第 4 章 选择性免疫球蛋白缺陷：IgA 缺陷与 IgM 缺陷

（作者：苏德希尔・古普塔医学博士、哲学博士，美国加利福尼亚州欧文市加利福尼亚大学欧文分校；阿萨尔・加里卜医学博士，美国加利福尼亚州欧文市加利福尼亚大学欧文分校；谢伊冯医学博士，美国加利福尼亚州欧文市加利福尼亚大学欧文分校）

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患有选择性 IgA 缺陷（SIgAD）的个体缺乏免疫球蛋白 A（IgA），但通常拥有正常水平的免疫球蛋白 G（IgG）和免疫球蛋白 M（IgM）。选择性 IgA 缺陷在白人人群中相对常见，在亚洲人群中则较为罕见。在北美地区，它是最常见的原发性免疫缺陷病（PI）类型，据估计每 500 人中就有 1 人患病。许多患者并无症状，甚至在因乳糜泻等其他疾病接受检查时偶然发现自身存在 IgA 缺乏之前，都不知道自己患有这种缺陷。而出现症状的患者可能会引发多种严重的临床问题，包括感染、过敏及自身免疫性疾病。需要明确的是，除了 IgA 水平检测不到外，免疫系统的其他所有组成部分功能通常均正常。

选择性 IgA 缺陷是一种原发性免疫缺陷病，其定义为：4 岁及以上个体的血液和分泌物中 IgA 水平检测不到，但 IgG 和 IgM 水平正常。IgM 和 IgG 主要保护人体免受机体组织、器官及血液内部的感染。虽然血液中也存在 IgA，但人体大部分 IgA 存在于黏膜表面的分泌物中，包括泪液、唾液、初乳，以及生殖分泌物、呼吸道分泌物和胃肠道分泌物。这些分泌物中的 IgA 抗体对保护人体呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道免受感染起着重要作用。

选择性 IgA 缺陷患者的血清 IgA 水平极低（IgA＜7mg/dL），且缺乏分泌型 IgA，但能正常产生其他类型的免疫正常产生其他类型的免疫球蛋白。部分选择性 IgA 缺陷患者还伴有 IgG 亚类缺陷，在四种 IgG 亚类中，IgG2 水平降低最为常见。对于伴有过敏性疾病的患者，其血清免疫球蛋白 E（IgE）水平可能会升高；而伴有自身免疫性疾病的患者，可能会检测出多种自身抗体（如抗核抗体、类风湿因子）呈阳性。在大多数选择性 IgA 缺陷患者中，细胞免疫功能、补体系统及白细胞功能均无异常。

分泌型 IgA 与血液中的 IgA 存在一些差异。分泌型 IgA 由两个 IgA 抗体分子通过一种名为 J 链（“J” 代表 “连接”）的蛋白质连接而成（详见《免疫系统与原发性免疫缺陷病》章节）。要使这一结构分泌到体外，还需与另一种名为分泌片的蛋白质结合。因此，最终发挥黏膜表面保护作用的分泌型 IgA 单位，实际上是由 J 链连接的两个 IgA 分子与分泌片结合形成的。分泌型 IgA 之所以能在胃肠道中发挥作用，是因为它对胃肠道消化酶具有抵抗力。

此外，IgA 还能通过调节微生物群的组成和功能来维护人体健康，而微生物群又可进一步调节人体代谢、上皮屏障完整性及免疫系统功能。

选择性 IgA 缺陷患者常见的问题是易受感染，约半数患者会出现感染相关症状，其中反复耳部感染、鼻窦炎、支气管炎和肺炎最为常见。部分患者可能会发生胃肠道感染及慢性腹泻等其他胃肠道疾病。

自身免疫性疾病也是选择性 IgA 缺陷患者面临的问题之一，约三分之一寻求医疗帮助的患者会出现此类疾病。与选择性 IgA 缺陷相关的常见自身免疫性疾病包括类风湿关节炎、乳糜泻、系统性红斑狼疮和特发性血小板减少性紫癜（ITP，表现为血小板计数降低）。此外，还有一些自身免疫性疾病可能影响内分泌系统和 / 或胃肠道系统。

选择性 IgA 缺陷患者的过敏性疾病发生率高于普通人群，相关过敏类型包括过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹和哮喘，食物过敏也可能与该疾病相关。

当患者出现慢性或反复耳部感染、鼻窦炎、呼吸道感染、慢性腹泻，或同时出现上述多种症状时，医生通常会怀疑其患有选择性 IgA 缺陷。另有部分患者是在因乳糜泻等非免疫相关疾病接受检查、需检测免疫球蛋白水平时被发现患病的。

选择性 IgA 缺陷的确诊需通过血液检测：若血液中 IgA 水平检测不到（通常报告为＜7mg/dL），且其他主要免疫球蛋白（IgG 和 IgM）水平正常，即可确诊。医生还可能会安排其他检查，包括自身抗体检测。

选择性 IgA 缺陷的遗传易感性尚未完全明确，但约 20% 的病例存在家族遗传倾向。在患有常见变异型免疫缺陷病（CVID）的家庭中，也可能发现选择性 IgA 缺陷患者。有研究报道，部分选择性 IgA 缺陷患者后续被诊断为常见变异型免疫缺陷病。

选择性 IgA 缺陷的理想治疗方式是补充 IgA，但目前美国尚无富含 IgA 的免疫球蛋白（Ig）制剂。因此，治疗需针对具体疾病展开：例如，对于慢性或反复感染的患者，需使用合适的抗生素进行治疗。理想情况下，抗生素治疗应针对引起感染的特定病原体，但有时难以准确识别病原体及其对抗生素的敏感性，此时可能需要使用广谱抗生素。

部分患有慢性鼻窦炎或慢性支气管炎的患者可能需要长期预防性使用抗生素（抗生素预防治疗）。在这种情况下，医护人员需与患者共同讨论各种治疗方案的利弊，最终达成一致的治疗意见。

需要特别注意的是，血清 IgA 水平极低（＜7mg/dL）的选择性 IgA 缺陷患者，在接受血液及血液制品（包括可能含有微量 IgA 的免疫球蛋白替代疗法）治疗时，发生危及生命的过敏反应（即过敏性休克）的风险可能会增加。这是因为部分 IgA 缺陷患者体内可能存在针对 IgA 的抗体（IgE），不过这类反应总体上非常罕见。

对于同时患有选择性 IgA 缺陷和 IgG2 亚类缺陷，且有反复严重感染史的患者，可尝试采用免疫球蛋白替代疗法预防感染。若担心静脉注射免疫球蛋白（IVIG）制剂中微量 IgA 可能引发不良反应，建议使用皮下注射免疫球蛋白（SCIG）。与含低剂量 IgA 的静脉注射制剂相比，皮下注射制剂更具优势：目前仅有一种静脉注射免疫球蛋白制剂的 IgA 含量极低，且静脉注射需在医院环境中进行并接受医疗监护，而目前尚无皮下注射免疫球蛋白引发过敏性休克的报道。

此外，需要输血的选择性 IgA 缺陷患者应接受洗涤红细胞，以去除含有 IgA 的血浆，避免发生输血反应。

对于自身免疫性疾病，治疗选择多样，包括抗炎药、类固醇或生物制剂等。与所有治疗方案一样，患者和 / 或护理人员需与医护人员充分讨论治疗计划，确定最佳治疗方案。

尽管选择性 IgA 缺陷通常被认为是症状较轻的免疫缺陷病之一，但部分患者仍可能发展为严重疾病。因此，难以预测单个患者的长期预后，不过总体而言，该病预后良好。医护人员需持续评估和监测选择性 IgA 缺陷患者是否伴有其他疾病，并警惕患者后续发展为更严重免疫缺陷病（如常见变异型免疫缺陷病）的可能性。

患者应及时告知医护人员任何异常情况，尤其是发热、咳脓痰、皮疹或关节疼痛等症状。与医护人员保持良好沟通，并在必要时及时启动适当治疗，这一点至关重要。

患有选择性 IgM 缺陷的个体，其免疫球蛋白 M（IgM）水平较低或缺乏，但免疫球蛋白 A（IgA）和免疫球蛋白 G（IgG）水平正常。这类患者中，部分人可能无任何患病表现，而另一些人则可能出现多种疾病，包括感染、过敏和自身免疫性疾病。

在所有免疫球蛋白中，IgM 的分子体积最大。与在血液和组织中均有分布的 IgG，以及主要存在于分泌物中的 IgA 不同，IgM 主要存在于循环血液中。在首次接触病原体或疫苗时，人体分泌的第一种免疫球蛋白就是 IgM。此外，IgM 与其他免疫球蛋白的区别还在于，它由五个抗体分子通过 J 链连接形成。IgM 抗体可作为抵御细菌、病毒和真菌的第一道防线，同时在预防自身免疫性疾病和炎症反应中发挥作用。

尽管选择性 IgM 缺陷在 50 多年前就已被发现，但直到最近才被纳入原发性免疫缺陷病（PI）的范畴。该病的特征是血液中 IgM 水平呈轻度降低（部分缺陷）或完全缺失（完全缺陷），而 IgA 和 IgG 水平正常。它在儿童和成人中发病率相当，且无性别差异。部分选择性 IgM 缺陷的实际发病率高于以往认知，而完全选择性 IgM 缺陷则较为罕见。

无论是部分缺陷还是完全缺陷，部分选择性 IgM 缺陷患者可能无任何症状，因此难以被识别或诊断。而出现症状的患者通常会受到感染、过敏和自身免疫性疾病的困扰。目前尚无专门用于纠正低 IgM 水平的治疗方法，但对于同时存在疫苗抗原（尤其是肺炎球菌多糖疫苗）应答障碍的患者，可能需要采用免疫球蛋白替代疗法。

选择性 IgM 缺陷患者的血液 IgM 水平较低或缺失，但 IgA 和 IgG 水平正常。在部分病例中，患者还可能伴有 IgG 亚类缺陷。约三分之一至二分之一的选择性 IgM 缺陷患者对 23 价肺炎球菌多糖疫苗（Pneumovax-23）的应答不佳。此外，患者的细胞免疫功能、吞噬细胞系统及补体系统均正常。

选择性 IgM 缺陷患者可能无任何症状，也可能出现明显症状。在出现症状的患者中，约 80% 以细菌性感染为主要表现，常见感染包括慢性鼻窦炎、上呼吸道感染、支气管炎和肺炎，偶尔也会出现蜂窝织炎、败血症和脑膜炎等严重感染。

近 40% 的选择性 IgM 缺陷患者患有过敏性疾病，如花粉热和哮喘。约三分之一的患者会出现自身免疫性疾病，且成人患者的自身免疫性疾病发生率高于儿童患者。与选择性 IgM 缺陷相关的常见自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和自身免疫性血小板减少症，此外，桥本甲状腺炎、艾迪生病等内分泌腺自身免疫性疾病也可见于选择性 IgM 缺陷患者。

由于选择性 IgM 缺陷的症状与常见变异型免疫缺陷病（CVID）、选择性 IgA 缺陷（SIgAD）等其他抗体缺陷病相似，因此通常在怀疑患者患有原发性免疫缺陷病、需检测免疫球蛋白水平时，或在因其他疾病检测免疫球蛋白时偶然发现该病。

部分选择性 IgM 缺陷的诊断标准为：血清 IgM 水平低于同龄对照组均值的 2 个标准差；完全选择性 IgM 缺陷的诊断标准为：血清 IgM 水平低于 5mg/dL。对于儿童患者，选择性 IgM 缺陷的确诊需经过数月的随访观察。

最后，为确诊原发性选择性 IgM 缺陷，还需排除其他可能导致 IgM 缺陷的原因，如白血病、淋巴瘤，以及使用氯氮平等免疫抑制药物等。

由于尚未开展相关家族研究，选择性 IgM 缺陷的遗传模式目前尚不明确，仅有少数选择性 IgM 缺陷家族的案例报道。据报道，成人中完全选择性 IgM 缺陷的患病率为 3/10000，部分选择性 IgM 缺陷的患病率为 3/1000。要明确该病真实的遗传模式和患病率，还需开展大规模、多代系的家族研究。

选择性 IgM 缺陷的理想治疗方式是补充 IgM，但目前美国尚无富含 IgM 的免疫球蛋白制剂。约三分之一伴有反复感染的选择性 IgM 缺陷患者，同时存在针对疫苗的 IgG 抗体应答障碍，对于这类患者，采用免疫球蛋白替代疗法已被证实有效。

选择性 IgM 缺陷患者的感染治疗建议与选择性 IgA 缺陷相似，但通常不建议对选择性 IgM 缺陷患者预防性使用抗生素。此外，选择性 IgM 缺陷患者的过敏性疾病和自身免疫性疾病，其治疗方式与非免疫缺陷人群的同类疾病基本一致。

在已报道的大多数病例中，选择性 IgM 缺陷患者的临床表现较为轻微，但也有部分患者出现脑膜炎、败血症等严重情况。因此，难以预测单个患者的长期预后，不过严重并发症的发生率较低。目前尚无选择性 IgM 缺陷进展为常见变异型免疫缺陷病等其他免疫缺陷病的报道，但仍需对患者进行长期随访。

因此，即使是症状轻微的患者，也应每 6 个月或每年进行一次随访，监测是否进展为其他免疫缺陷病，并排查是否出现自身免疫性疾病等并发症。

（本文改编自《免疫缺陷基金会患者及家属手册：原发性免疫缺陷病》第 5 版第 4 章 “选择性 IgA 缺陷”，2013 年出版）

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