母亲接种疫苗情况与婴儿因流感和百日咳住院及急诊就诊情况

流感和百日咳是全球范围内导致发病率和死亡率的主要原因，尤其是在孕妇和婴幼儿中，他们发生严重并发症的风险更高。 ^1,2 6 个月以下的婴儿不符合流感疫苗接种条件，2 个月以下的婴儿不符合白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳（Tdap）疫苗接种条件。 ³ 因此，孕期接种疫苗是为婴儿提供被动保护、降低这一脆弱人群感染风险和严重后果的有效策略。 ^3-5

事实上，越来越多的证据表明，孕妇接种疫苗能够有效降低婴儿出生后头几个月的感染风险。研究表明，孕妇接种流感疫苗可使婴儿流感发病率降低 48%至 80% ^6-10 ，而孕妇接种百日咳疫苗则可使婴儿百日咳病例减少 69%至 91% ^9,11 。

然而，系统评价指出，研究设计存在一些局限性，例如选择偏倚、病例定义不统一、残余混杂因素以及季节性流感病毒与疫苗不匹配的影响，所有这些都可能影响疫苗有效性（VE）的评估。 ^8,11 因此，需要开展进一步的观察性评估来加强证据基础。此外，虽然有充分的证据支持孕妇接种疫苗对预防婴儿流感和百日咳具有保护作用，  ^{6,7,9-11 但}鲜有研究专门探讨其在预防需要住院或急诊就诊的感染方面的有效性。 ¹⁰ 据我们所知，意大利尚未开展过此类研究。

在意大利，卫生部制定的国家免疫计划（2017 年至 2019 年）建议并免费提供孕妇接种百白破疫苗和流感疫苗。 ¹² 百白破疫苗的最佳接种时间为妊娠 27 至 36 周，而流感疫苗可在妊娠的任何阶段接种。然而，与其他欧洲国家一样，意大利的百白破疫苗和流感疫苗接种率仍然不理想。  ^6,13,14 弥补现有证据在预防流感和百日咳相关住院和急诊就诊方面的不足，有助于公共卫生部门提高孕妇和医护人员对疫苗的接受度。本研究旨在评估孕妇接种流感疫苗和百白破疫苗与 6 个月以下婴儿因感染住院或急诊就诊之间的关联。

本研究使用了意大利北部伦巴第大区的医疗保健利用数据库数据。伦巴第大区人口约占意大利全国人口的 16%（近 1000 万），所有居民均享有国家医疗服务体系（NHS）的保障。意大利各大区均维护着一套自动化数据库系统，用于收集有关免费医疗服务的全面信息，包括：(1) NHS 受益人的人口统计和行政数据，例如 NHS 的生效和失效日期；(2) 出院记录，其中的诊断和手术均按照国际疾病分类第九版临床修订版 （ ICD-9-CM ）进行编码；(3) 门诊药物发放记录，采用解剖学治疗化学分类系统（ATC）进行编码；(4) 疫苗接种登记；(5) 慢性病自付费用豁免；以及 (6) 分娩援助证明（CeDAP），其中包含有关妊娠、分娩和新生儿出生情况的详细社会经济和医疗信息。关于伦巴第大区孕产妇和儿童健康领域医疗服务利用数据库的更多详情，请参阅其他文献 ^15,16 。这些数据库通过出生时分配的唯一识别码进行关联，从而可以建立一个庞大且未经筛选的孕产妇-新生儿队列，并能够对孕妇和新生儿的护理路径进行纵向追踪。为确保隐私，伦巴第大区会自动对每个识别码进行匿名化处理，只有在司法机关提出请求时，区域卫生局才能进行反向处理。

根据意大利药品管理局的规定，使用行政数据库的 ^{17 项}回顾性研究无需伦理委员会批准。由于本研究的回顾性性质，免除了知情同意。本队列研究遵循了加强流行病学观察性研究报告（ STROBE ）指南 ^。18

我们利用 CeDAP 数据库，筛选出 2018 年 1 月 1 日至 2022 年 11 月 30 日期间所有活产妊娠，受试者为分娩时年龄在 12 至 55 岁之间的孕妇，孕周为 22 至 42 周，孕周根据末次月经日期（LMP）确定，该日期由孕妇自述或超声检查确定。若孕妇符合以下任一条件，则排除该妊娠：（1）未在末次月经日期前 3 个月至分娩后 1 个月期间持续参加英国国家医疗服务体系（NHS）的参保；（2）缺乏分娩住院的 ICD-9-CM 编码；（3）由于缺少身份识别码而无法与新生儿关联；或（4）缺少社会人口学信息（约占总数的 0.1%）。 补充材料 1 中的 eTable 1 报告了纳入研究的母婴配对与因缺少身份识别码而被排除的配对的特征比较。关于流感，仅纳入 9 月 1 日至 2 月 28 日期间分娩的婴儿，以确保婴儿出生后的最初几个月与流感流行季节重合。分别选取两组母婴作为流感疫苗和百白破疫苗接种的队列。

对于每对母婴，根据孕期疫苗接种记录确定母亲的疫苗接种情况。母亲在末次月经至分娩期间接种过流感疫苗或百白破疫苗的婴儿被归类为接触过相应疫苗。

每对接种过疫苗（流感疫苗或百白破疫苗）的母婴均与来自同一疫苗组的一对未接种疫苗的母婴进行匹配。匹配依据为分娩月份和年份、出生时的胎龄以及妊娠次数。婴儿从出生开始随访，直至发生以下最早的事件：6 个月龄、出现临床结局（定义如下：分别指因流感或百日咳住院或急诊就诊）、移居国外、死亡或研究结束（2022 年 12 月 31 日）。在百白破疫苗组中，由于百日咳疫苗在意大利是强制性接种的，通常在婴儿 8 周龄时接种，因此，如果可以获取接种日期，则在接种日期当天终止随访。总体而言，到随访结束时，96% 的婴儿已接种疫苗。

主要研究终点为出生后 6 个月内因流感（编码：487）和百日咳（ ICD-9-CM 编码：033；484.3）入院或急诊就诊的复合终点。首次住院或急诊就诊日期被记录为每项临床结局的发生时间。

我们还考虑了一系列其他潜在的混杂因素，包括母亲的社会人口学和临床特征。这些特征包括母亲的就业状况（就业与失业）、教育水平（分为低、中、高三个等级）、婚姻状况（已婚与未婚）、生育次数（初产与经产）以及慢性病状况。慢性病的判定依据是末次月经时母亲是否存在哮喘、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、HIV 感染、慢性呼吸衰竭、狼疮、多发性硬化症和恶性肿瘤等疾病的有效自付费用豁免情况。

采用标准化均数差 (SMD) 来比较暴露组和未暴露组之间的差异。当组间绝对 SMD 小于 0.1 时，认为达到了协变量平衡。 ¹⁹ 疫苗接种覆盖率的计算方法为：接种每种疫苗的孕妇人数与符合接种条件的孕妇总数（即在研究期间分娩的孕妇人数）之比。

采用调整后的病因特异性风险回归模型，估计妊娠期接种流感疫苗或百白破疫苗与结局之间的关联的风险比（HR）及其 95%置信区间（CI），并将死亡作为竞争事件纳入考虑。 ²⁰ 使用对数减对数图和基于累积鞅的残差检验了比例风险假设。 ²¹ 疫苗有效性（VE）计算公式为：VE = (1 − HR) × 100%。

鉴于观察期涵盖了新冠肺炎疫情，而新冠肺炎疫情可能影响了母亲的疫苗接种决定以及婴儿对流感或百日咳的易感性，因此模型也针对新冠肺炎疫情时期（定义为自2020年3月1日起）进行了调整，并将其作为时间依赖性变量纳入模型。为了进一步探讨新冠肺炎疫情的潜在影响，我们进行了一项敏感性分析，将研究人群限定为2020年2月1日之前出生的婴儿，并将他们的随访截止日期设定为2020年3月1日，从而聚焦于疫情前的时期。

此外，我们进行了两项敏感性分析，以解释与婴儿百日咳疫苗接种相关的潜在非行政性删失——逆概率删失加权法（IPCW）以及纳入母亲 Tdap 疫苗接种状况与婴儿接种时间相关的交互作用。最后，我们拟合了一个泊松回归模型作为敏感性分析，以解释多次急诊就诊或住院的情况。

本研究采用 SAS 9.4 版（SAS Institute）进行数据分析。所有假设检验均采用双尾检验， P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义。数据分析时间范围为 2024 年 4 月至 2025 年 2 月。

2018 年 1 月至 2022 年 11 月期间，共记录了 339,021 例妊娠。其中，84,348 对母婴符合流感队列的纳入和排除标准（ 图 ）。在这些母婴中，5,359 对（6.4%）在孕期接种了流感疫苗，其中 5,166 对（96.4%）在孕晚期接种。共有 171,141 对母婴符合百白破疫苗队列的纳入标准，其中 70,119 对（41.0%）接种了百白破疫苗，主要接种时间为孕晚期。

图. 排除和纳入标准流程图

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ICD-9 表示国际疾病分类第九版 ；LMP 表示末次月经；Tdap 表示破伤风-白喉-无细胞百日咳。

在 5359 名接种过流感疫苗的孕妇中，有 5347 名（99.8%）成功匹配；在 70119 名接种过百白破疫苗的孕妇中，有 53448 名（76.2%）成功匹配，每名孕妇均与相同数量的未接种疫苗的孕妇匹配。未匹配队列的基线特征见补充材料 1 中的电子表格 2 和电子表格 3。

表 1 和表 2 显示了匹配队列的基线特征。在流感队列中，与未接种疫苗的母亲相比，接种疫苗的母亲更常为意大利国籍（4489 人[84.0%] vs 3924 人[73.4%]），且就业率更高（4133 人[77.3%] vs 3694 人[69.1%]）。接种疫苗的母亲教育水平也更高（2680 人[50.1%] vs 2217 人[41.5%]拥有高中或以上学历），且年龄在 25 至 34 岁之间的比例更高（2779 人[52.0%]），平均年龄略高于未接种疫苗的母亲。在百白破疫苗队列中也观察到了类似的模式。与未接种疫苗的母亲相比，接种疫苗的母亲中意大利裔比例更高（42981 人[80.4%] vs 37045 人[69.3%]），就业比例更高（40813 人[76.4%] vs 34577 人[64.7%]），且至少完成高中学业的比例也更高（24833 人[46.5%] vs 19733 人[36.9%]）。她们的年龄也更常处于 25 至 34 岁之间（55.7%），且初产妇的比例也更高（28883 人[56.3%] vs 22414 人[43.9%]）。

重症流感和百日咳的发病率分别为每 10 万人年 392 例和 51 例。 表 3 列出了孕妇接种疫苗与婴儿结局之间关联的粗略和调整后的风险比。孕期接种流感疫苗的母亲所生的婴儿因流感住院或急诊就诊的风险显著降低（疫苗有效率，69.7%；95% CI，8.7%-90.0%；风险比，0.30；95% CI，0.10-0.91）。同样，孕妇接种百白破疫苗也与百日咳住院或急诊就诊风险降低相关（疫苗有效率，88.6%；95% CI，11.5%-98.5%；风险比，0.11；95% CI，0.02-0.88）。仅限于大流行前时期的敏感性分析证实，接种过疫苗的母亲所生的婴儿罹患流感（HR，0.13；95% CI，0.02-0.104）和百日咳（HR，0.13；95% CI，0.02-0.99）的风险均较低。应用 IPCW 模型并纳入母亲 Tdap 疫苗接种与婴儿接种时间相关的交互项（ 见补充材料 1 中的 eTable 4）以及拟合泊松回归模型（ 见补充材料 1 中的 eTable 5）后，结果均保持一致。

我们的研究进一步证实了孕妇接种流感疫苗和百白破疫苗与婴儿严重疾病结局之间的负相关性，具体而言 ^{，流感和百日咳的住院率和急诊就诊率分别降低了 70%和 89%。我们的结果与美国和澳大利亚的研究结果一致，这些研究记录了孕妇接种疫苗与婴幼儿严重疾病之间的保护性关联。  9,10,22,24,25 特别是} ，研究表明孕妇接种流感疫苗对 6 个月以下婴儿的流感相关住院率具有 39%至 ^{92%的保护作用， 10,22-24 但}仅有一项研究纳入了 COVID-19 大流行期间的数据。 ¹⁰ 同样，据报道，百白破疫苗对预防 6 个月以下婴儿百日咳相关住院的有效率分别为 75%和 94%。 ^25、26 通过扩展先前的证据，本研究提供了新的见解，据我们所知，这是在意大利背景下^进行的此类调查的首次。

还有两项关键发现值得关注。首先，尽管已有相关建议，但孕妇疫苗接种率仍然不理想，尤其是流感疫苗。在此背景下，提供疫苗有效性的证据并提高公众意识尤为重要。其次，正如先前报道 ^13,27 所述，孕妇的疫苗接种接受度受其社会人口学因素的影响，包括受教育程度、就业状况和国籍。这凸显了实施有针对性的公共卫生策略以提高疫苗接种率的重要性，尤其是在那些可能接种疫苗可能性较低的弱势群体中。

本研究的一大优势在于使用了全面的医疗保健利用数据库，并结合伦巴第大区的 CeDAP 登记系统，从而开展了一项基于人群的大型队列研究。意大利的全民医疗保健体系为此提供了便利，确保了近乎完整的数据采集。此外，由于医疗保健利用数据是出于行政目的而收集的，因此诸如回忆偏差、无应答偏差和失访等偏差自然被降至最低。

本研究存在一些局限性。首先，我们的数据仅包含英国国家医疗服务体系（NHS）报销范围内的医疗服务和疫苗接种，不包括私人诊所提供的服务。然而，暴露分类错误的可能性不大，因为已知在 NHS 之外接种的疫苗占总数的不到 9% ²⁸ ，而且考虑到孕妇可以免费接种流感疫苗和百白破疫苗，这一比例可能更低。此外，由于私人诊所的疫苗接种决定通常是出于后勤或个人偏好，而非考虑婴儿日后发生严重感染的风险，因此任何分类错误都可能是非差异性的，并且会使结果偏向于无效假设，从而可能低估疫苗接种带来的真实保护作用。其次，由于我们无法核实医院诊断的准确性，因此可能存在一些结局分类错误。第三，由于统计效能有限，我们无法根据孕周或接种疫苗的孕期进行亚组分析。最后，鉴于我们研究的观察性质以及缺乏关于生活方式因素（如饮酒、吸烟或寻求健康行为）的数据，由于行为差异造成的残余混杂无法完全排除。

我们的研究揭示了孕妇接种流感疫苗和百白破疫苗与6个月以下婴儿因流感和百日咳住院及急诊就诊次数减少之间存在密切关联，同时也发现孕期疫苗接种率欠佳。这些结果支持目前关于孕期接种这些疫苗的建议，并强调了实施旨在提高疫苗接种率的策略的迫切需要。