肠道“园艺”：利用疫苗和有益菌对抗耐药菌

研发对抗抗生素耐药性感染的新药面临诸多挑战，但一个很有希望的解决方案即将出现——而且它并不涉及抗生素。

今年四月发表在 《科学》杂志上的一项研究在小鼠身上证明，高效的口服疫苗可以与无害细菌结合使用，这些无害细菌能够与致病菌竞争营养，最终导致致病菌“饿死”。该研究重点关注大肠杆菌和沙门氏菌 ，这两种常见的致病菌近年来耐药性感染病例不断增加。

苏黎世联邦理工学院和牛津大学威廉·邓恩爵士病理学学院的教授、博士艾玛·斯莱克解释说，这种方法很像给花园除草。

“如果你把杂草全部拔掉，三天后再去看，杂草又都长出来了。如果你不想这种情况发生，就必须在杂草会生长的地方种些东西，”斯莱克告诉 GHN。

这种新型干预措施无需使用抗生素即可解决肠道中的致病微生物问题，并能精准定位耐药菌在引起症状之前可能潜伏的部位。

GHN 与 Slack 探讨了该方法的工作原理、其在帮助解决全球抗菌素耐药性危机方面的潜力，以及其广泛的潜在临床应用。

这项研究的想法源于何处？

我的博士后研究主要集中在肠道免疫系统的工作原理上。我们发现，当我们研制出能在肠道内诱导强烈免疫反应的疫苗时，就能在大约24小时内提供良好的细菌感染防护，但之后细菌会进化出逃避免疫的方法。

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因为肠道细菌数量众多且生长迅速，它们也能很快进化。所以我们很快就出现了疫苗免疫逃逸的情况。

我们意识到，疫苗的作用不仅仅是保护，它们还影响着肠道中出现的细菌基因变异体之间的竞争结果。

所以，我们的想法是——与其等待基因变异自然出现，不如从一开始就在肠道内植入某种物质，使其能够取代基因变异的作用 。然后，我们可以利用疫苗诱导产生的抗体来调控病原体和我们添加的这种有益菌之间的竞争，从而使有益菌始终在竞争中胜出。

为什么要将疫苗与无害细菌混合使用？

肠道并非天然无菌环境，而是一个始终高度微生物定植的开放系统。

目前，大多数细菌疫苗的研究重点在于预防疾病，这固然很好。但它们往往无法作用于肠道菌群的定植层面。

例如，如果你杀死血液中的细菌，它们就彻底消失了。然而，如果你杀死肠道中的细菌，反而会创造一个有利于更多细菌生长的适宜环境。

在肠道中，抗体实际上并不能杀死细菌。它们的作用只是将细菌聚集在一起，形成大的聚集体，这些聚集体能更快地被排出肠道。

但问题依然在于，因为这是一个开放系统。如果你更快地清除某些东西，它可能也会更快地生长，填补空出的空间。

单独使用无害细菌和疫苗与将它们一起使用之间，这种差异有多大？

实际上，这意义重大。 研究表明 ， 仅使用疫苗或无害细菌， 就能将病原体数量减少约 10 万倍。如果将它们结合起来，就能将病原体数量减少到 10 亿以上——比单独使用任何一种成分都有效 1 万倍。

这种方法最令人兴奋的可能结果是什么？

我们可能还需要 5 到 10 年才能获得第一个临床应用，但我认为最令人兴奋的是它有可能扭转肠道定植机会性病原体的抗菌素耐药性危机。

这种方法如何才能减少抗生素的使用或防止抗生素耐药性？

如果你调查一个健康人群的标准群体，你会发现肠道中有很多致病性大肠杆菌 —— 即引起尿路感染的大肠杆菌 。

这些菌株在人类肠道中的数量远多于泌尿道。其中相当一部分还具有抗生素耐药性，并可引起血液感染。如果我们能在人群层面接种疫苗，就能大幅降低大肠杆菌引起的泌尿道感染的发生率。

那将需要更多的工作，因为菌株种类繁多，我们需要了解这些菌株的代谢情况，如何设计竞争性细菌，以及如何制造疫苗。但从长远来看，这将非常令人兴奋。或许有一天，人们只需吞服一粒含有疫苗和竞争性细菌的胶囊即可。

还有哪些其他可能的临床应用？

任何以免疫抑制为副作用的治疗，都会增加血液感染的风险，并最终可能导致致命的耐药菌感染。任何类型的器官移植都属于此类。

例如，利用这种方法，我们可以尝试在移植手术前进行为期两到三周的治疗，以清除肠道中的耐抗生素大肠杆菌 ，理想情况下还能清除肺炎克雷伯菌 。[这将]大大降低发生耐药性感染的风险。

我们也一直在关注高危妊娠，因为早产儿罹患大肠杆菌引起的败血症和脑膜炎的风险非常高。如果我们能用非常安全的口服疫苗治疗孕妇，这将是一项简单易行、非常实用且意义重大的应用。

这种方法在低收入和中等收入国家有多容易获得？在这些国家会面临哪些挑战？

我们使用的疫苗与口服霍乱疫苗类似。它们非常稳定，可以在室温下储存。无需医生接种，而且更便于运输。因此，与需要冷藏的注射型活疫苗相比，它们在国际推广应用方面具有诸多优势。

其中一个挑战是，这些应用将取决于细菌菌株。通常，我们对中低收入国家流行菌株类型以及致病菌株的了解，远不及我们对美国或欧洲流行菌株的了解。

因此，不仅需要进行产品开发，还需要在这些地区进行流行病学研究，以确切地了解我们的目标人群。

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