治疗性癌症疫苗：我们准备好了吗？

肿瘤异质性是阻碍癌症患者获得稳定治疗反应的关键障碍。数十年的研究在开发新疗法方面取得了重大进展，但也揭示了癌症复杂且具有适应性的本质。

在2025年欧洲肿瘤内科学会大会上，波士顿丹娜-法伯癌症研究所干细胞移植与细胞治疗科主任凯瑟琳·吴医学博士探讨了治疗性癌症疫苗领域令人振奋的进展，重点关注了跨癌症类型的个性化疫苗研究。

mRNA癌症疫苗纳米颗粒 | 图片来源：© Science RF – stock.adobe.com

什么是肿瘤异质性？

肿瘤异质性是指同一肿瘤内或同一患者不同肿瘤间癌细胞在基因组成和行为上的差异。这仍然是癌症治疗中的一个关键挑战，因为它使肿瘤能够进化和适应、逃避免疫控制并产生治疗耐药性。1

“我认为我们必须正视关于这个‘敌人’的残酷事实，”吴开始说道，“那就是存在肿瘤异质性，而且我们在不同的癌症中都能发现这种异质性。这正是某种程度上催生克隆进化和治疗耐药性的根源。”1

吴解释说，这一进化过程可以通过所谓的癌症免疫编辑“三E”模型来理解——即清除、平衡和逃逸。在最早期阶段，免疫细胞会识别并攻击表达异常抗原的肿瘤细胞，有效抑制癌症发展。然而，随着时间的推移，来自免疫系统的选择压力使一些肿瘤细胞通过获得有助于它们逃避免疫检测的突变而存活下来。1

在平衡阶段，一种脆弱的平衡得以维持：免疫系统持续抑制肿瘤生长，但具有耐药性的癌细胞群会持续存在并缓慢多样化。最终，这会导致逃逸阶段的到来，此时肿瘤已积累了足够多的适应性突变，从而完全避开免疫监视。这些肿瘤细胞可能会丢失曾经使其被免疫系统识别的抗原，或者改变抗原呈递和免疫调节通路。1

同时，肿瘤微环境变得越来越具有免疫抑制性，因为抑制性细胞和信号分子会削弱人体的抗肿瘤防御。1

“不幸的是，”吴指出，“当我们开始诊断和治疗患者时，我们已经处于这个过程的右侧——即肿瘤逃逸阶段，此时多种机制已经进化到可以抑制免疫控制。”1

个性化疫苗能否克服肿瘤异质性？

理解并对抗肿瘤异质性对于开发更有效的癌症治疗方法至关重要。个性化癌症疫苗是一种很有前景的策略，旨在针对个体肿瘤内独特的基因突变。通过多管齐下的攻击，个性化疫苗能够应对肿瘤异质性，同时靶向多种肿瘤抗原，并提供全面的免疫应答策略。1

癌症疫苗通过激活和增强适应性免疫系统的相互作用发挥作用，从而增强T细胞的活化，改善免疫细胞向肿瘤组织的浸润，并产生更广泛、更有效的T细胞反应。它们还可能有助于重塑 免疫抑制的肿瘤微环境，使免疫系统能够持续攻击癌细胞。1

这些疫苗直接作用于肿瘤免疫微环境，以促进免疫激活，并改变可溶性因子环境，从而支持抗肿瘤活性。通过这些机制，它们能够通过维持抗原呈递和促进T细胞持续启动来克服免疫逃逸策略。1

结果是，这种疗法能够扩增已存在的抗肿瘤T细胞群，招募新的从头生成的T细胞，并支持长期的免疫监视和记忆。通过同时靶向多种肿瘤新抗原，个性化疫苗为克服肿瘤异质性和预防疾病进展提供了一条充满希望的途径。1

“我认为癌症疫苗具有非常有趣的治疗价值，因为在某种程度上，我们是在用‘以火攻火’的方式对抗异质性，利用一种固有的、旨在应对环境中异质性的适应性反应。”1

哪些因素塑造了安全有效的癌症疫苗？

吴强调，治疗性癌症疫苗的成功取决于疗效、安全性、时机和可及性之间的微妙平衡。首要考虑因素之一是精心选择疫苗靶点——确保它们对肿瘤细胞具有特异性，同时最大限度地减少脱靶效应。加入强效佐剂（如聚ICLC）有助于增强免疫反应，但使用时需要精确控制，以避免过度刺激或毒性。可控的给药方案和对免疫反应的密切监测，对于达到适当的激活水平同时最大限度地减少潜在不良反应至关重要。1

时机在最大限度发挥疫苗效力方面也起着关键作用。最理想的效果通常出现在疫苗接种于微小残留病灶期（例如辅助治疗阶段或癌症早期），此时免疫系统能更好地清除微小病灶并预防复发。1

尽管个性化癌症疫苗具有临床应用前景，但它们面临着与成本相关的重大挑战。每种疫苗都需要进行基因组测序、个性化肿瘤分析，以及针对患者独特癌症突变定制的专门制造流程。这些因素使得当前的生产既耗时又耗费资源。1

吴说：“我们应该能够给药房打电话说‘让我们订购一种个性化癌症疫苗’，而这种疫苗应该能在几周内送到诊所，给我们的患者接种。”1

要克服这些障碍，需要在测序技术、自动化和可扩展制造系统方面取得进展，以降低成本并使个性化疫苗得到更广泛的应用。1

新抗原能否开启下一波癌症疫苗的浪潮？

技术进步，特别是测序和预测工具方面的进步，对个性化癌症疫苗成为一种可行方法起到了关键作用。下一代测序（NGS）将通过识别癌症驱动因素和通路以及个性化抗原发现发挥关键作用。与其他工具相比，NGS成本相对较低，这使其能为更广泛的患者群体所使用。1

还有人类白细胞抗原（HLA）预测工具，它们可以扫描突变库并选择具有良好结合能力的肽段，以预测潜在的免疫原性靶点。这些创新为新抗原的发现铺平了道路——新抗原是由体细胞突变产生的新抗原，为每个个体的肿瘤所特有。1

新抗原因其肿瘤特异性表达、高免疫原性以及缺乏T细胞耐受性，而有别于共享肿瘤抗原。由于新抗原为每种肿瘤所特有，它们实现了此前无法达到的精准靶向水平。下一代测序（NGS）与预测模型共同改变了癌症疫苗的研发，带来了新的治疗机遇，并推动了个性化治疗策略的发展。1

研究表明了什么？

该领域已取得显著进展，多项研究表明疫苗能够产生新的表位免疫反应，并靶向肿瘤新抗原。吴强调了该领域中最关键的一项试验，该试验由纽约大学朗格尼医学中心珀尔马特癌症中心副主任、临床黑色素瘤项目联合负责人、纽约大学格罗斯曼医学院肿瘤学教授杰弗里·S·韦伯医学博士发表在《柳叶刀》上。1

这项研究（NCT03897881）是首个评估治疗性疫苗在癌症治疗中应用的大规模研究。韦伯及其团队开展了一项开放标签、随机、2b期辅助研究，在150例完全切除的黑色素瘤患者（3B–4期）中比较了mRNA-4157（Moderna公司、默克公司）联合帕博利珠单抗（可瑞达；默克公司）与帕博利珠单抗单药治疗的效果。mRNA-4157通过肌肉注射给药，最多9剂；帕博利珠单抗通过静脉注射给药，最多18剂，两者均为每3周一个周期。2,3

与单药治疗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗延长了无复发生存期，风险比为0.56（95%置信区间0.31–1.02；p=0.053）。联合治疗组患者的复发或死亡率为22%，而单独使用帕博利珠单抗组为40%，这意味着18个月无复发生存率分别为79%和62%。3

大多数不良事件为轻度（1-2级）。联合治疗组患者中有25%报告了3级或更高级别的事件，单药治疗组患者中有18%报告了此类事件，且未发现与mRNA-4157相关的4级或5级事件。两组的免疫介导性不良事件发生率相近（36%）。3

这项研究表明，mRNA-4157联合帕博利珠单抗不仅能有效延长无复发生存期，而且总体耐受性良好，这为在多种癌症中开展进一步研究提供了支持。截至2025年，已有超过1200项其他正在进行的临床试验，研究癌症治疗性疫苗，如卵巢癌、胰腺腺癌、胶质肉瘤以及其他难以治疗的肿瘤。1

“这确实在该领域引发了诸多关注，”吴表示，“而这仅仅是一个小小的缩影。”1

我们到那一步了吗？

仍需持续研究以克服癌症类型间的突变水平、复杂的肿瘤微环境以及肿瘤逃逸机制等长期存在的挑战。由于难以靶向异质性肿瘤，晚期疾病的治疗变得复杂，这凸显了联合疗法的必要性。在低突变负荷的疾病中，由于其有限的免疫原性潜力，确定靶点成为个性化疫苗开发的主要障碍。1

抗原选择方面的进展有望提高个性化癌症疫苗的有效性。扩大靶向抗原的范围并制定更全面的多抗原策略，有助于克服肿瘤异质性，而结合多种靶向方法可能进一步增强治疗效果。优化疫苗接种是另一个重点，包括确定最有效的治疗方案、探索早期干预方法以及将疫苗纳入辅助治疗方案。1

新兴研究继续探索疫苗与其他免疫疗法的组合、使用Montanide等佐剂增强免疫激活、对免疫反应进行深入的分子追踪，以及更好地理解肿瘤逃逸机制。总之，这些进展为未来几年更有效、更持久且更具个性化的癌症疫苗策略提供了路线图。1

参考文献

1. Ascierto P, Wu C. 癌症治疗性疫苗：临床视角。报告于：欧洲临床肿瘤学会。2025年10月17日至2025年10月21日。德国柏林。

2. 个性化癌症疫苗mRNA-4157联合帕博利珠单抗辅助治疗高危黑色素瘤患者的疗效研究（KEYNOTE-942）。Clinicaltrials.gov。2025年6月8日。2025年10月20日。https://clinicaltrials.gov/study/NCT03897881

3. Weber J、Carlino M、Khattak A等。个体化新抗原疗法mRNA-4157（V940）联合帕博利珠单抗与帕博利珠单抗单药治疗在切除的黑色素瘤中的对比（KEYNOTE-942）：一项随机2b期研究。《柳叶刀》。2025年2月17日。2025年10月20日获取。doi:10.1016/S0140-6736(23)02268-7