血清学检测在疫苗接种中的作用：聚焦免疫功能低下患者的现有证据综述

3.1. 对疾病、疫苗接种的免疫反应及保护相关性

保护相关性指标是一种可测量的免疫标志物，在统计学上与对传染病的保护作用相关。标准化实验室检测中测量的阈值水平（通常是IgG的水平）最常被用于确定与高概率免受临床显性疾病侵害相关的抗体水平[10]。然而，这些“保护相关性指标”并非疾病风险的完美预测因子。宿主对感染的反应以及疫苗诱导的免疫力极为复杂，且会根据暴露类型（即感染或接种疫苗）和病原体（病毒或细菌）的不同而有所差异。免疫反应涉及先天和适应性免疫系统中的多种细胞，我们对这些反应的理解尚不完整，且仍在不断发展[[11]，[12]，[13]]。对于大多数现有疫苗（带状疱疹疫苗和结核病疫苗除外），人们认为其提供针对目标疾病保护的主要机制是通过产生病原体特异性抗体[10]。体液反应的标志物（即抗体）是研究最广泛且被证实与保护作用相关的指标[11，12]，也是大多数市售血清学检测的基础。这些标志物包括中和抗体、血清免疫球蛋白（Ig）G以及黏膜IgG和IgA[12]。因此，有人提出通过血清学检测确定抗体水平，以评估对疫苗接种的反应。

虽然保护相关因素在机制上与疾病保护有关，但可能存在其他与保护非机制相关的免疫标志物[10]。感染或接种疫苗后的免疫反应不仅以抗体的类型或浓度为特征，还以其表型、功能、特异性和解剖位置为特征[12]。免疫力的持久性还依赖于循环血清抗体之外的免疫反应，而血液中检测到的循环血清抗体可能会随着时间的推移而减少。对某些感染的保护作用，例如那些在症状出现前有较长潜伏期的感染，是在循环抗体水平未超过阈值的情况下发生的，但其源于记忆B细胞和T细胞的反应，这些反应会促使抗体分泌细胞产生新的病原体特异性抗体[14]。记忆B细胞和T细胞的反应只能通过更复杂的实验室研究来确定，这类研究仅限于研究环境，而非标准的血清学检测。

此外，与疫苗接种相比，感染引发的免疫反应在类型、强度和持久性方面往往存在差异，且这种差异会因一系列因素而变化。这些因素包括病原体和疫苗抗原特异性因素（例如，全病毒减毒活疫苗与含有单一抗原蛋白的疫苗相比）、宿主因素（如接种疫苗时的年龄或伴随的免疫抑制状况）以及疫苗接种途径或接种方案[11，15]。更复杂的是，免疫功能低下者或体弱者的体液免疫受损以及交叉反应（例如，由血液或静脉注射免疫球蛋白引起的交叉反应），进一步限制了血清学检测在确定疫苗接种需求和诊断传染病存在与否这两方面的价值[16]。

3.2. 用于指导疫苗接种临床决策的血清学检测标准

只有当为疫苗接种（与自然感染产生的抗体相比）设定了与临床疾病防护相关的免疫学标志物阈值时，血清学检测结果才有用。对于某些疫苗和疫苗可预防疾病，防护相关因素已得到明确确立（并进行常规检测）。乙肝疫苗接种后最常检测的防护相关因素是乙肝表面抗体（抗-HBs），通常在完成疫苗接种系列后约6至8周进行检测[17]。

然而，对于许多其他疫苗可预防疾病（VPDs），明确的保护相关性尚不明确或存在争议。例如，百日咳和肺炎球菌疾病在个体层面上没有明确的保护相关性[10]。就肺炎球菌疾病而言，人群层面的疫苗应答免疫学研究为每种疫苗血清型设定了特定的临界值，但这些临界值并不适用于预测个体患者的保护性应答。此外，保护相关性常常被错误地解读为保护作用的绝对预测指标。相反，它们充其量只是相对的或指示性的，通常抗体水平越高，意味着再次接触病原体或感染时获得保护的可能性比抗体水平低时更高。

保护机制及其相关因素在接种疫苗或感染后的不同阶段可能也有所不同，因此在与临床试验中所评估的时间点不同的时间点测量免疫生物标志物，可能会得出不同的结果[18]。在一项测量接种疫苗35年后对乙型肝炎感染保护作用的队列研究中，52.7%的参与者的抗-HBs低于10mIU/mL的保护阈值，但73.7%的血清阴性个体对加强针接种表现出回忆应答，这表明存在免疫记忆[19]。抗体滴度与临床保护程度之间可能存在的是一种连续的关系，而非绝对的关系[18]。

保护相关性也可能代表一种水平，在该水平上只有预定比例的个体得到保护。例如，流感血凝抑制抗体（HAI）滴度为32至40意味着，接触流感的个体中约有50%会得到保护[10]。在对脑膜炎球菌病免疫原性进行血清学评估时，结果以提供50%细菌杀灭效果的血清稀释度来表示[20]。在这两种情况下，达到其“保护阈值”都不能保证个体免受疫苗可预防疾病的侵害。尽管这些保护相关性在（缺乏临床疗效研究时）指导临床试验数据解读以及制定免疫规划决策、评估人群层面的保护水平方面很有用，但它们在为个体患者制定临床决策时的作用有限。

• 必须有可靠且可商业获得的血清学检测

这一实际考量涉及市售检测方法的可获得性和可靠性。市售血清学检测方法通常测量不同的免疫学终点，其敏感性和特异性也各不相同，这会使对检测结果的解读更加复杂[21，22]。它们通常测量抗体水平，最常见的是IgG，而这并不能反映接种疫苗后免疫反应的所有方面[11，12，23]。如果先天性免疫和细胞介导的免疫在预防疾病方面发挥重要作用，且保护作用与那些不易通过检测获得的免疫学结果的相关性更强时，情况尤其如此[24]。为了为疫苗接种决策提供依据，检测方法必须针对与疫苗反应相关的免疫学临界水平进行验证，而非针对自然感染后产生的免疫学临界水平。

多种疫苗，例如那些用于预防脑膜炎球菌和肺炎球菌疾病的疫苗，其获批通常基于免疫学结果[25]。然而，在研究背景之外进行的血清学检测，在个体层面可能不易获取，也不具备临床实用性。例如，采用中和试验进行检测在商业上并不可行；这些检测操作耗费人力，且需要特定的专业知识来解读结果[24]。这些检测的复杂性和成本也使其缺乏商业可行性，尤其是当疫苗涵盖多种疾病类型时，比如预防肺炎球菌疾病的疫苗[26]。此外，对某种疾病的免疫力可能依赖不止一种免疫因素，比如百日咳（其免疫力依赖于针对百日咳毒素、百日咳杆菌黏附素和菌毛凝集原的抗体，以及辅助性T细胞反应）；或者免疫力由抗体功能而非数量决定，比如风疹（中和作用提供保护）或脑膜炎球菌疾病（杀菌作用决定保护力，亲和力决定长期保护力）[10，27]。

一些疾病可能有几种不同的商用检测方法，但它们的敏感性和特异性使得对模棱两可和阴性检测结果的解读具有挑战性，例如腮腺炎[28]。就水痘而言，商用检测方法可用于检测感染后产生的抗体，这种抗体比接种疫苗后产生的抗体水平更高、更持久。因此，接种疫苗后无法可靠地测量疫苗诱导的免疫力[29]。在免疫功能低下的人群中，甲型肝炎血清学检测结果为阴性或模棱两可，究竟是免疫力不足，还是检测方法本身存在局限性（这些检测方法旨在检测感染后产生的较高水平抗体），就更不清楚了[30]。

3.3. 血清学检测有用的疫苗可预防疾病

相比之下，在健康且免疫功能正常的人群中，常规接种麻疹、乙型肝炎和风疹疫苗后很少需要进行血清学检测。但在某些特定情况下，检测是有必要的，例如，对于来自疫苗接种记录不全国家的难民和移民，需要核实其未记录的疫苗接种剂量[38，39]。更常见的是，血清学检测用于确认具有其他健康、职业和行为因素的免疫功能正常人群中是否存在抗体，这些因素会影响他们感染疾病的风险或对疫苗的反应。例如，在大多数高资源环境中，医护人员需要证明对多种疾病（包括白喉、乙型肝炎、流感、麻疹、腮腺炎、百日咳、风疹、破伤风和水痘）具有免疫力；如果没有接种记录，在有检测条件的情况下，可以进行血清学检测以确认免疫力[40]。对于患有某些非免疫抑制性疾病、可能影响疫苗接种反应或增加感染风险及罹患重症风险的患者，血清学检测也可能是必要的，例如，对接受血液透析的患者进行乙型肝炎血清学检测[41]。在产前护理中，常规会对孕妇进行风疹血清学检测，以评估其对风疹的保护力并预防先天性风疹综合征。鉴于感染后的致命后果，对于持续存在感染狂犬病及其他狂犬病相关病毒风险的人群（如大多数国家的兽医以及从事蝙蝠或其他动物相关工作的人员），在接种疫苗后和暴露后预防期间，常规会进行狂犬病病毒中和抗体检测，以确认抗体的存在[42]。然而，对于免疫功能正常的人群，接种黄热病疫苗加强针前无需进行血清学检测。

3.4. 免疫功能低下人群血清学检测的其他注意事项

另一个需要考虑的因素是免疫功能低下状态的类型和发生时间对疫苗接种免疫反应的影响，尤其是当个体因某种疾病（如癌症、HIV感染、实体器官移植或异基因干细胞移植）或导致免疫抑制的治疗（如皮质类固醇、生物制剂或化疗）而出现免疫功能低下时。例如，异基因移植通常会导致移植后一年内对大多数儿童疫苗的体液免疫丧失，但适时的再次接种可以恢复免疫力[5，45]。通过接种获得免疫力的较年轻个体在移植后不太可能保留这种免疫力，因此对这些患者进行血清学检测不太可能改变临床行动过程。已知B细胞耗竭疗法会影响治疗后数月内接种疫苗的反应，但其对先前接种疫苗的影响存在差异，而需要治疗的潜在疾病本身带来的影响更增加了解读的复杂性[[46]，[47]，[48]]。在此情况下，开始治疗前进行血清学检测可以提供一个基线，用于比较未来的检测结果，以帮助确定是否需要再次接种[48]。糖皮质激素对疫苗诱导免疫的影响因糖皮质激素治疗的剂量、持续时间以及接种时间而异[49]。诸如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等较新的和新兴疗法对免疫力的影响各不相同[50]。因此，用于确定是否需要接种疫苗的血清学检测的相关性、时间和频率将因治疗的类型、剂量和持续时间而异。

在解读近期接受过血液制品的人群或婴儿的血清学检测结果时，也应谨慎，因为被动抗体可能会影响检测结果并导致不准确[51]。对于接受常规免疫球蛋白治疗的免疫功能低下患者（特别是那些患有某些先天性免疫缺陷的患者，如严重联合免疫缺陷和威斯科特-奥尔德里奇综合征），解读其血清学检测结果尤其具有挑战性，因为检测可能会发现多种被动获得的抗体。例如，已发现接受静脉注射免疫球蛋白治疗的患者存在乙型肝炎核心抗体，但后来在重复检测时呈阴性，这表明假阳性结果是由于接受了免疫球蛋白[52，53]。在这些情况下，对检测到被动获得抗体的检测结果进行错误解读，可能会导致患者接受不必要的治疗并产生心理压力。对于这些患者，应尽量少做血清学检测（如果非要做的话），且应考虑在开始免疫球蛋白治疗前进行检测，以建立基线。

3.5. 评估疫苗接种免疫反应的新方向