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Report of the 4th joint meeting of the WHO Global Advisory Committee on Vaccine Safety and the Advisory Committee on Safety of Medicinal Products, 12–14 November 2024
每周流行病学记录
2025年3月7日，第100年
编号10,2025,100,75-86
http://www.who.int/wer
世界卫生组织疫苗安全全球咨询委员会与药品安全咨询委员会第四届联席会议报告，2024年11月12日至14日
内容
75 世界卫生组织疫苗安全全球咨询委员会与药品安全咨询委员会第四届联席会议报告，2024年11月12日至14日
世界卫生组织疫苗安全全球咨询委员会（GACVS）成立于1999年，药品安全咨询委员会（ACSoMP）成立于2003年，旨在为世卫组织就全球或区域关注的疫苗和药品安全问题提供独立、权威的科学建议。
ACSoMP和GACVS为期三天的混合会议于2024年11月12日至14日举行，内容包括针对疫苗安全的特定议题、疫苗和药品共有的药物警戒问题以及针对药品安全的特定议题。下面提供了疫苗安全特定环节以及药物和疫苗共同关注的药物警戒话题的陈述和建议摘要。与药品安全相关的讨论和建议摘要将在《世界卫生组织制药通讯》中发布。
世界卫生组织“智能”药物警戒策略
委员会们听取了关于世界卫生组织“智能”药物警戒策略的简要介绍，该策略为各国发展健全的药物警戒体系提供了指导。该策略通过工作分担、依赖以及与其它国家的合作，帮助监管机构和免疫计划优先考虑有限的资源，并加强国家在不便委托他国执行的活动上的能力。
世卫组织于2017年推出了智能安全监测（3S）概念，以指导资源有限的国家建立药物警戒系统。全球智能药物警戒战略基于世卫组织与各国之前的工作，应用3S概念及其在2019冠状病毒病（COVID-19）大流行期间由非洲联盟的应用。其目标是通过四个原则在所有会员国发展可持续的药物警戒系统：1）利用以往的努力、基础设施和吸取的教训；2）采用基于风险的方法和优先排序；3）工作分担和依赖；以及4）加强监管体系。
委员会强烈支持新的世卫组织药物警戒战略，该战略基于现有基础设施、经验和过去几十年的全球工作。该方法旨在发展可持续的药物警戒系统，作为更广泛监管强化的一部分。
委员会还了解到世卫组织与国际药物警戒协会（ISoP）修订后的药物警戒课程大纲，该课程可用于规划和开展药物警戒培训课程。委员会支持扩展该计划的计划。该培训课程将是全面的。应为潜在受训者提供关于特定培训模块的目标受众以及适当情况下特定模块的先修条件的指导。建议增加关于免疫学和假冒伪劣药品等额外模块。
新药（包括疫苗）引入的风险管理计划（RMP）
委员会被告知了世卫组织两个区域办事处对使用RMP进行药物警戒的差距分析结果。识别出的挑战包括缺乏法律要求和没有受过培训的评估员具备评估新疫苗RMP的能力。
世卫组织开发的模型RMP评估工具旨在提升监管机构评估RMP的技术能力。这些工具包括指南和模板，在2024年5月于津巴布韦哈拉雷举办的世卫组织RMP研讨会期间使用，会上收集了来自非洲地区各国家监管机构的评估员的初步反馈。将在选定国家进行RMP工具的试点测试，并将在2025年定稿以供使用。
委员会欢迎世卫组织RMP工具，这将增强各国审查安全性概况和识别缺失信息以制定上市后安全监测计划的能力，特别是在低收入和中等收入国家（LMICs）。
新型口服脊髓灰质炎（脊髓灰质炎）疫苗2型的安全性
自2021年3月以来，新型口服脊髓灰质炎疫苗2型（nOPV2）已根据世卫组织紧急使用清单（EUL）用于疫情应对。2023年12月，口服脊灰减毒活疫苗（nOPV2）获得了世界卫生组织的预认证。
全球疫苗免疫联盟（GACVS）收到了关于nOPV2推广情况的概述以及扩大免疫规划（EUL）经验的总结。自2021年以来，在约250次疫情应对活动中，已在41个国家接种了约13亿剂次的nOPV2。总体而言，该疫苗在高风险区域大规模使用的经验已证明其安全性、有效性和稳定性。现场数据表明，接种nOPV2后，疫苗衍生脊髓灰质炎病毒的出现频率远低于接种Sabin OPV2疫苗，与类似使用Sabin OPV2相比，出现率减少了75-80%。
2024年7月18日，GACVS nOPV2小组委员会举行了最后一次会议，审查了2021年3月10日至2023年12月16日的安全数据。小组委员会的结论和建议的总结报告提交给了GACVS。根据来自35个国家的数据，这些国家代表了超过10亿剂次的nOPV2接种，小组委员会得出结论，没有发现任何不良事件报告的时间或地理上的集群或模式，从而引起任何意外的安全问题。
GACVS祝贺小组委员会的工作，并建议继续加强免疫接种后不良事件（AEFIs）的监测和报告，包括cVPDP2紧急情况。委员会还建议将EUL期间对nOPV2安全监测的发现报告给免疫战略咨询专家组（SAGE）。委员会打算在未来的会议上继续审议疫苗的最新情况。
登革热疫苗Qdenga®的安全性
世界卫生组织（WHO）关于登革热疫苗的立场文件，于2024年5月更新，指出在2009年对16个随机分配至TAK-003（Qdenga®）（n=13,401）或安慰剂（n=6,698）的参与者进行的武田登革热疫苗（TAK-003，Qdenga®）临床试验中，未观察到过敏性休克病例。然而，该疫苗于2023年在巴西引入一个月后，报告了16例病例（每10万次接种发生4.4例）。立场文件指出，目前获批的Qdenga®药品说明书中包含了降低过敏性休克风险的预防措施。正在对巴西国家免疫计划中的病例进行全面评估。
2024年2月9日，针对10至14岁儿童的大规模公共疫苗接种活动开始在巴西的优先市开展。巴西国家免疫计划（DPNI）的一般药物警戒协调机构从归因于疫苗接种或免疫的事件（ESAVI）中监测疫苗的安全性概况，其中包括对过敏性休克和超敏反应的临床和流行病学研究。在2024年5月召开的全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）会议上，DPNI介绍了迄今为止收集到的Qdenga®安全性监测数据概览。在本次会议中，巴西进一步提供了截至2024年9月12日的数据，此时已在公共和私营部门接种了2,164,503剂第一剂量疫苗和714,298剂第二剂量疫苗。
在2023年3月1日至2024年9月12日期间，接种Qdenga®后报告了501起过敏反应（百万剂次的147.1起）。其中，447起发生在第一剂之后（百万剂次的183.1起），24起发生在第二剂之后（百万剂次的31.0起）。在所有反应中，124起被归类为过敏性休克（百万剂次的36.4起），其中117起发生在接种后（百万剂次的44.5起），7起发生在第二剂之后（百万剂次的9.0起）。
在调查期间，所有病例的诊断均根据世界过敏组织（WAO）和修订的布赖顿协作组织标准（仅针对WAO）、布赖顿协作组织病例定义（84起）以及两者均适用（50起）进行了验证。从接种疫苗到过敏性休克发作的中位时间为25分钟（范围从3到360分钟）；按社会人口统计学变量没有发现规律。在里约热内卢和联邦区进行的一项小型病例对照研究发现，Qdenga接种后过敏性休克与可能的风险因素之间没有统计学上的显著关联，包括同时接种疫苗、任何先前疫苗的过敏性休克、过敏史、先前有虫媒病毒感染、慢性病或在接种疫苗时使用药物。巴西卫生部认为，只要当地服务确保安全的操作，接种疫苗的好处大于风险。目前，免疫外展活动正被设施内疫苗接种所取代。
来自巴西的受邀演讲者描述了在圣保罗市临床医院发生的一组11名儿童接种疫苗后出现过敏性超敏反应和过敏性休克的临床病例。其中两人皮内试验呈阳性。对于出现轻至中度反应的儿童，建议进行有监督的第二剂接种；而对于已确认出现过敏性休克的儿童，则不建议接种第二剂。目前正在开展一个研究项目，以调查风险因素，包括疫苗可能的过敏成分以及反应机制。
另一个经常报告的AEFI是类似登革热的症状，包括登革热热，这促使人们开发了诊断测试和指导原则，以区分野生型病毒感染和疫苗相关的病毒血症。报告了5例接种疫苗后疑似登革热病例，血液样本中检测到登革病毒2型、3型和4型。其中一例发生在一名87岁的患者身上，导致死亡，而其他几例，年龄在7至42岁之间的3名男性和1名女性，病情并不严重。三例被确认为登革病毒2型，一例确认为登革病毒4型。
其他观察到的风险包括潜在的疫苗相关增强疾病（VAED）以及在免疫功能低下个体中病原体毒力的重新激活。关于怀孕或哺乳期间使用疫苗的知识存在空白。泛美卫生组织的代表提到，计划在巴西开展第四期研究，以评估Qdenga加强剂的有效性和安全性。
委员会建议在巴西和其他地区使用Qdenga®疫苗后，持续监测过敏反应、超敏事件及其他过敏相关不良事件（AEFIs）。还呼吁持续提供支持，包括疫苗生产商承诺进行免疫学研究，以识别疫苗触发因素，探究肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒机制，并识别风险因素以及血清学、细胞或遗传标志物。
委员会建议向父母和接种者明确传达风险，对疫苗及医疗提供者进行关于管理过敏反应的培训，并向全球数据库VigiBase报告不良事件。国家免疫技术顾问组和区域免疫技术顾问组在做出疫苗推荐时应评估利弊。
还建议延长接种后观察期，以便在疫苗接种设施中适当识别和治疗可能的过敏反应案例。
鼓励巴西国家监管机构与生产商合作，审查该信号的风险评估以及可能影响疫苗成分和致敏性的疫苗生产方面。
委员会强调监测接种疫苗人群中登革热感染的临床和流行病学特征的重要性，以解决血管性水肿和过敏性休克（VAED）风险，并探究其机制。委员会建议将疫苗接种数据纳入虫媒病毒监测系统，并提供接种疫苗个体中严重登革热病例和死亡的完整临床细节。鉴于诊断和监测此病状的复杂性，委员会建议让虫媒病毒疾病、病毒学和免疫学专家参与指导讨论并提供明智的建议。
为了应对因疫苗病毒重新激活而可能引发的登革热，应在接种后30天内对接种疫苗后出现的严重登革热病例和死亡进行监测，包括诊断以区分疫苗病毒血症和野生病毒血症。全面的疑似不良事件/疫苗安全性监测信息系统报告及病例调查应纳入国家和全球安全监测系统。
孕期接种呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗的安全性
母体双价融合前F RSV疫苗RSVPreF（Abrysvo®，辉瑞公司）已在40多个国家获得授权使用，其使用的妊娠年龄限制各不相同。委员会收到了关于Abrysvo®疗效和安全性的随机、安慰剂对照III期临床试验的安全性数据概览，在该试验中检测到与早产相关的安全信号。尽管在接种疫苗组观察到更高的早产率，但增加并不具有统计学意义。在接种疫苗组中，早产风险存在一定的地理变异，其中较高比例的地区出现早产风险。在阿根廷和南非存在风险，并且在南非的差异具有统计学意义；在高收入环境中，研究组之间的早产儿出生没有不平衡现象。使用来自南非的母体疫苗试验数据作为分析该国婴儿死亡率的风险与收益的基础。尽管模型中使用的数据有限，但结果显示，当疫苗给予孕期为27-36周的女性时，在98%的模拟中，疫苗带来的好处大于风险。这些结果在2024年9月的SAGE会议上进行了展示。
还展示了Abrysvo®母体疫苗接种后的授权安全性数据。在美国（USA）疫苗安全数据链接中，关于2023-2024季节接种过疫苗的孕妇的数据中，早产发生率为4.1%。这在32-36周孕期的早产发生率预期范围内（3.1-6.1%）。在一项目标试验模拟方法（倾向得分匹配队列研究）中，接种疫苗的女性早产率为4.0%，未接种疫苗的女性为4.5%（相对风险：0.90；95%置信区间：0.80, 1.00）。
德国Paul-Ehrlich-研究所和欧洲药品管理局通过EudraVigilance数据分析系统收到的数据目前没有表明接种疫苗的母亲的婴儿早产存在安全问题。然而，应当注意，
在某些病例安全报告中，特别是关于早产的信息可能非常有限，无法得出关于疫苗接种和早产之间潜在因果关联的确定性结论，因为自发性报告系统的局限性。
两种呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗已被批准用于老年人：Abrysvo® 和含有佐剂的 Arexvy（葛兰素史克公司生产），后者并未标明适用于孕妇。对老年人所有疫苗临床试验的分析显示，在接种后42天内，每款疫苗均观察到3例格林巴利综合症（GBS）或相关炎症性神经系统事件。委员会考虑了美国食品药品监督管理局（FDA）最近一项针对65岁及以上Medicare费用服务受益人数据库中RSV疫苗安全性的事后市场分析结果。截至2024年1月的疫苗接种数据显示，接种Abrysvo® 和Arexvy® RSV疫苗后，观察到的GBS风险比预期增加了2到3倍，在观察性与自身对照病例系列设计中均是如此。然而，两款疫苗接种者的GBS绝对风险较低（每百万名接种者不到10例）。在同时接种RSV疫苗的同一天，接种者和未接种者在GBS风险上没有发现差异。
辉瑞公司已计划开展4项非干预性的事后授权安全性研究，使用Abrysvo®疫苗——其中一项在欧盟进行，三项在美国进行——以解决与出生结果和GBS相关的安全问题，这些问题迄今为止尚未在接种疫苗的孕妇中被报告。这些研究还将调查某些高风险群体的疫苗安全性，如免疫功能低下的孕妇、高风险妊娠以及年龄≥60岁且免疫功能低下或肾功能或肝功能受损的成人。这四项研究的报告将在2024年至最后一项研究的预期最终报告于2032年间定期发布。委员会还得知了一项计划中的研究，该研究将在四个非洲国家评估呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗接种的母亲有效性和安全性，以评价早产和低出生体重；该研究计划于2025年开始。
委员会讨论了来自低收入和中等收入国家（LMICs）关于使用Abrysvo®进行孕妇接种的数据匮乏情况，特别是在南亚地区，那里的早产背景率较高。委员会强调建立一个国家或其他环境中的早产背景率的重要性，因为不同地点的背景率会有显著差异。这一信息对于分析在引入疫苗的孕龄窗口期间观察到的与预期的孕妇早产率尤为重要。
还讨论了Abrysvo®与其他疫苗联合使用的证据。委员会建议继续监测并调查Abrysvo®与其他疫苗联合使用后不良事件的情况，联合接种的疫苗如流感疫苗和COVID-19疫苗的免疫原性，以及疫苗接种后孕妇和老年人发生GBS的情况。各委员会强调了在低收入和中等收入国家（LMICs），特别是在南亚，开展关于孕妇接种呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗研究的重要性。
委员会建议提供指导，收集孕妇的数据，包括疫苗接种状况，以确保有效的安全监测，同时不使医疗专业人员不堪重负。还建议对高风险女性进行重点安全监测，如早产或高血压疾病（例如先兆子痫）风险较高的女性，包括免疫功能低下的孕妇，以应对临床试验中选择性招募低风险女性的情况。
疟疾疫苗的安全性
世卫组织推荐使用两种疫苗——RTS,S 和 R21/Matrix-M——用于预防疟疾流行地区儿童的恶性疟原虫（P. falciparum）疟疾。这两种疫苗目前在整个非洲使用。截至2024年11月13日，已有15个国家引入了疟疾疫苗：8个国家引入了RTS,S，8个国家引入了R21/Matrix-M，有1个国家同时引入了这两种疫苗。
世卫组织免疫、疫苗和生物制品部门对RTS,S的安全性研究结果进行了总结，包括来自两项最新临床试验的数据以及截至2023年12月结束的疟疾疫苗实施计划（MVIP）46个月实施期间的数据。
MVIP数据显示，在2009-2013年的第3期试验中，没有发现任何安全信号，包括脑膜炎或脑型疟疾的超额病例，没有证据表明对严重疟疾的影响在脑型疟疾和其他形式的严重疟疾之间存在差异，也没有发现疫苗对死亡率的影响在性别间存在差异。
最近对RTS,S和季节性疟疾化学预防的3期临床试验结果显示，局部和全身不良事件的发生率与对照疫苗相似；没有发现RTS,S与脑膜炎、脑型疟疾或性别特异死亡率之间的关联；接种RTS,S后发热性癫痫的发生率为1/4500剂量（低于上一阶段3期临床试验的发生率：每1000剂量为2.2-2.5例）。2期RTS,S小剂量试验也没有引发任何安全担忧。
目前正在进行几项临床试验，以研究R21/Matrix-M的安全性和有效性。VAC078是一项随机对照试验，由印度血清研究所（SII）和英国牛津大学联合开展。安全性数据已公布，其中包括截至2024年8月1日收集的前3剂疫苗和前2剂加强剂的安全性数据。接种疫苗组中最常见的疫苗不良事件反应（AEFI）是发热和注射部位疼痛。有6起严重不良事件可能与接种疫苗有关（R21/Matrix-M组5起，对照组1起，均为发热性惊厥）。根据性别分类，严重AEFIs没有统计学上的显著差异，也没有死亡事件被评估为与疫苗接种相关。试验数据和安全监测委员会审查了安全性数据，并表示没有严重担忧。另外两项由牛津大学赞助的R21/Matrix-M的随机对照试验（RCT），VAC088（NCT05155579）和VAC092（NCT05385510）的安全性数据也进行了简要介绍。迄今为止，尚未报告与疫苗接种有关的严重不良事件（AEFIs）和发热性惊厥。
药品上市许可持有人赛诺菲公司的代表受邀介绍了其风险管理计划（RMP）的更新情况，包括批准后安全性研究的实施状态。其中包括详细描述的R21-PMS-01病例对照研究。
世卫组织非洲区域办事处的一位代表概述了在12个已实施接种RTS,S和/或R21/Matrix-M疫苗的非洲国家进行的常规药物警戒和试点安全性研究期间收集的数据。在2023年8月至2024年10月期间，报告的严重不良事件相对较少。经调查和因果关系评估后，有7起严重不良事件被归类为疫苗相关：来自肯尼亚的4份发热和惊厥报告、来自加纳的1份发热报告以及来自喀麦隆的1份全身炎症反应综合征报告和1份深色尿液报告。描述了常规监测疟疾疫苗AEFI时遇到的几个挑战，包括低报告率、报告不统一、许多报告质量低下以及在病例调查和资源配置方面的几个问题。
委员会欢迎关于使用两种世卫组织预认证疟疾疫苗给超过400万名儿童接种的最新信息。委员会赞扬了使用这些疫苗的多个国家中的上市后监测工作，并强烈建议所有相关部门各相关方，包括政府和制造商，应分配资源用于上市后监测、病例调查、因果关系评估以及支持数据报告和及时共享，作为加强卫生系统的一部分。委员会强调计算不良事件发生率的重要性，并收集和报告尚未在迄今为止提交的数据中包含的问题信息，如程序错误。委员会要求公司继续报告正在进行的VAC078研究的详细安全结果数据，包括不平衡情况（例如死亡），即使没有统计学意义。
委员会还要求公司继续提供来自扩大人群的临床研究数据，包括年龄小至6周的儿童和育龄妇女。关于计划中的R21-PMS-01病例对照研究，即针对R21/Matrix-M的研究，委员会强调该研究设计必须非常谨慎，以确保获得可靠的结果。特别是，全球疫苗免疫联盟强烈鼓励制造商与当地当局及所有参与者合作，获取有记录的疫苗接种史。
痘苗病毒减毒活疫苗的安全性
目前有两种疫苗可用于应对自2022年以来在非洲持续的猴痘疫情。2022年，欧盟批准MVA-BN用于成人预防猴痘（2024年9月扩展至12至17岁青少年），美国则授予18岁以下儿童的紧急使用授权。在日本，LC16m8于1975年获得了无年龄限制的天花许可，并在2022年8月扩大了其适应症，用于预防猴痘。世卫组织在2024年11月19日的会议后，授予了LC16m8的紧急使用授权（EUL）。虽然MVA-BN可用于免疫功能低下者和孕妇，但不建议将这些人群用于接种LC16m8。在2024年9月的特别会议上，非洲疫苗监管论坛（AVAREF）审查了猴痘疫苗的安全性数据，并指出尽管当前的市场后数据显示这些疫苗在成人中的安全性特征与许可前的临床试验数据大致一致，但仍需密切监测以发现任何潜在的安全信号。
世卫组织向委员会提供了关于目前正在爆发疫情的13个非洲国家猴痘疫苗使用和安全性监测的最新情况。非洲疫苗监管论坛（AVAREF）协助评估MVA-BN以便其紧急使用。AVAREF的评估结论是，虽然MVA-BN在应对猴痘疫情方面显示出显著潜力，但由于缺乏某些人群（婴儿、儿童、孕妇和免疫功能低下者）的有力数据，需要持续进行监测和加强剂评估。在推广时，关于非洲人群使用猴痘疫苗的数据有限，这表明数据收集应与推广和监测系统相结合并加以强化。世卫组织已制定并获得批准了一个队列事件监测协议，并已提供给各国。17 主要目标是估计所有已接种的疫苗受种者中严重不良事件的发病率，并估计局部和全身性反应原性以及其他常见不良事件发生率（AEFIs）的发病率。
全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）提出了几项建议，以加强猴痘疫苗的安全性监测；世界卫生组织（WHO）和其他合作伙伴应支持各国识别安全性监测中的挑战和瓶颈，并全面解决这些问题；确保收集的数据质量足够高，特别是要捕捉到关于关键人群（包括孕妇、儿童和免疫功能低下者）超说明书使用的信息，这些人群的安全证据较少；并确保数据包含覆盖率数据（即暴露人群的比率，尤其是关键人群）。此外，鼓励各国使用“世卫组织协议：猴痘疫苗主动安全性监测的队列事件监测”来检测可能的安全信号。及时的数据共享对于确保安全性数据的汇总至关重要，以便快速发现信号，GACVS建议各国扩大并增强使用电子工具，以便更快地将现场的不良事件发生率报告至国家和全球层面。还应努力加强针对疫苗安全的风险沟通，并确保及时向受影响社区提供及时信息共享。
孕期及新生儿药物和疫苗的安全性监测
委员会了解到最近在加强药品和疫苗对孕妇及哺乳期妇女和新生儿安全监测的数据质量以及数据收集的协调方面所做的工作，包括世卫组织母婴和新生儿健康数据集（mMNHDS）试点研究的结果。
委员会讨论了支持协调用于监测母婴和新生儿健康的定义和方法，以及利用和改进现有数据资源，特别是关于数据收集手段，如电子病历和妊娠暴露登记。
委员会建议通过制定实施策略来增强mMNHDS，将其纳入登记系统，为医疗专业人员和数据管理人员创建培训材料，并倡导其传播（核心和目录数据集）。
监测新的AESIs：协调AESI X病例定义
全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）了解到由流行病防范创新联盟资助的紧急疫苗安全平台和布赖顿协作组织之间的合作项目进展，该项目旨在制定一个流程，以快速制定新的特别关注不良事件（AESI）（“AESI-X”）病例定义，以应对新出现的信号。通常情况下，新病例定义（CDs）的开发需要大约18个月的时间。为了准备未来的AESI-X，需要对预测和非预期AESI-X的标准化布赖顿协作CDs的快速开发达成共识。AESI-X CD准备计划的目标是创建一个共识流程，以便快速为新AESI-X制定全球CD。
全球动物卫生委员会讨论了在出现急性动物疾病暴发的情况下，布赖顿协作组如何最好地与相关利益相关者进行协调和沟通，以快速制定新的CD。全球动物卫生委员会同意一旦开发出新的CD，就迅速将其传播到临床实践中的流程的重要性。委员会同意审查拟议的流程并提供意见。
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