药物的患者的不良行为预测效果最佳[ 194 ]。Solanki 等人于 2011 年发表的另一项综述未能找到其他比较这些工具的研究[ 195 ]。目前尚无研究在 HIV 感染者中进行评估。迄今为止，尚无研究证实治疗前风险预测工具能否帮助 HIV 临床医生做出改善慢性疼痛患者临床结局的决策。

基于风险分层和其他可用的临床和实验室信息，医护人员应与每位患者权衡并讨论长期使用阿片类药物治疗的潜在危害和潜在获益。在所有情况下，医护人员都应采用风险获益框架与患者讨论用药安全性，并根据患者滥用阿片类镇痛药和遭受伤害的风险，设定适当的患者监测和支持水平。使用阿片类镇痛药治疗慢性疼痛的决定绝非毫无风险。其中一个风险是未能为患者提供必要的治疗以减轻痛苦。疼痛治疗是一项人权，而对疼痛治疗不足已导致州医疗委员会对医生提起诉讼[ 73 ]。对于那些阿片类药物治疗在镇痛、功能和生活质量方面的潜在获益大于其潜在危害的患者，可以尝试将阿片类镇痛药作为中重度慢性疼痛的二线或三线治疗方案。存在阿片类药物相关危害风险因素的患者在接受阿片类镇痛治疗期间可能需要更频繁、更密切的监测（参见下文监测建议）。对于某些患者，阿片类药物治疗的潜在危害可能大于其益处，此时不应处方阿片类镇痛药。

VIII. 为保护感染人类免疫缺陷病毒的人在接受阿片类镇痛药治疗慢性疼痛时免受伤害，建议采取什么方法？

建议

• 27. 建议对服用阿片类镇痛药治疗慢性疼痛的患者进行常规监测（强烈推荐，建议级别极低）。 备注：阿片类药物治疗协议、尿液药物检测 (UDT)、药片计数和处方药监测计划是常用的防范危害的工具。

• 28. 建议所有慢性疼痛患者在接受阿片类镇痛药治疗前，均应签署“阿片类药物患者-医护人员协议（PPA）”，作为共同决策的工具（推荐度高，推荐度低）。 备注：PPA 包含两个部分：知情同意和治疗计划。当患者的行为与 PPA 不符时，医护人员必须仔细考虑各种鉴别诊断。

• 29. 医护人员应了解尿液药物检测的临床应用和局限性，包括检测特性、确诊检测的指征以及异常结果（强阳性、弱阳性）的鉴别诊断。 备注：尿液药物检测结果绝不能单独用于决定患者是否出院。相反，应将检测结果与其他临床数据结合使用，定期评估当前的治疗方案，并支持继续安全使用阿片类药物治疗的临床决策。

证据概要

2008 年的一项系统性综述显示，慢性疼痛患者群体中阿片类药物滥用的患病率在 27% 至 42% 之间 [ 188 ]。与普通人群相比，艾滋病毒感染者在阿片类药物使用障碍和慢性疼痛患者中的比例更高；这增加了他们因处方阿片类药物而遭受伤害的风险 [ 188 ]。在旧金山一家艾滋病诊所进行的一项针对 262 名艾滋病毒感染者的匿名候诊室调查中，232 名（89%）受访者曾因疼痛接受过处方阿片类药物治疗；其中三分之一的人表示服用阿片类药物并非为了止痛，而是为了改善睡眠、缓解焦虑或担忧、预防阿片类药物戒断症状、缓解安非他明或可卡因的副作用以及排解悲伤情绪 [ 196 ]。

医疗服务提供者通常既缺乏识别存在或有药物滥用风险患者的培训，也缺乏信心[ 197-199 ]。Lum 及其同事对 100 名给慢性疼痛患者开具阿片类药物的 HIV 临床医生进行了一项匿名在线调查[ 198 ]。这些医生表示，他们对“识别处方止痛药滥用”的能力信心有限（视觉模拟量表评分为 6/10）；然而，那些表示会与慢性疼痛患者讨论药物滥用问题并进行尿液药物检测的临床医生，其信心则更高[ 198 ]。在另一项针对旧金山 105 名 HIV 感染的贫困成年人及其初级保健提供者的研究中 [ 199 ]，提供者的认知与其患者对阿片类镇痛药滥用的自我报告不一致，阿片类镇痛药滥用定义为“在过去 90 天内吸食毒品、改变用药途径、出售、偷窃、伪造处方、用街头毒品换取阿片类药物以及用阿片类药物换取性服务”。尽管先前的数据表明，年轻与处方阿片类药物滥用相关，但本研究中的初级保健提供者错误地将年轻和非裔美国人种族作为预测因素，却正确地使用了过去一年非法物质（可卡因、冰毒和海洛因）使用情况的估计值作为该高危人群阿片类镇痛药滥用的预测指标。

鉴于美国艾滋病毒感染者中阿片类药物使用障碍和慢性非癌性疼痛的患病率较高，且艾滋病毒医疗服务提供者反映难以识别同时存在这两种问题的患者，处方医生在为慢性疼痛患者开具阿片类镇痛药时，应实施适当的治疗监测。目前尚无证据支持针对任何患者群体进行患者监测的具体频率。然而，直觉上，对于高风险患者，应考虑更频繁、更密集的监测（例如，药片计数、随机尿液药物检测），以便及早识别、干预、转诊并为有需要的患者提供支持。一些作者建议，对于病情稳定的患者，每 3-6 个月进行一次监测；对于高风险患者，例如近期有药物滥用史（上次使用时间在 3-6 个月内）和患有活动性精神健康障碍的患者，则应每月甚至每周进行一次监测[ 83 , 188 ]。诸如疼痛评估和记录工具之类的进展记录模板可以帮助临床医生记录这些定期评估结果；然而，还需要进行研究来确定该工具对临床结果的影响[ 188 , 200 ]。目前的阿片类药物滥用评估量表（COMM）是一个包含 17 个项目的、由患者自行填写的工具，用于评估慢性阿片类药物治疗期间的异常行为，并帮助临床医生记录有关计划监测级别或转诊至专科的合理性的决策[ 201 ]。 尽管尚未在 HIV 临床环境中得到验证，但 COMM 在从美国 5 个疼痛管理中心招募的 226 名慢性非癌性疼痛患者中具有较高的可靠性和预测效度 [ 202 ]。

其他有助于防范慢性阿片类药物治疗危害的工具包括阿片类药物治疗协议、尿液药物检测、药丸计数和处方药监测计划 (PDMP)，这些计划提供全州范围内患者在特定时间段内填写的所有受控物质处方的数据。

医患协议。

疼痛治疗协议（PPA），有时也被称为“阿片类药物治疗协议”或“疼痛合同”，是专业疼痛协会和州医学委员会联合会建议在为慢性疼痛患者开具阿片类镇痛药时采用的协议。我们更倾向于使用“协议”一词，因为它强调了治疗性医患关系中重视的共同决策，而非“合同”一词所隐含的刑事司法或法律含义[ 203 , 204 ]。一份标准的疼痛治疗协议包含两个部分：知情同意和治疗计划。知情同意的目的是公开告知患者计划治疗的预期益处或目标（例如，减轻疼痛程度、提高身体机能和改善情绪），并告知患者治疗计划的潜在风险或不良反应。在知情同意过程中应讨论的阿片类药物相关不良反应包括便秘、恶心、尿潴留、性腺功能减退、身体依赖性、镇静、呼吸抑制和死亡。其他潜在风险，例如药物滥用、转移和成瘾，也应予以讨论。实用生物伦理中心的一份共识声明强调了知情同意作为治疗协议组成部分的关键重要性[ 204 ]。

PPA 的第二个组成部分，即护理计划，描述了将要尝试的具体疗法或药物、如何评估其疗效、将遵循哪些安全监测程序，以及在何种情况下会调整或停止治疗。成功实现功能目标支持治疗计划的继续执行。未能实现这些目标则需要重新评估并可能进行调整。监测程序可能包括尿液药物检测 (UDT)、药片计数和使用处方药监测计划 (PDMP)。如果将处方阿片类药物，则护理计划应明确说明诊所的处方续开或续期政策、如何处理令人担忧的行为或意外的安全监测结果，以及在何种情况下持续处方阿片类药物的风险可能超过其益处（例如，因过度镇静而导致的伤害）（ 表 1 ）。治疗计划的调整可能包括更密集的监测、更多的健康教育、重新设定功能目标、增加或减少药物剂量或频率，或停止使用没有任何益处的药物 [ 73 ]。

书面患者协议的优势在于可以打印出来，用于患者教育和作为参考文件。含糊不清或未记录的口头协议可能导致医患双方日后在彼此的角色和责任、治疗预期以及意外后果的处理等方面产生误解。患者协议应符合患者的阅读水平，避免使用强制性语言，或试图将法律术语或条件应用于本应是治疗性的临床关系[ 205-207 ]。虽然标准化的患者协议表格尚未得到验证，但美国食品药品监督管理局正在纽约对一份患者协议模板进行试点测试。

在疼痛研究文献中，处方阿片类药物治疗协议（PPA）在减少处方阿片类药物相关危害方面的有效性尚未得到充分证实。2010 年的一项系统评价仅检索到 4 项研究，这些研究评估了阿片类药物治疗协议对阿片类药物滥用/异常行为的影响，且均包含对照组。这些研究显示，实施阿片类药物治疗协议后，令人担忧的行为有所减少，但这些研究仅使用了历史对照[ 206 , 208 ]。尽管支持处方阿片类药物治疗协议的证据质量较低，但专业疼痛学会仍然推荐使用[ 209 ]。美国疼痛学会和美国疼痛医学会发布的非癌性疼痛慢性阿片类药物使用指南推荐并包含一份书面治疗协议样本[ 210 ]。目前没有证据表明治疗协议会对患者预后产生负面影响，一些低质量证据表明，使用治疗协议的医护人员可能会获得积极效果。阿片类药物治疗协议可以提高初级保健医生对阿片类药物处方的信心，促进患者与医生之间就尝试阿片类镇痛疗法的风险和获益进行公开对话，使各方达成共识，并为医生提供一种机制，以明确监测获益和风险的预期。罗德岛一家医院的调查显示，90%的内科住院医师认为止痛药物协议很有用。报告更多地使用协议的住院医师更有可能表示，他们在管理慢性非癌性疼痛方面更有准备感和成就感[ 211 ]。

尿液药物检测。

建议对所有接受阿片类镇痛药治疗的慢性疼痛患者，采用普遍尿液药物检测（UDT）作为临床工具，监测治疗过程。2012 年一项针对 173 名在纽约接受阿片类药物治疗慢性疼痛的艾滋病毒感染者的研究发现，62% 的患者存在处方阿片类药物滥用问题，其中大部分是通过 UDT 检测出来的 [ 212 ]。Manchikanti 及其同事对 500 名连续就诊的疼痛门诊患者进行了一项前瞻性队列研究，结果表明，与历史对照组相比，将依从性监测与随机 UDT 相结合，可显著降低非法药物（大麻、可卡因、甲基苯丙胺）的总体使用率 [ 213 ]。

我们建议进行基线尿液药物检测 (UDT) 以确定新患者自述药物滥用史的可靠性，因为多项研究发现，临床医生的预测和患者的自我报告均不可靠 [ 214-218 ]。适当的基线 UDT 并不能排除未来出现令人担忧的行为的可能性，而且目前尚无充分证据推荐 UDT 的检测频率 [ 212 , 215 ]。然而，Christo 及其同事提出了一种针对病情稳定的慢性疼痛患者的 UDT 监测实用方法，该方法可能较为合理。该方法包括：所有患者在开始使用阿片类药物治疗慢性疼痛前均需进行基线 UDT；基线检测后 1-3 个月内进行用药依从性监测；以及大约每 6-12 个月进行一次常规随机监测，并针对意外结果或令人担忧的行为模式制定额外的监测方案 [ 216 ]。无论采用何种策略，我们都建议对所有接受阿片类镇痛药治疗的患者统一实施尿液药物检测（UDT）监测政策（“我们对所有患者都这样做”），以防止偏倚并减少对患者的进一步污名化。当需要额外监测时，随机安排的 UDT 可能是最合适的，因为可预测的 UDT 会增加篡改的机会[ 213 ]。

在监测慢性疼痛阿片类药物治疗的疗程时，医护人员应了解尿液药物检测（UDT）的临床应用和局限性，包括尿液药物检测的特征、确认性检测的指征以及异常结果的鉴别诊断。强烈不建议将 UDT 用于法医用途，且其不应出现在医患关系中。此外，单独使用 UDT 不足以诊断物质使用障碍，不应尝试这样做。尿液检测可能会造成不信任感，并进一步加剧因 HIV 感染和慢性疼痛诊断而遭受污名化的患者群体中阿片类药物止痛药使用的污名化[ 206 ]。要求所有患者在开具阿片类镇痛药处方前进行基线 UDT 检测，可以确保诊所内所有患者接受相同的治疗标准。此举有助于减少本已饱受污名化的患者群体中对 UDT 和不健康物质使用的污名化。未能实施普遍的尿液检测凸显了这样一种有偏见的假设，即医疗服务提供者可以正确猜测和识别使用非法或非处方药物的患者[ 198 , 214 , 215 , 219 ]。

许多医疗机构在解读尿液药物检测（UDT）结果方面培训不足，而错误解读的后果可能十分严重[ 216 , 220 , 221 ]。UDT 并非完美无缺，因为大多数筛查试验中使用的免疫测定法可能因与其他试剂发生交叉反应而出现假阳性，也可能因稀释或掺假而出现假阴性。在 2008 年的一项系统评价中，Turk 及其同事发现，阳性检测结果仅能中等程度地预测处方类阿片滥用[ 97 ]。气相色谱/质谱联用（GC/MS）用于确证试验，以区分这些假阳性结果。由于新的毒理学检测方法和药物不断涌现，建议医疗机构与当地毒理学家建立合作关系，以便毒理学家能够进行相关检测并就结果解读提供咨询。

对于出现异常阿片类药物相关行为或尿液药物检测结果显示含有非法或非处方药物的患者，医护人员应在采取行动前仔细但及时地考虑广泛的鉴别诊断[ 216 ]。异常阿片类药物相关行为可能由镇痛不足、物质使用障碍、阿片类药物耐受性、阿片类药物诱发的痛觉过敏或精神症状的自我用药引​​起[ 83 , 222 ]。对于尿液中未检测到处方药物的患者，鉴别诊断包括药物滥用、由于末次服药与检测之间的时间间隔导致药物浓度低于筛查阈值（例如，疼痛加剧需要服用更多阿片类药物，从而提前耗尽）或尿液稀释（例如，在未控制的糖尿病情况下）。如果发现患者体内存在非法处方药物，应立即与患者讨论，以解决潜在的药物滥用问题，同时要记住，这可能代表假阳性结果。

不应以意外的尿液检测结果和令人担忧的行为作为患者出院的理由；这违反了不放弃治疗的原则，并破坏了治疗关系[ 204 ]。相反，这些结果应与其他临床数据结合使用，以重新评估当前的治疗策略，包括阿片类药物治疗的风险获益比以及其他临床服务（例如，物质使用障碍治疗）的可能性。

九、对于感染人类免疫缺陷病毒的患者，有哪些推荐的方法可以最大限度地减少长期使用阿片类药物的不良反应？

建议

• 30. 管制药品应安全存放，远离有滥用和/或过量服用风险的人员；应向家庭成员普及药物知识和过量服用的迹象，并应清晰地张贴中毒控制中心电话号码（醒目、低调）。

• 31. 临床医生应向患者及其照护者讲解阿片类药物过量以及使用纳洛酮逆转过量的情况；应随时备有纳洛酮急救包（强效、中等效）。

• 32. 建议对患者进行教育，以帮助患者避免与药物相互作用相关的不良事件（强，低）。

• 33. 医护人员应了解常见的药物相互作用，并做好识别和处理这些药物相互作用的准备（强，低）。当可能发生药物相互作用时，医护人员应密切随访患者（强，低）。

证据概要

管制药品应安全存放，远离可能滥用和/或过量服用的人群。应告知家庭成员有关药物、其风险以及过量服用症状的信息。中毒控制中心的电话号码应醒目可见。应告知家庭成员安全储存装置（例如，带锁的药盒）的使用方法，并在必要时告知安全处置方法。然而，目前关于如何有效完成这些任务的数据仍然匮乏[ 223 ]。

此外，临床医生应向患者讲解阿片类药物过量以及使用纳洛酮逆转过量用药的知识；应为患者开具纳洛酮急救包[ 224 ]。纳洛酮的普及和使用可降低过量用药致死的风险，而过量用药致死是滥用阿片类药物者发病和死亡的主要原因[ 225-234 ]。在所有州，向有过量用药风险的人开具纳洛酮处方都是合法的[ 235 ]。

需要澄清的是，本文讨论的大部分研究都是在专科疼痛诊所的患者中进行的[ 213-215 , 218 , 219 ]。这些研究结果可能不适用于在 HIV 初级保健诊所就诊的患者，因为这些患者可能存在更高的药物滥用和精神健康障碍患病率。此外，不同研究中对药物相关异常行为的定义并不统一，也没有按严重程度进行分层。 表 2 提供了在考虑患者停用管制药物时的基本指导。

患者和医护人员应接受有关重要药物相互作用的教育。阿片类药物与 HIV 治疗药物之间的药物相互作用已有充分的文献记载（ 表 3 ）[ 236 ]。美沙酮的临床药理作用存在显著的个体差异，因此个体化的剂量调整对于避免不良反应至关重要[ 237 ]。美沙酮存在多种重要的相互作用；具体而言，依非韦伦和利福平可导致阿片类药物戒断症状，​​而氟康唑可增强美沙酮的作用[ 238 ]。

在为慢性疼痛患者开具美沙酮处方时，医护人员应了解关于心率校正 QT 间期（QTc）延长、尖端扭转型室性心动过速的临床讨论，以及美沙酮、其他用于治疗 HIV 感染者的药物（精神药物、大环内酯类抗生素、某些氟喹诺酮类和抗疟药、喷他脒、唑类抗真菌药）[ 239 ]和特定临床状态（例如低钾血症、低镁血症）对 QTc 间期的影响程度[ 240 ]。QTc 间期延长主要见于每日一次服用中高剂量美沙酮维持治疗阿片类药物使用障碍的患者。很少有研究以对照试验的方式研究接受美沙酮治疗慢性疼痛的患者（通常是癌症患者）[ 241 , 242 ] 的 QTc 间期延长情况，而 HIV 感染者则完全没有相关研究。 2015 年，一项小型前瞻性试点研究在慢性疼痛诊所考察了低剂量（每日 60 毫克）美沙酮的疗效​​，并比较了基线（治疗前）和治疗 6 个月时 12 导联心电图（ECG）的自动 QTc 间期计算结果。该研究比较了 82 例接受每日 60 毫克美沙酮治疗的患者和 102 例接受非美沙酮类阿片治疗的慢性疼痛患者[ 243 ]。接受美沙酮治疗的患者中，临床显著的 QTc 间期延长（较基线增加 470 毫秒或 60 毫秒）的发生率与接受非美沙酮类阿片治疗的患者无显著差异。与对照组患者相比，接受美沙酮治疗的患者在开始服用美沙酮后的第一个月 QTc 间期确实有所延长（ P = 0.073），但这种差异无统计学意义，并在第三个月和第六个月消失。

2013 年 Cochrane 系统评价发现，没有证据支持基于心电图的筛查策略能够有效预防接受美沙酮治疗阿片类药物使用障碍患者的心脏疾病发病率和死亡率 [ 244 ]。然而，美国疼痛学会、药物依赖问题学院和心律学会于 2014 年发布的关于美沙酮安全性的临床实践指南仍然建议，所有存在心律失常风险增加的患者（例如，QTc 间期延长、有心悸史或晕厥史的患者）均应进行初始心电图检查，并且所有开始服用美沙酮的患者都应考虑进行初始心电图检查。后续心电图检查应根据初始记录结果进行，QTc 间期延长的患者需要更密切的随访（最早可在 2 至 4 周后进行），最晚可在患者美沙酮剂量达到 100 mg/天时进行。读者可参阅详细建议以获取更具体的信息[ 245 ]，并需注意，由于当前研究的局限性，本指南中的大多数建议都是基于低质量的证据。

研究表明，在健康志愿者中，短期服用利托那韦（一种通过 CYP3A 介导的抑制剂）可使羟考酮的药物浓度升高 2-3 倍，这提示在初始服用利托那韦的患者中，若同时服用羟考酮，可能需要降低羟考酮的剂量[ 246 ]。虽然目前尚未有相关研究，但另一种药物增效剂考比司他（cobicistat）由于其作用机制与羟考酮相似，可能也会产生类似的效果[ 247 ]。尽管存在药代动力学相互作用，丁丙诺啡仍可与所有现有的 HIV 疗法安全联合使用，且临床阿片类药物戒断风险极低[ 68 , 248 , 249 ]。

X. 对于有药物滥用史的人类免疫缺陷病毒感染者，在开具管制药物以治疗慢性疼痛时，推荐采用什么方法？

建议

• 34. 有物质使用障碍或成瘾史的患者应与其他所有患有慢性疼痛的艾滋病毒感染者一样，接受仔细评估并进行风险分层（强烈推荐，低风险）。价值观和偏好：本建议高度重视能够消除偏见、减少污名化以及促进艾滋病毒感染者行为随时间改变的临床策略。备注：患者的成瘾或物质使用障碍史并非使用管制药物治疗慢性疼痛的绝对禁忌症。应统一应用风险获益框架，将管制药物视为对每位患者都具有独特风险的药物（“普遍预防措施”），以帮助医务人员就管制药物处方做出公平且知情的临床决策。

• 35. 对于有成瘾史且目前使用管制药物的风险大于获益的患者，应通过其他疗法合理控制其慢性疼痛，并根据需要提供情感支持、密切监测和重新评估，以及转介至成瘾治疗和心理健康服务（强推荐，低推荐）。 价值观和偏好：本建议高度重视获得疼痛管理的权利，将其视为一项基本人权。其基本原则是，每个人都应享有由训练有素的医疗保健专业人员合理管理疼痛的权利，并且每位医疗服务提供者都有义务倾听并合理回应患者的疼痛报告。

证据概要

对于有成瘾史和/或精神疾病史的患者，开具阿片类镇痛药可能会让医护人员感到不安[ 250 , 251 ]。目前或近期有药物滥用史的患者发生有害阿片类药物相关行为的风险更高，而医护人员在为有成瘾史的患者开具阿片类药物时往往缺乏信心[ 198 ]。根据美国疼痛学会和美国疼痛医学会的建议，对高风险患者开具阿片类药物处方时应进行常规监测，医护人员应采取阿片类药物风险缓解策略[ 32 ]。此外，在适用情况下，将患者与成瘾治疗和康复资源以及心理健康服务联系起来至关重要[ 83 ]。提供这些保障措施的机制应在治疗协议中详细说明，并在开始使用阿片类镇痛药之前由患者和医护人员进行明确讨论。

尽管目前尚缺乏针对慢性疼痛患者使用苯二氮卓类药物的具体数据，但我们建议谨慎用药。医务人员应注意，苯二氮卓类药物和其他镇静催眠药除了会迅速产生耐受性和身体依赖性外，还可能增加阿片类镇痛药过量的风险，并导致顺行性遗忘。此外，长期使用苯二氮卓类药物与普通人群的认知障碍和痴呆症相关，这可能会对其他循证疼痛治疗方法（例如认知行为疗法）产生负面影响[ 165 , 252-254 ]。

XI. 对于患有人类免疫缺陷病毒且正在接受美沙酮治疗阿片类药物使用障碍的慢性疼痛患者，推荐的药物治疗方法是什么？

建议

• 36. 建议在开具任何管制药物处方前，先签署一份医护人员与阿片类药物治疗项目 (OTP) 之间的健康信息交换授权书（强烈推荐，低推荐）。备注：当有两位医生开具管制药物处方时，与 OPT 保持持续沟通至关重要。分享患者康复进展信息是评估和定期监测疼痛治疗风险和获益的重要组成部分，例如，是否尝试、继续或停止阿片类镇痛治疗。

• 37. 建议对所有服用美沙酮的患者进行心电图初步筛查，以识别心率校正 QT 间期（QTc）延长，并根据情况调整剂量。如果患者同时服用其他可能叠加延长 QTc 的药物（例如，某些精神药物、氟康唑、大环内酯类抗生素、降钾药），则此项筛查尤为重要（强效、低效）。

• 38. 建议将美沙酮分成 6 至 8 小时的剂量服用，以延长其有效镇痛作用，从而达到持续控制疼痛的目的（强，低）。 备注：部分阿片类药物治疗项目（OTP）可能能够为患者提供分次服用美沙酮的方案。或者，医疗服务提供者可能需要处方剩余的每日剂量：应在当前美沙酮剂量的基础上增加 5%至 10%，通常作为下午和晚上的剂量，使总剂量比常规剂量增加 10%至 20%，用于治疗阿片类药物使用障碍（强，极低）。

• 39. 如果无法开具额外的美沙酮处方（例如，OTP 政策、基线美沙酮剂量高、QTc 间期延长、药物滥用风险高、患者是 OTP 新患者或 OTP 依从性差），则可根据疼痛的病因建议添加其他药物来管理慢性疼痛（例如，加巴喷丁用于神经性疼痛，非甾体抗炎药用于肌肉骨骼疼痛，或添加其他阿片类药物）（弱，低）。

• 40. 对于阿片类药物滥用风险低的患者（强效、低风险），急性疼痛加剧或“突破性疼痛”应使用小剂量短效阿片类镇痛药治疗。 备注：医患双方应就突破性疼痛的药片数量、用药频率和预期疗程达成一致。

证据概要

美沙酮是一种强效的μ-阿片受体完全激动剂和 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，如果剂量控制得当，可以提供有效的镇痛作用，尤其适用于其他阿片类药物无法控制的重度疼痛患者或对其他阿片类药物耐受性差的患者[ 255 , 256 ]。尽管美沙酮的半衰期较长（30 小时），且通常每日一次用于治疗阿片类药物使用障碍，但其镇痛作用仅持续 6 至 8 小时[ 257 ]。接受美沙酮维持治疗的慢性疼痛患者，由于阿片类药物耐受性增加，每日一次给药无法提供足够的镇痛效果[ 82 ]。对于部分接受美沙酮维持治疗的患者，一种可行的方案是将每日一次的美沙酮剂量分成多次服用。美沙酮诊所具备“分次给药”美沙酮的能力；也就是说，早上发放一次美沙酮剂量，然后提供美沙酮瓶装药供患者当天晚些时候自行服用。这种分次给药方式通常用于美沙酮“快速代谢者”以及每日一次美沙酮剂量可能不足以满足其需求的孕妇[ 258 ]。分次给药通常适用于物质使用障碍已缓解且对美沙酮治疗依从性良好的患者（即，他们已至少每周“领取”或“带回家”一次）。若要开始使用分次给药治疗慢性疼痛，应在现有美沙酮剂量的基础上增加 5%至 10%，通常以下午和晚上两次给药的方式进行，使剂量比常规剂量增加 10%至 20%。 例如，患者每日 100 毫克剂量的 10%是 10 毫克，如果下午服用 10 毫克，晚上服用 10 毫克，则每日总剂量为 120 毫克。美沙酮诊所已证明其有能力成功实施或分发其他治疗方案，包括每日观察下的抗逆转录病毒疗法或结核病治疗方案，从而提高患者的依从性[ 259-261 ]。促进患者坚持使用阿片类药物治疗疼痛和/或成瘾，理应属于美沙酮诊所系统的职责范围。 然而，迄今为止，目前还没有研究考察美沙酮维持治疗诊所的美沙酮分发和剂量分割结构在治疗慢性疼痛方面的应用。

已知美沙酮会延长心率 QTc 间期，因此在处方美沙酮时应告知患者发生心律失常的风险。临床医生应询问患者既往是否有结构性心脏病、心律失常或晕厥史。建议所有因成瘾而开始服用美沙酮的患者在治疗前进行心电图（ECG）检查，以测量基线 QTc 间期，并在 30 天内进行随访心电图检查，以确定美沙酮和/或其他药物引起的 QTc 间期变化[ 262 ]。目前尚缺乏关于使用美沙酮治疗慢性疼痛的患者在治疗前进行心电图检查的数据。读者可参考其他文献，了解可能影响 QTc 间期的潜在药物相互作用以及美沙酮患者 QTc 间期管理的建议[ 240 , 244 , 262 , 263 ]。

XII. 对于因阿片类药物使用障碍而接受丁丙诺啡治疗的人类免疫缺陷病毒感染者，推荐的慢性疼痛药物治疗方法是什么？

建议

• 41. 对于轻度至中度突破性疼痛（重度、中度），临床医生应根据疼痛综合征采用相应的辅助治疗。 备注：这些辅助治疗包括但不限于非药物治疗、类固醇、非阿片类镇痛药和局部用药。（关于慢性神经性疼痛和非神经性疼痛的治疗，请参见“非阿片类药物”部分。 ）

• 42. 根据专家意见，临床医生应将丁丙诺啡分次服用作为治疗慢性疼痛（强效、极低效）的初始步骤。 备注：4～16 mg 的剂量范围，分 8 小时服用一次，已证实对慢性非癌性疼痛患者有益。

• 43. 根据专家意见，临床医生可能会从丁丙诺啡/纳洛酮换成单独的丁丙诺啡透皮制剂（弱，非常低）。

• 44. 我们建议，如果达到丁丙诺啡的最大剂量，则应尝试使用另一种长效强效阿片类药物，如芬太尼、吗啡或氢吗啡酮（强效、低效）。

• 45. 如果常规剂量的额外阿片类药物无法有效改善慢性疼痛，我们建议在严密监测下尝试使用更高剂量的额外阿片类药物（强效或中效）。 备注：丁丙诺啡与μ-阿片受体的高亲和力可能会阻碍其他低剂量阿片类药物与μ-阿片受体结合。

• 46. 对于接受丁丙诺啡维持治疗但尽管采取了上述策略仍无法达到充分镇痛的患者，我们建议将患者从丁丙诺啡过渡到美沙酮维持治疗（强效、非常低效）。

证据概要

丁丙诺啡是一种部分阿片受体激动剂，对μ-阿片受体具有高亲和力[ 143 ]。这种高亲和力会降低其他效力更强的完全激动剂阿片类药物将其从受体上解离的能力[ 264 ]。这种对其他完全激动剂的阻断作用是治疗阿片类药物使用障碍的有益特性[ 265 ]。这种高亲和力和缓慢的解离作用也有利于治疗慢性疼痛，能够提供长时间的镇痛作用[ 266 , 267 ]。

丁丙诺啡有舌下片、舌下膜剂和6个月植入剂三种剂型，均获准用于治疗阿片类药物使用障碍；透皮贴剂获准用于治疗慢性疼痛。片剂或膜剂可以分次服用（例如，每6-8小时一次）用于治疗疼痛，属于超适应症用药；但丁丙诺啡贴剂不能超适应症用于治疗阿片类药物使用障碍。

在急性疼痛发作期间，丁丙诺啡在达到镇痛效果方面可能比美沙酮更具挑战性[ 268 ]。丁丙诺啡的剂量可以增加以提供更强的镇痛效果。Walsh 及其同事研究了高达正常镇痛剂量 70 倍的丁丙诺啡剂量，并证实了丁丙诺啡对呼吸抑制的“天花板效应”[ 269 ]。Rubenstein[270]认为，丁丙诺啡的镇痛“天花板效应”尚未得到研究，鉴于其效力和安全性，较高剂量的丁丙诺啡可能对治疗疼痛有益。Malinoff 及其同事招募了 95 名患有慢性非癌性疼痛的患者，这些患者因长期使用阿片类镇痛药而停药，并改用每日舌下含服 4 至 16 毫克（平均 8 毫克）的丁丙诺啡，分次服用。平均治疗持续时间为 8.8 个月，86% 的患者疼痛得到中度至显著缓解，功能和情绪也有所改善 [ 271 ]。然而，丁丙诺啡的其他副作用（例如头痛、便秘）在高剂量下可能更为明显。

对于正在接受丁丙诺啡治疗阿片类药物使用障碍的慢性疼痛患者，临床医生可以考虑将丁丙诺啡/纳洛酮复方制剂换成单独使用丁丙诺啡透皮贴剂。舌下含服制剂首过肝脏代谢率高达 90%。透皮贴剂绕过肝脏代谢，与片剂或薄膜剂相比，可能提供更好的镇痛效果。透皮丁丙诺啡已被证实有效，并且在治疗慢性疼痛方面可能比完全阿片类激动剂更安全。一项关于丁丙诺啡与透皮芬太尼和吗啡治疗慢性疼痛的系统评价发现，丁丙诺啡在提供相当的镇痛效果的同时，不良反应更少[ 272 ]。

由于丁丙诺啡并非占据所有阿片受体，因此在急性疼痛时可联合使用其他阿片类药物。当非药物治疗和非阿片类药物治疗无效时，应考虑使用高效阿片类药物，例如芬太尼或氢吗啡酮[ 273 ]。如果达到经皮丁丙诺啡的最大剂量，则应考虑加用或替换为其他长效高效阿片类药物，例如芬太尼、吗啡或氢吗啡酮。

如前所述，对于接受丁丙诺啡维持治疗的阿片类药物使用障碍患者，如果镇痛效果不佳，应考虑改用美沙酮维持治疗。美沙酮是一种完全激动剂，剂量合适时可提供更佳的镇痛效果。此外，美沙酮还可以与其他阿片类镇痛药联合使用。其他药物，例如长效吗啡制剂，可能会使物质使用障碍的治疗复杂化，因为海洛因会代谢为吗啡，从而导致尿液药物检测结果难以解读。

XIII. 对于患有慢性疼痛的人类免疫缺陷病毒感染者，推荐使用哪些工具来筛查常见的精神健康障碍？

建议

• 47. 临床医生应全面评估患者的基线心理健康状况，以确定可能影响疼痛管理效果的可改变因素（强，弱）。 备注：潜在的可改变因素包括自尊和应对技巧；近期重大损失或悲痛；不健康的物质滥用；家庭暴力史或缺乏安全感；情绪障碍；以及严重精神疾病史或自杀意念史。

• 48. 所有患者均应接受抑郁症筛查，筛查问题如下：过去两周内，您是否经常感到情绪低落、抑郁或绝望？过去两周内，您是否对做事缺乏兴趣或乐趣？（强烈，高）。 备注：如果患者对任一问题的回答为“是”，则应进一步询问是否需要帮助：您是否希望获得这方面的帮助？

• 49. 患者健康问卷-9 (PHQ-9) 属于公共领域，建议在缺乏训练有素的精神卫生专业人员的临床环境中作为筛查工具，因为它可用于诊断抑郁症（严重、高危）。 备注：建议对 PHQ-9 评分≥10 分（对重度抑郁症的敏感性和特异性均为 88%）的患者进行精神科随访，并且临床机构应制定转诊政策，以便对这些问题进行更深入的评估。

• 50. 所有患者在长期使用阿片类药物治疗前和治疗期间均应接受合并神经认知障碍的筛查（强推荐，弱推荐）。 备注：瑞士 HIV 队列研究中用于引出认知障碍主诉的问题（例如，频繁的记忆力减退；推理、计划活动或解决问题时感觉反应迟缓；以及注意力难以集中）已被发现，但尚未在临床环境中作为筛查问题进行验证。

• 51. 建议所有慢性疼痛患者进行全面的神经精神评估，包括病史、体格检查，并使用 HIV 痴呆量表或同等工具记录基线能力（强、高）。

证据概要

患者的基线自尊和应对能力在控制慢性疼痛方面起着重要作用。抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍（PTSD）在艾滋病毒感染者中很常见，一项针对患有严重精神疾病的成年人群的研究显示，在美国某州，艾滋病毒是三分之一医疗补助计划受益者的第三大死因[ 274 ]。艾滋病毒感染者的精神疾病反过来又会受到依赖性、残疾、对疼痛的恐惧和对死亡的恐惧的影响。与没有情绪障碍史的患者相比，患有这些疾病的患者可能缺乏有效的应对能力[ 275 ]。已知这些疾病会导致记录到更高的疼痛强度和疼痛相关的残疾[ 10 , 197 , 276 ]。

全面的心理健康管理超出了本指南的范围，但必须认识到，心理健康障碍可能是艾滋病毒感染者慢性疼痛成功管理的一个潜在混杂因素，因为抑郁症和疼痛经常同时出现[ 17 ]。目前已有多种有效的筛查工具可用于临床，以筛查多种心理健康综合征。慢性疼痛患者最常见的心理健康综合征包括：自尊心受损以及过去生活中遇到困难时使用的应对技巧；近期经历重大损失或悲痛；有严重生活事件或创伤的记录；情绪障碍，尤其是那些已知会对治疗依从性产生负面影响的情绪障碍（例如抑郁症、创伤后应激障碍）；物质使用障碍；或缺乏居家安全感。诊所应尽可能使用标准化且经过验证的工具进行心理健康筛查。

抑郁症筛查。

建议 48 中提到的两题问卷即使在最繁忙的临床实践中也易于实施。该筛查在非 HIV 临床环境中与其他更长的筛查方法表现相当，敏感性为 96%，特异性为 57%[ 277 ]。当增加一个询问是否需要帮助的问题后，特异性提高到 94%[ 278 ]。除了该问卷外，还有 PHQ-2 和 PHQ-9。PHQ-2 采用李克特量表进行回答。PHQ-2 和 PHQ-9 已在肯尼亚的 HIV 感染者中得到验证[ 279 , 280 ]。PHQ-9 是一种简单的抑郁症筛查工具，患者可以在就诊前自行填写[ 281 , 282 ]。医疗机构必须制定相关政策，对筛查结果呈阳性的患者进行更深入的评估。现有证据表明，有工作人员协助的抑郁症护理（例如，个案管理、心理健康专家）的筛查计划更有可能改善抑郁症的治疗效果，诊所应该确定他们是否可以直接提供这些服务，或者通过与其他机构合作提供这些服务[ 283 ]。

神经认知障碍筛查。

随着有效的抗逆转录病毒疗法（ART）的普及，HIV 相关性痴呆症的发病率已显著下降。然而，HIV 相关性神经认知障碍（HAND）在目前的 HIV 感染人群中仍未被充分认识，并且可能使慢性疼痛患者的评估和管理变得复杂。在最近一项对多中心艾滋病队列中 364 名患者的回顾性研究中，大多数接受联合 ART 治疗且病毒载量得到抑制的 HIV 感染者被诊断出 HAND 的比例相同，并且在 4 年的随访期间病情没有进展[ 284 ]。据报道，无论病毒载量是否得到抑制以及是否接受 ART 治疗，20%至 50%的 HIV 感染者在疾病的各个阶段均会出现 HAND 症状[ 285 , 286 ]。临床表现包括思维迟缓、记忆力减退（见于 20%至 70%的患者）、复杂功能（执行功能）障碍以及运动障碍。患者可能表现出冷漠、自发性降低或情绪反应迟钝。这些症状必须与抑郁症相鉴别。认知障碍可能较为隐匿，因此使用经过临床验证的筛查工具（例如国际 HIV 痴呆量表（IHDS））十分有用。该量表旨在通过评估记忆力（登记和回忆）、注意力、精神运动速度和计时构建能力来识别皮质下痴呆，包括 HIV 痴呆[ 287 ]；然而，为了熟练完成整个量表，施测者可能需要进行练习[ 286 ]。目前已开发出适用于非神经科医生的改良版 HDS，但该量表仅用于评估 HIV 相关神经认知障碍（HAND）[ 288 , 289 ]。

2013 年，Hu 等人进行了一项荟萃分析，发现“在基层医疗和资源匮乏地区，IHDS 和 HDS 在检测 HAND 方面可能具有较高的诊断性能准确率”[ 290 ]。然而，Haddow 等人[ 291 ]报道 HDS 和 IHDS 在诊断 HAND 和轻度神经认知障碍（MND）方面的准确率较低。HDS 的合并诊断比值比为 7.52（95%置信区间，3.75–15.11）；HAND 的敏感性和特异性估计分别为 68.1%和 77.9%；MND 的敏感性和特异性估计分别为 42.0%和 91.2%。 Zipursky 等人发表了一篇关于 HIV 感染者神经认知障碍简短筛查工具的系统评价，发现 HDS 的汇总敏感性较差（0.48），而 IHDS 的汇总敏感性中等（0.62），无法检测出多种认知障碍。五种较新的筛查工具具有相对较好的敏感性（0.70）[ 292 ]；然而，这些工具均无法很好地区分 HIV 相关神经认知障碍（HAND）的不同病症，因此不建议更广泛地使用[ 292 ]。大多数研究都存在显著的方法学缺陷。这些作者总结道：“HDS 和 IHDS 在筛查 HAND 方面表现良好，但在筛查较轻的 HAND 病症方面表现不佳。” 近期，一种用于预测 HIV 感染者神经认知障碍的血浆 microRNA 生物标志物已被开发出来，但临床筛查将凸显此类检测的必要性[ 289 ]。

HIV 痴呆的典型特征是记忆力减退和精神运动迟缓。目前，晚期 HIV 感染的门诊患者可能在数月内出现轻微的认知运动障碍，约 20%的有症状成年患者会出现轻微的神经功能损害，且与病毒抑制程度无关。需要注意的临床表现包括认知、行为和运动功能障碍，例如步态异常或震颤[ 293 ]。出现这些症状的患者应接受神经科会诊或正式的神经精神检查。

在瑞士队列研究中，80%长期 HIV 病毒抑制的患者在接受以下问题的筛查时表现出可测量的认知缺陷：您是否经常出现记忆力减退？例如，忘记特殊事件或约会；您是否感觉自己在推理、计划活动或解决问题时反应迟缓？以及您是否难以集中注意力？例如，难以集中注意力听谈话、阅读书籍或观看电影。答案包括“是”、“否”或“肯定是”[ 286 ]。对任何问题回答“肯定是”的人都应接受神经认知障碍的正式评估[ 286 ]。

由于管制药物会对认知功能产生影响，因此在评估期间应尽可能有效地管理疼痛治疗。此外，应在测试时稳定药物剂量，以最大程度地减少混杂因素的影响。

对于患有慢性疼痛的艾滋病毒感染者而言，存在着一系列严重的心理健康问题，这些问题构成严重的合并症。这些问题会使慢性疼痛的评估和管理变得复杂，因此必须在患者病历中详细记录，以便团队能够有效地制定护理计划。每个医疗机构都必须制定与心理健康问题相关的筛查、评估和转诊政策，以帮助简化疼痛管理策略。患者及其支持人员将感谢初级保健提供者的全面协调，以避免许多慢性疼痛患者可能遇到的潜在困难。

未来方向

尽管慢性疼痛在艾滋病毒感染者中很常见，但仍有许多问题尚未解答。在普通人群中进行的研究结果并不总是适用于艾滋病毒感染者，而且旨在减少阿片类药物治疗不良副作用的干预措施也尚未经过严格检验。需要开展更多研究，以确定艾滋病毒相关神经性疼痛和非神经性疼痛的最佳非药物和药物治疗方案。还需要开展更多研究，将针对相对健康的普通人群设计的行为干预措施应用于艾滋病毒感染者的慢性疼痛治疗。最后，还需要开展研究，以了解慢性疼痛对艾滋病毒感染者预后的影响。

笔记

致谢 。 专家组衷心感谢外部审稿人罗伯特·阿诺德博士、E·詹妮弗·埃德尔曼博士和罗米·帕克博士。专家组还要感谢维塔·华盛顿在指南制定过​​程中提供的持续指导。

资金支持。IDSA 提供了支持。

潜在利益冲突 。 以下内容反映了已向美国传染病学会 (IDSA) 报告的信息。为了确保完全透明，IDSA 要求全面披露所有关系，无论其是否与指南主题相关。此类关系是否构成潜在利益冲突的评估，由审查流程决定，该流程包括 SPGC 主席、SPGC 与制定小组的联络人、董事会与 SPGC 的联络人以及（如有必要）董事会利益冲突工作组的评估。对已披露关系是否存在潜在利益冲突的评估，基于财务关系的相对重要性（即金额）和关系的相关性（即独立观察者在多大程度上可能合理地将该关联解读为与所考虑的主题或建议相关）。读者在审阅披露清单时应注意这一点。AC 曾获得美国疾病控制与预防中心 (CDC) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 的研究资助。所有其他作者：均未报告任何利益冲突。所有作者均已提交 ICMJE 利益冲突披露表。编辑认为与稿件内容相关的利益冲突均已披露。

参考