黄热病疫苗：世卫组织对分次剂量使用的立场 – 2017 年 6 月

Yellow fever vaccine: WHO position on the use of fractional doses – June 2017

介绍

根据其就卫生政策事项向会员国提供指导的任务，世卫组织发布了一系列定期更新的关于疫苗和疫苗组合的立场文件，以对抗具有国际公共卫生影响的疾病。这些论文通常关注疫苗在大规模免疫计划中的应用;它们总结了有关疾病和疫苗的基本背景信息，并总结了 WHO 目前对全球疫苗使用的立场。

至于疫苗立场文件，本附录由外部专家和世卫组织工作人员审查，并由世卫组织免疫战略咨询专家组 （SAGE） 审查和认可 （http://www.who.int/immunization/sage/ en）。使用 GRADE 方法系统地评估现有证据的质量。SAGE 决策过程反映在 evidenceto-recommendation 表中。有关制定疫苗立场文件所遵循的流程的说明，请访问：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。

立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫规划管理人员使用，但国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、医学界、科学媒体和公众也可能感兴趣。

2013 年世卫组织关于疫苗和黄热病疫苗接种的立场文件阐述了世卫组织目前对使用黄热病 （YF） 疫苗的立场文件，这些建议保持不变¹。2013 年立场文件的本附录特别涉及在 YF 疫苗供应短缺超出全球储备能力的情况下使用分次剂量 YF （fYF） 疫苗接种²。SAGE 于 2016 年 10 月讨论了关于使用分次剂量 YF 疫苗的建议³。会议上提交的证据可在 http://www.who.int/immunization/sage/ meetings/2016/october/en/ 上获取。

背景

2016 年，中非的大规模黄热病疫情急剧增加了对黄热病疫苗的需求，耗尽了全球库存，并使高风险地区人群的免疫接种面临风险。为了用可用的疫苗剂量为高危人群接种疫苗并防止大规模的城市爆发或国际传播，考虑了分次剂量 YF 疫苗接种，并最终在这种特殊情况下使用。这种方法的理论基础是，WHO 建议的最低效力不应低于 1000 国际单位 （IU）/剂，⁴ 而黄热病疫苗标准剂量的释放效力通常高出许多倍。作为一种剂量节省策略，符合 WHO 最低效力要求的 fYF 疫苗剂量预计在安全性、免疫原性和有效性方面与标准 YF 疫苗剂量相当。

很少有研究评估 fYF 疫苗的安全性和免疫原性^{5， 6， 7， 8， 9， 10} 。最相关的是关于一种 YF 疫苗的研究，该疫苗以 6 种效力皮下给药进行测试：释放时的全部效力为 27 476 IU，以及 10 447 IU、3 013 IU、587 IU、158 IU 的稀释液， 和 31 IU 在 749 名成年男性的研究人群中^{8， 9} 。在接种疫苗后 30 天，对于 587 IU 及以上的疫苗剂量，血清转化率很高 （97%-99%）。在最初血清转化的人群中，>97% 的人在接种疫苗后 ~10 个月在所有疫苗效力类别（最低的 （31 IU） 中仍可检测到抗体。这项研究表明，对于一种 YF 疫苗产品，就低至 587 IU 的体液免疫反应而言，较低效力的 YF 疫苗相当于标准剂量，而就疫苗效力的其他测量免疫学和病毒学参数而言，低至 3013 IU^8,9。 没有报告可归因于疫苗的严重不良事件 （SAE）;然而，样本量不足以检测不常见的 SAE。关于接种疫苗后 0-10 天的局部和全身不良事件（疼痛、充血、水肿、头痛、恶心、疲劳、关节痛、皮疹和瘙痒），测试的各种效力没有差异，但疼痛除外，疼痛在最高效力剂量组中更大。

2016 年年中，刚果民主共和国 （DRC） 爆发了大规模 YF 疫情¹¹ ，由于 YF 疫苗的全球供应受到限制，为了确保金沙萨的整个城市目标人群都能在大规模运动中接种疫苗，采用了 fYF 策略。>2 岁个体接受 fYF（10 个标准剂量小瓶的 1/5 剂量体积;根据批次释放数据，预计其含有明显多于 WHO 最低阈值的 IU）使用 0.1 mL 注射器皮下 （SC） 给药近 790 万人。尽管小瓶隔膜的穿刺次数增加了 5 倍，但没有观察到泄漏、隔膜降解或碎屑。根据给药剂量和所用小瓶的数量估计浪费率为 3.2%（范围 0.3%–8.8%）。人群普遍很好地理解了分次给药，并且没有观察到公众对分次剂量的显着抵抗。金沙萨的不良事件监测系统未发现任何与 fYF 疫苗接种相关的急性关注信号¹²。

对 716 名 2 岁以上的受试者（不包括孕妇）进行了 fYF 后 28 天免疫反应的观察性研究。在 接种疫苗时未检测到 YF 中和抗体的研究参与者中，98% （95% CI： 96%–99%） 在 28 天时发生血清转化¹³ 。血清转化率不随年龄变化。结果表明，fYF 在此时间范围内产生了可接受的免疫反应，并且与已发表的对全剂量 YF 疫苗反应的报告中的免疫反应相当。将在 fYF 疫苗接种后 12 个月对研究参与者进行随访，以评估免疫持续时间。

没有关于fYF在孕妇或<2岁儿童中的安全性和免疫原性的可用经验证据。大多数研究表明，年轻和怀孕对与全剂量 YF 疫苗接种相关的血清转化率都没有显着影响;然而，由于一些研究表明这两个人群的免疫反应降低，因此在 2016 年 8 月的金沙萨运动中，这两个人群都接受了全剂量。

WHO 立场

最近的疫情凸显了根据 WHO EYE 战略¹⁶预防黄热病暴发的强有力常规黄热病免疫计划和大规模疫苗接种运动的关键意义。

如果全剂量 YF 疫苗的短缺超过全球储备的容量，则可以将 YF 疫苗的分数剂量用作对疫情的紧急响应的一部分¹⁷ 。这并非旨在作为长期战略或取代既定的常规免疫做法。

fYF 疫苗的接种构成疫苗的超说明书使用。应优先考虑 YF 疫苗产品，这些产品可通过皮下或肌肉注射分次给药获得免疫原性和安全性数据。一旦 YF 疫苗供应情况能够满足紧急需求，就应用标准全剂量 YF 疫苗接种取代 fYF 疫苗接种。

根据现有的临床数据^{8， 9} ，给药的最小剂量应优先包含 3000 IU/剂，但不低于 1000 IU/剂⁴ ，并且最小剂量体积不应小于 0.1 mL，因为输送小于此剂量的剂量体积存在实际困难。疫苗应根据制造商的规格进行重组，在任何情况下都不应稀释。国家/地区应确定用作分次剂量的最合适体积（即标准剂量的 1/2 或 1/5），同时考虑可用的疫苗产品及其发布规格。fYF 剂量应使用适当的自禁用注射器（即 0.25 mL 或 0.1 mL）皮下或肌肉注射给药，具体取决于要给药的体积。根据 WHO 的开瓶政策，重组的 YF 疫苗非常耐热，必须始终保持在 2-8 °C，并在 6 小时后丢弃¹⁸ 。含有超过 10 个标准 0.5 mL 剂量的多剂量瓶不应用于分次给药，以避免因小瓶隔膜的大量穿刺而增加污染风险。为确保政治、医学和普通社区接受 fYF，应制定适当的沟通计划。

在获得与特定亚组相关的数据之前，< 2 岁的儿童、孕妇和已知感染 HIV 的个人应优先使用标准剂量接种疫苗。虽然现有的临床试验数据和金沙萨的 fYF 经验表明接受 fYF 后不需要再次接种，但需要监测免疫原性、免疫持续时间和疫苗失败来验证这一假设。在更好地证明长期保护之前，fyf 疫苗接种不符合国际卫生法规 （IHR） 规定的 YF 疫苗接种要求，并且国际旅行的疫苗接种证明目前需要重新接种标准全剂量疫苗。

已在选定的人群和地区对一种 WHO 资格预审疫苗进行皮下注射 fYF 疫苗接种进行了研究^6、8、9 ；需要解决重要的研究空白，以便在 YF 疫苗短缺期间灵活使用分剂量¹⁹ 。采取短期和务实的方法，需要对所有 4 种 WHO 预审合格的 YF 疫苗进行非劣效性免疫原性研究，并在考虑种族的情况下对特殊人群进行非劣效性免疫原性研究， 年龄和既往黄病毒暴露。鉴于涉及《国际卫生条例》要求的跨国旅行的潜在后果，特别重要的是通过分次给药提供长期保护，包括可能需要再次接种。使用 fYF 疫苗接种时，应进行安全性和有效性评估，包括评估与 fYF 相关的潜在程序错误以及 YF 疫苗相关的神经系统和嗜内脏疾病²⁰。这需要适当的病例调查，以区分野生 YF 病毒引起的疾病和疫苗株引起的疾病。应使用个人疫苗接种记录和名义登记簿记录分次接种，以便监测安全性和有效性。最近启动了研究来解决其中一些问题。

关于黄热病疫苗接种的所有其他预防措施和建议仍详述于 2013 年 WHO 关于疫苗和疫苗接种的立场文件YF.1 ■

1    See No. 27, 2013, pp. 269–283.

2      Fractional  dose yellow fever vaccination  refers  to  administration  of  a  reduced volume of vaccine dose, which has been reconstituted as usual per manufacturer recommendations.

3      See No. 48, 2016, pp. 561–582.

4      Recommendations to assure the quality, safety and efficacy of live attenuated yel- low fever vaccines. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2013. Avai- lable  at  http://www.who.int/biologicals/expert_committee/TRS_978_61st_report. pdf, consulted May 2017.

5    World Health Organization. Fractional dose yellow fever vaccine as a dose-sparing option for outbreak response, July 2016. Available at: http://www.who.int/entity/ immunization/sage/meetings/2016/october/3_Fractional_dose_secretariat_re- port_full_version.pdf, accessed May 2017.

6     Lopes Ode S et al. Studies on yellow fever vaccine. III–Dose response in volunteers. J Biol Stand. 1988;16(2):77–82.

7      Roukens AH et al. Intradermally administered yellow fever vaccine at reduced dose induces a protective  immune  response: a randomized controlled non-inferiority trial. PLoS One. 2008;3(4):e1993.

8     Martins RM et al. 17DD yellow fever vaccine: a double blind, randomized clinical trial of immunogenicity and safety on a dose-response study. Hum Vaccin Immuno- ther. 2013;9(4):879–888.

9    Campi-Azevedo AC et al. Subdoses of 17DD yellow fever vaccine elicit equivalent virological/immunological kinetics timeline. BMC Infect Dis. 2014;14:391.

10   GRADE table on fractional dose yellow fever vaccination, June 2017. Available at: http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/yellow_fever_GRAD_ fractional_dose.pdf, consulted May 2017.

11   Mihigo R. Feedback from the yellow fever mass vaccination campaign using frac- tional dose Kinshasa, Democratic Republic of Congo 17-26 August, 2016. Presented at SAGE, 20 October 2016. Available at http://www.who.int/immunization/sage/ meetings/2016/october/Session11-Part2-Feedback-from-the-yellow-fever-mass- vaccination-campaign-using-fractional-dose.pdf, consulted May 2017.

12   See No. 2, 2017, pp. 13–20.

13   Casey RM et al. Immune Response Following Reactive Vaccination Campaign Using Fractional Dose Yellow Fever Vaccine — Kinshasa, Democratic Republic of Congo, 2016. 66th Annual Epidemic Intelligence Service (EIS) Conference. Atlanta, GA. April 24–27, 2017.

14   Belmusto-Worn VE et al. Randomized, double-blind, phase III, pivotal field trial of the comparative immunogenicity, safety, and tolerability of two yellow fever 17D vaccines (Arilvax andYF-VAX) in healthy infants and children in Peru. Am J Trop Med Hyg. 2005;72(2):189–197.

15    Roy Chowdhury P et al. Immunogenicity of Yellow Fever Vaccine Coadministered With MenAfriVac in Healthy Infants in Ghana and Mali. Clin Infect Dis. 2015;61 Suppl 5:S586-93.

16   Eliminating Yellow  fever  Epidemics  (EYE).  World  Health  Organization, Geneva, 2017.   Available    at    http://www.who.int/csr/disease/yellowfev/eye-strategy/en/, consulted May 2017.

17    Evidence to recommendation table for fractional yellow fever vaccination, June

2017. Availableat:  http://www.who.int/immunization/policy/position_papers/yel– low_fever_evidence_recommendation_table.pdf, accessed May 2017.

18  WHO Policy Statement: Multi-dose Vial Policy (MDVP). World Health Organization, Geneva,       Switzerland,       2014.      Available       at        http://apps.who.int/iris/ bitstream/10665/135972/1/WHO_IVB_14.07_eng.pdf, consulted May 2017.

19   Short-term  research  priorities for dose-sparing of YF vaccine,  September  2016. World Health Organization, Geneva, 2016. Available at: http://www.who.int/immu– nization/sage/meetings/2016/october/5_Short-term_research_priorities_sept26_ Final.pdf, consulted May 2017.

20   Gershman  MD  et  al.  Viscerotropic  disease: case definition and guidelines for collection,  analysis,  and  presentation  of  immunization  safety  data.  Vaccine. 2012;30(33):5038–5058.

Yellow fever vaccine: WHO position on the use of fractional doses – June 2017

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