第 9 章 联合免疫缺陷病

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一、定义

二、临床特征

（一）常见自身免疫病

（二）肉芽肿形成

（三）细胞因子中和自身抗体

（四）特定综合征相关表现

（五）恶性肿瘤相关风险

三、诊断

四、遗传方式

• 大多数（但并非全部）联合免疫缺陷病为常染色体隐性遗传。
• 部分类型的联合免疫缺陷病由单个基因拷贝突变引起，即常染色体显性遗传。
• 由于男性仅有一条 X 染色体，X 染色体上的单个基因突变即可导致疾病，这种遗传方式被称为 X 连锁遗传。

五、治疗

六、预后与展望

七、常见联合免疫缺陷病类型（按字母顺序排列）

（一）活化型磷脂酰肌醇 3 – 激酶缺陷病（Activated PI3-Kinase Disorder, APDS）

• 致病基因：PIK3CD、PIK3R1
• 遗传方式：常染色体显性遗传（AD）
• 疾病特征：又称 PI3K-p110δ 激活突变相关免疫缺陷、淋巴细胞增生和自身免疫综合征（PASLI），为常染色体显性遗传病。患者易发生细菌和病毒感染，且患淋巴瘤的风险升高。多数患者会反复发生呼吸道感染，进而导致进行性肺损伤；此外，患者体内淋巴细胞会终生不断积聚，但功能异常，从而引发明显的淋巴结肿大。EB 病毒和巨细胞病毒感染较为常见。
• 治疗方式：近期研究显示，使用药物阻断 PI3K 的激活蛋白（mTOR）可改善大部分症状，但长期疗效仍有待观察；已有研究报道造血干细胞移植治疗成功的案例。

（二）裸淋巴细胞综合征（I 类和 II 类）（Bare Lymphocyte Syndrome, BLS）

• 致病基因：TAP1、TAP2、TAPBP、RFXANK、RFXAP、RFX5、CIITA
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）

1. MHC（HLA）I 类缺陷

• 疾病机制：MHC 分子在向免疫系统细胞呈递自身和外来蛋白质方面发挥重要作用。
• 临床特征：MHC I 类分子表达严重降低的患者，在出生后第一年通常无明显症状；但到儿童晚期，可能会反复发生上、下呼吸道细菌感染，进而导致肺损伤和听力丧失；皮肤肉芽肿病变也是典型特征之一。另有一小部分特征尚不明确的患者，症状出现时间较早，在出生后第一年即发生反复细菌、真菌和寄生虫感染。
• 实验室检查：多数 MHC I 类缺陷患者的 CD8+T 细胞数量减少，自然杀伤（NK）细胞杀伤活性降低。
• 诊断方法：通过检测外周血单个核细胞表面 MHC I 类分子的表达情况可明确诊断，随后需进一步开展基因检测。
• 治疗方式：治疗重点为感染控制，需及时使用抗菌药物；部分患者可从免疫球蛋白替代治疗中获益。由于 MHC I 类分子的表达并不局限于造血干细胞，造血干细胞移植可能无法纠正所有疾病表现，因此该治疗手段并不常规用于 MHC I 类缺陷的治疗。

2. MHC（HLA）II 类缺陷（裸淋巴细胞综合征 II 型）

• 疾病机制：为常染色体隐性遗传病，由于 MHC II 类分子在 T 细胞和 B 细胞的成熟及功能中起关键作用，因此 MHC II 类缺陷通常表现为联合免疫缺陷病的临床特征，但也有轻症病例报道。
• 临床特征：多数患者会发生病毒、细菌、真菌和 / 或原虫感染，常见疾病包括肺炎、支气管炎、胃肠炎和败血症；感染通常在出生后第一年发生，并伴随发育迟缓、腹泻和吸收不良。
• 实验室检查：常见异常结果包括 CD4+T 细胞计数降低、免疫球蛋白水平降低、疫苗特异性抗体应答不佳，以及外周血单个核细胞在体外受破伤风类毒素等刺激物刺激时，T 细胞应答降低；B 细胞表面 MHC II 类分子完全缺失，MHC I 类分子表达轻度降低。
• 诊断与治疗：若检测发现 MHC II 类分子缺失，需进一步明确具体遗传缺陷。治疗以支持治疗为主，通过使用抗生素和免疫球蛋白治疗减少感染发生；造血干细胞移植可纠正免疫缺陷，若在出生后两年内进行移植，成功率更高。若不接受造血干细胞移植，MHC（HLA）II 类缺陷患者通常在 5 岁前死亡。

（三）BCL10 缺陷病（BCL10 Deficiency）

• 致病基因：BCL10
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：为罕见免疫缺陷病，与严重反复感染和自身免疫病相关；可导致记忆 T 细胞和 B 细胞减少，调节性 T 细胞缺失。
• 治疗方式：目前尚无明确的最佳治疗方案，但免疫球蛋白替代治疗和预防性抗生素治疗可能适用；鉴于疾病的严重性，应考虑造血干细胞移植。

（四）BCL11A 缺陷病（BCL11A Deficiency）

• 致病基因：BCL11A
• 遗传方式：常染色体显性遗传（AD）
• 疾病特征：为罕见疾病，可导致严重 T 细胞减少症，且发生侵袭性感染的风险与严重联合免疫缺陷病相当；其他已报道特征包括新生儿牙齿、脐疝、骨骼和脑部异常。
• 治疗方式：该疾病的免疫相关特征可通过造血干细胞移植纠正；虽为常染色体显性遗传，但首例报道的患者发病源于新发突变。

（五）布卢姆综合征（Bloom Syndrome）

• 致病基因：BLM
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：为 DNA 修复缺陷病，属常染色体隐性罕见病，主要在德系犹太人群中被报道。
• 临床特征：患儿会反复发生肺部和耳部感染，免疫球蛋白水平可能降低；由于 DNA 修复功能异常，患者对日光敏感，且体型通常较小；其他相关并发症包括特征性面部外观、糖尿病和阻塞性肺病发生率升高，以及终生患癌风险显著增加。
• 治疗方式：可能需要进行免疫球蛋白替代治疗。

（六）CARD11 缺陷病或功能获得性疾病（CARD11 Deficiency or Gain of Function）

• 致病基因：CARD11
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）/ 常染色体显性遗传（AD）
• 疾病特征：CARD11 基因突变与多种原发性免疫缺陷病相关。
  1. 常染色体隐性遗传：CARD11 完全缺失（罕见的常染色体隐性遗传病）可导致低丙种球蛋白血症，且尽管 T 细胞数量正常，但功能异常。
  2. 常染色体显性遗传：CARD11 显性功能获得性突变（蛋白质存在但结构改变）可导致 B 细胞淋巴增殖性疾病，即伴 NF-κB 激活和 T 细胞无应答的 B 细胞扩增综合征（BENTA），该疾病看似良性，但其长期影响尚不明确；此外，CARD11 显性负性突变可见于患有严重过敏、湿疹及不同程度抗体缺陷（伴反复感染风险）的儿童。
• 治疗方式：CARD11 缺陷病可通过造血干细胞移植成功治疗；CARD11 缺陷病患者需接受免疫球蛋白替代治疗和预防性抗生素治疗。

（七）软骨毛发发育不全（Cartilage-Hair Hypoplasia, CHH）

• 致病基因：RMRP
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：为常染色体隐性遗传的骨骼发育不良疾病，又称 “短肢侏儒症伴免疫缺陷”，由核糖核酸酶线粒体 RNA 加工（RMRP）基因突变引起。常见特征包括：短肢型身材矮小；头发纤细、稀疏、脆弱；不同程度的免疫缺陷；先天性巨结肠（HD）伴相关肠炎；骨髓衰竭风险升高；易患血液系统恶性肿瘤。患者智力正常，儿童期发育里程碑可达正常水平。
• 免疫相关风险：免疫功能受损是软骨毛发发育不全患者最主要的健康风险，其中细胞免疫缺陷最为常见。患者可能发生严重感染，如耶氏肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒肺炎或严重口咽念珠菌病；提示体液免疫缺陷的鼻窦肺部感染也较为常见，需进行免疫球蛋白替代治疗。
• 其他并发症：成年患者血液系统恶性肿瘤（包括淋巴瘤、鳞状细胞癌和白血病）的发生率升高；也有自身免疫病报道，如自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少症和幼年特发性关节炎；皮肤和内脏器官可出现肉芽肿性炎症，且对多种免疫抑制剂治疗有应答。
• 疾病特点：软骨毛发发育不全患者的免疫缺陷模式不明确，细胞和体液免疫缺陷程度存在个体差异。
• 管理与治疗：需对所有患者进行免疫缺陷、恶性肿瘤和自身免疫病监测；在未证实 T 细胞应答正常前，不建议接种减毒活疫苗。造血干细胞移植可纠正软骨毛发发育不全相关严重联合免疫缺陷病的免疫缺陷，且移植后相关自身免疫病也可缓解，但无法改善综合征相关的肌肉骨骼异常或生长发育问题。对于尚未发生严重感染、明显器官损伤和 / 或恶性肿瘤的患者，移植可提高生存率。

（八）CD3G 缺陷病（CD3G Deficiency）

• 致病基因：CD3G、CD3D、CD3E
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：CD3 链是 TCR/CD3 复合物的重要组成部分，在 T 细胞信号传导和功能中起关键作用。CD3δ、CD3ε 或 CD3ζ 缺陷会导致严重联合免疫缺陷病表型（T 细胞缺失，B 细胞存在但功能异常），而 CD3γ 缺陷患者仍保留部分 T 细胞功能和数量，临床表型谱广泛，可表现为免疫缺陷，也可表现为伴自身免疫病的免疫失调。
• 临床特征：症状通常在儿童期和成年早期出现，但也有少数患者在早期表现为严重联合免疫缺陷病表型；症状包括反复肺部和尿路感染、顽固性腹泻及发育迟缓，也有慢性巨细胞病毒感染的报道；患者可能出现多种自身免疫现象，如自身免疫性血细胞减少症、自身抗体阳性的严重结肠炎、心肌病、甲状腺炎、肾炎、脱发和白癜风。
• 实验室检查：表现为 T 细胞减少症，T 细胞表面 TCR-αβ 和 CD3 表达降低，免疫球蛋白水平降低，疫苗应答不佳。
• 治疗方式：支持治疗包括免疫球蛋白替代治疗、抗菌药物治疗和免疫抑制剂治疗；对于重症患者，需进行造血干细胞移植。

（九）CD70 缺陷病（CD70 Deficiency）

• 致病基因：CD70
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：为罕见免疫缺陷病，患者表现为低丙种球蛋白血症和 CD8+T 细胞减少，尤其易发生慢性 EB 病毒感染，且患 EB 病毒相关淋巴瘤的风险较高；也有严重水痘感染的报道。
• 治疗方式：建议采用免疫球蛋白替代治疗和预防性抗生素治疗；鉴于恶性肿瘤风险较高，也应强烈考虑造血干细胞移植。

（十）CD8 缺陷病（CD8 Deficiency）

• 致病基因：CD8A
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：为极罕见的常染色体隐性遗传病，由 CD8 基因纯合突变引起。CD8 是 T 细胞受体（TCR）的辅助分子，可与主要组织相容性复合体（MHC）相互作用，主要存在于细胞毒性 T 细胞和自然杀伤细胞表面。
• 临床特征：临床表型差异较大，可表现为儿童晚期起病的反复鼻窦肺部感染，也可无明显症状。
• 实验室检查：CD4+T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞的百分比及绝对计数正常，但 CD8+T 细胞缺失。
• 治疗方式：目前尚无关于该疾病治疗的公开数据，治疗主要针对感染并发症，可能包括免疫球蛋白替代治疗。

（十一）伴肠闭锁的联合免疫缺陷病（Combined Immunodeficiency with Intestinal Atresias, CID-IA）

• 致病基因：TTC7A
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：为罕见的严重疾病，患者小肠部分发育不全；在婴儿早期发病，表现为喂养困难和对疾病（尤其是肠道细菌感染）的高度易感性。
• 治疗方式：手术干预和肠外营养在部分病例中可能有效；通常需采用免疫球蛋白替代治疗和预防性抗生素治疗；对于严重淋巴细胞减少的患者，造血干细胞移植在部分病例中可成功纠正伴肠闭锁的联合免疫缺陷病相关免疫缺陷。但由于肠道异常难以纠正且难以预防危及生命的感染，尽管已报道的病例数量有限，该疾病的预后仍较差。

（十二）冠状蛋白 1A 缺陷病（Coronin 1A Deficiency）

• 致病基因：CORO1A
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：患者 T 细胞数量极少且功能受损，与严重联合免疫缺陷病类似，但与严重联合免疫缺陷病不同的是，患者存在胸腺；患者可产生抗体，但抗体无特异性且功能不佳；患者在早期易发生严重感染，且早期患淋巴瘤的风险较高；多数患者还存在神经系统并发症，但这可能与其他混杂因素有关。
• 治疗方式：造血干细胞移植已被证实可改善该疾病的免疫缺陷相关症状。

（十三）DOCK2 缺陷病（DOCK2 Deficiency）

• 致病基因：DOCK2
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：为常染色体隐性遗传病，表现为早发侵袭性细菌和病毒感染、淋巴细胞减少，以及 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞功能缺陷。DOCK2 蛋白不仅对周围血白细胞的细胞骨架结构至关重要，还对胸腺、脾脏和肝脏功能有重要作用。
• 发病机制：DOCK2 缺陷会导致 T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞的肌动蛋白聚合和迁移功能异常；自然杀伤细胞杀伤能力受损；外周血单个核细胞在病毒感染时细胞因子（干扰素）产生减少，进而导致病毒复制增加。
• 临床特征：多数已知的 DOCK2 缺陷患者在出生后 4 个月内发病，表现为反复病毒性和细菌性呼吸道感染，以及慢性腹泻和发育迟缓；患者可能易发生播散性疫苗株水痘感染、鹅口疮，以及非结核分枝杆菌、人疱疹病毒 6 型、腮腺炎病毒、副流感病毒、腺病毒、巨细胞病毒和肺炎克雷伯菌引起的严重感染；其他临床特征包括血小板减少症、肝肿大和结肠炎。
• 治疗方式：干扰素治疗仍在研究中；造血干细胞移植可能为该疾病的根治性治疗手段。

（十四）EXTL3 缺陷病（EXTL3 Deficiency）

• 致病基因：EXTL3
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 临床特征：患者出生时可能出现严重 T 细胞缺陷，表现类似严重联合免疫缺陷病；此外，患者还会出现明显的骨骼畸形，如颅骨早闭（导致颈椎管狭窄）、身材矮小和指（趾）畸形；尽管该疾病罕见，但所有已报道的患者均存在神经系统并发症，包括发育迟缓；部分患者还被报道存在肝囊肿和肾囊肿。
• 治疗方式：需采用免疫球蛋白替代治疗和感染预防性药物治疗；许多患者在早期死亡，但也有报道称部分患者存活时间较长，且淋巴细胞计数可自行改善。

（十五）ICF 综合征（Immunodeficiency-Centromeric Instability-Facial Anomalies Syndrome）

• 致病基因：ZBTB24、DNMT3B、CDCA7、HELLS
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：全称为 “免疫缺陷 – 着丝粒不稳定 – 面部异常综合征”，为常染色体隐性遗传病，由 ZBTB24、DNMT3B、CDCA7 或 HELLS 基因突变引起。常见首发症状为反复感染（多为呼吸道感染），同时还可能伴随轻度面部畸形、生长迟缓、发育迟缓及精神运动发育迟缓。
• 免疫相关特征：尽管最常报道的是抗体产生不足，但部分患儿还存在严重的细胞功能缺陷，表现为耶氏肺孢子菌肺炎或侵袭性真菌感染。
• 治疗方式：免疫球蛋白替代治疗为标准治疗方案；对于存在严重细胞功能缺陷的患者，造血干细胞移植可实现根治，在这类病例中可考虑采用该治疗手段。

（十六）IL-21 通路缺陷病（IL21 Pathway Deficiency）

• 致病基因：IL21、IL21R
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：细胞因子 IL-21 及其受体缺陷属于罕见的原发性免疫缺陷病类型，已报道的病例为儿童患者，表现为极早发炎症性肠病、肝病，以及伴 T 细胞和 B 细胞缺陷的免疫缺陷。
• 治疗方式：需采用免疫球蛋白替代治疗，并采取预防措施以预防隐孢子虫感染；可能需要通过造血干细胞移植治疗该疾病。

（十七）歌舞伎综合征（Kabuki Syndrome）

• 致病基因：KMT2D、KDM6A
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：为多系统遗传性疾病，表现为面部畸形、生长发育迟缓及骨骼异常；已有免疫相关表现的报道，包括抗体缺陷和自身免疫性血细胞减少症。
• 治疗方式：当出现上述免疫相关表现时，可能需要采用免疫球蛋白替代治疗和免疫抑制剂治疗。

（十八）LCK 缺陷病（LCK Deficiency）

• 致病基因：LCK
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：为常染色体隐性遗传病，由淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck 或 p56lck）缺陷引起，该激酶是 TCR/CD3 复合物激活过程中的关键蛋白之一。
• 临床特征：根据突变类型不同，患者可能在出生后第一年发病，症状表现各异；部分患者表现为严重联合免疫缺陷病表型，部分患者表现为普通变异型免疫缺陷病（CVID）或特发性 CD4 淋巴细胞减少症；临床特征包括发育迟缓、鹅口疮、败血症、腹泻、伴免疫缺陷的低丙种球蛋白血症、反复鼻窦肺部感染，以及无免疫缺陷情况下的炎症 / 自身免疫表现。
• 治疗方式：支持治疗包括使用抗生素和免疫球蛋白替代治疗；关于是否采用造血干细胞移植治疗，目前仍存在争议。

（十九）LICS 综合征（Lung Disease, Immunodeficiency, and Chromosome Breakage Syndrome）

• 致病基因：NSMCE3
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：为常染色体隐性遗传病，该蛋白缺失会导致一种名为 “肺病 – 免疫缺陷 – 染色体断裂综合征”（LICS）的 DNA 修复缺陷病。
• 临床特征：患儿在早期即出现严重肺病，且易发生病毒性肺炎；已有特征性面部外观的报道。
• 治疗方式：可能需要采用免疫球蛋白替代治疗。

（二十）连接酶 I 缺陷病（Ligase I Deficiency）

• 致病基因：LIG1
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：为常染色体隐性遗传病，临床表现被认为与布卢姆综合征（见前文）相似，包括对日光高度敏感、生长发育迟缓、发育迟缓及患癌风险高；同样，患者可能出现反复耳部和肺部感染。
• 治疗方式：可能需要采用免疫球蛋白替代治疗。

（二十一）MALT1 缺陷病（MALT1 Deficiency）

• 致病基因：MALT1
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位基因 1（MALT1）在炎症控制中起重要作用，MALT1 缺陷病为常染色体隐性遗传病。
• 临床特征：表现为发育迟缓、严重湿疹、反复细菌性和病毒性皮肤及肺部感染（进而导致慢性炎症性肺病）、脑膜炎、炎症性胃肠道疾病、长骨骨折、反复肉芽组织形成、严重牙周病及持续性巨细胞病毒感染；患者的严重联合免疫缺陷病新生儿筛查结果正常；淋巴细胞数量正常，T 细胞和自然杀伤细胞数量正常；免疫球蛋白 G、免疫球蛋白 A 和免疫球蛋白 M 水平正常，保护性抗体滴度产生正常；B 细胞表型可能存在异常。

（二十二）膜突蛋白缺陷病（Moesin Deficiency）

• 致病基因：MSN
• 遗传方式：X 连锁遗传（XL）
• 疾病特征：为 X 连锁免疫缺陷病，表现为淋巴细胞减少、中性粒细胞减少及反复细菌感染；已有部分患者出现迁延性或严重水痘感染的报道；也有湿疹和自身免疫表现（包括血小板减少症）的报道。
• 治疗方式：应强烈考虑采用抗生素预防性治疗、免疫球蛋白替代治疗，以及使用粒细胞集落刺激因子（GCSF）治疗；也可考虑造血干细胞移植。

（二十三） Nijmegen 断裂综合征（Nijmegen Breakage Syndrome）

• 致病基因：NBN
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：由 NBN 基因突变引起，为常染色体隐性遗传病，该基因编码的蛋白名为 nibrin。nibrin 缺陷会导致 DNA 修复能力下降，从而使患者对辐射或任何可能导致 DNA 断裂的物质高度敏感。
• 临床特征：DNA 修复能力不足会引发多种并发症，包括身材矮小、小头畸形（头围偏小）、特征性面部外观、反复呼吸道感染、患癌风险升高及智力障碍。
• 治疗方式：免疫球蛋白替代治疗有助于改善反复感染的情况。

（二十四）NIK 缺陷病（NIK Deficiency）

• 致病基因：NIK
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：为罕见免疫缺陷病，导致 T 细胞、B 细胞和自然杀伤（NK）细胞功能受损；T 细胞数量通常正常，而 B 细胞和自然杀伤细胞数量减少；患者易发生多种感染，包括隐孢子虫等机会性寄生虫感染；次级淋巴结构的发育可能受到影响。
• 治疗方式：NIK 缺陷病可能适合采用造血干细胞移植治疗，但最佳治疗方案仍不明确。

（二十五）OX40 缺陷病（OX40 Deficiency）

• 致病基因：TNFRSF4
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：为罕见免疫缺陷病，首例报道病例为一名年轻女性，在儿童期即发生卡波西肉瘤（一种罕见皮肤癌，常见于感染人疱疹病毒 8 型的免疫功能低下人群）；该疾病中，CD4+T 细胞功能异常，但抗体产生功能仍正常。

（二十六）部分 RAG1/2 缺陷病（Partial RAG1/2 Deficiency）

• 致病基因：RAG1、RAG2
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：重组激活基因 1 和 2（RAG1 和 RAG2）在 T 细胞受体（TCR）和 B 细胞免疫球蛋白（Ig）的产生中起关键作用，该过程对于免疫系统有效应对绝大多数感染微生物至关重要。RAG1 和 RAG2 的严重突变会导致严重联合免疫缺陷病，而具有残余蛋白功能和 T 细胞产生能力的 “渗漏型” 突变，临床表现则存在差异。
• 临床特征：可能表现为新生儿期的 Omenn 综合征（T 细胞浸润皮肤、肝脏和脾脏），也可能表现为成年后发病的联合免疫缺陷病（伴肉芽肿性疾病和 / 或自身免疫病）。肉芽肿可能累及皮肤和多个器官；自身免疫病包括自身免疫性血细胞减少症和多器官自身免疫病；患者还可能发生水痘病毒、非结核分枝杆菌等病毒引起的播散性感染。RAG 缺陷患者有时可能仅表现为 T 细胞计数降低，感染发病时间延迟，或表现为高免疫球蛋白 M 综合征、普通变异型免疫缺陷病（CVID）或无菌性慢性多灶性骨髓炎（CRMO）；患者可能在儿童早期以后发病，表现为自身免疫和自身炎症并发症，可伴有或不伴有慢性反复鼻窦肺部感染。
• 治疗方式：多数患者需采用免疫球蛋白替代治疗和抗生素预防性治疗；对于肉芽肿和自身免疫病，可能需要使用免疫抑制剂治疗；造血干细胞移植可实现根治，在这类病例中可考虑采用该治疗手段。

（二十七）POLE/POLE2 缺陷病（POLE/POLE2 Deficiency）

• 致病基因：POLE、POLE2
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 临床特征：为常染色体隐性遗传病，患者易发生感染，T 细胞和 B 细胞数量均减少；此外，POLE 缺陷患者可能出现自身免疫问题（包括 1 型糖尿病和甲状腺疾病）、身材矮小及皮肤青斑样血管病变（livedo 现象）；该疾病还被认为是一种癌症易感综合征，因为在早发结肠癌成年患者中已发现该突变。

（二十八）嘌呤核苷磷酸化酶缺陷病（Purine Nucleoside Phosphorylase Deficiency）

• 致病基因：PNP
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：为罕见隐性遗传病，表现为中度至重度免疫缺陷，T 细胞数量减少，反复感染风险升高，并可能伴发自身免疫病，其中自身免疫性溶血性贫血在该疾病中尤为常见。
• 治疗方式：需采用免疫球蛋白替代治疗和抗生素预防性治疗；造血干细胞移植可纠正嘌呤核苷磷酸化酶缺陷病的免疫相关特征。此外，嘌呤核苷磷酸化酶缺陷病患者常出现神经系统疾病，包括神经发育迟缓、震颤、痉挛和共济失调。

（二十九）RelB 缺陷病（RelB Deficiency）

• 致病基因：RELB
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：在少数患者中发现 RelB 缺陷，表现为尽管淋巴细胞数量正常，但 T 细胞和 B 细胞功能不佳；患者在出生后第一年即开始出现反复细菌感染；有一名患儿被报道患有类风湿关节炎。
• 治疗方式：造血干细胞移植已成功用于治疗该疾病的免疫缺陷，但目前尚不清楚移植后关节炎是否会缓解。

（三十）RHOH 缺陷病（RHOH Deficiency）

• 致病基因：RHOH
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：为常染色体隐性遗传病，由 Ras 同源基因家族成员 H（RHOH）基因突变引起，导致 T 细胞功能缺陷。
• 临床特征：患者在儿童期发病，由于持续性人乳头瘤病毒（EV-HPV）感染，表现为持续性疣状表皮发育不良（扁平疣样病变）；该疾病还与反复支气管肺部感染和淋巴瘤相关；尽管总 T 细胞计数正常，但患者的 TCR 信号传导受损，外周初始 T 细胞严重减少，记忆 T 细胞增多。
• 治疗方式：治疗重点为疣状表皮发育不良病变的内外科治疗，以及及时预防 / 早期诊断由皮肤疾病恶性转化引起的皮肤癌。

（三十一）RIDDLE 综合征（Radiosensitivity, ImmunoDeficiency, Dysmorphic Features and LEarning Difficulties Syndrome）

• 致病基因：TNF168
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：全称为 “辐射敏感 – 免疫缺陷 – 畸形特征 – 学习困难综合征”，为常染色体隐性遗传病，患者细胞修复 DNA 损伤的能力受损；由于免疫球蛋白产生减少，患者可能出现反复鼻窦肺部感染，需采用免疫球蛋白替代治疗；患者终生患癌风险升高。

（三十二）施尼凯免疫 – 骨骼发育不良（Schimke’s Immuno-Osseous Dysplasia）

• 致病基因：SMARCAL1
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 临床特征：患者椎体（脊柱骨骼）扁平，导致颈部和躯干缩短，成人平均身高为 3-5 英尺；患者通常在早期即出现肾脏疾病，且病情常进展至严重程度；还可能出现皮肤色素沉着过度；常出现 T 细胞减少和 / 或淋巴细胞减少。
• 治疗方式：对于严重淋巴细胞减少的患者，已尝试采用造血干细胞移植治疗，但疗效不一。

（三十三）STK4 缺陷病（STK4 Deficiency）

• 致病基因：STK4
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：为常染色体隐性遗传病，由丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 4（STK4）基因突变引起。
• 临床特征：表现为持续性病毒感染（如人乳头瘤病毒相关疣状表皮发育不良、EB 病毒感染、传染性软疣）和细菌感染；其他已报道特征包括真菌感染、轻度湿疹、自身免疫性血细胞减少症和淋巴细胞减少；免疫表型特征为 T 细胞和 B 细胞数量减少，免疫球蛋白 G 水平升高；白细胞迁移和黏附功能受损。
• 治疗方式：治疗重点为疣状表皮发育不良病变的内外科治疗；患者常需针对感染采用靶向抗菌药物治疗，若存在自身免疫病，则需使用免疫抑制剂治疗。

（三十四）TFR1 缺陷病（TFR1 Deficiency）

• 致病基因：TFRC
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：转铁蛋白受体 1（TFR1）缺陷为罕见隐性免疫缺陷病，表现为低丙种球蛋白血症、T 细胞数量正常但功能缺陷、间歇性中性粒细胞减少和血小板减少，以及轻度贫血。
• 治疗方式：造血干细胞移植已成功用于治疗该疾病，可纠正所有异常表现。

（三十五）TCRα 缺陷病（TCRα Deficiency）

• 致病基因：TRAC
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：为常染色体隐性遗传病，由 T 细胞受体 α 亚基恒定区（TRAC）基因突变引起，导致 T 细胞受体 αβ（TCRαβ）复合物表面表达显著降低，而该复合物对 T 细胞信号传导和功能至关重要。
• 临床特征：患者 TCRαβ+T 细胞缺失，TCRγδ+T 细胞增多，同时伴有嗜酸性粒细胞增多，部分患者免疫球蛋白 E（IgE）水平升高，但免疫球蛋白 G 水平正常；患者在出生后两年内发病，表现为反复呼吸道感染、念珠菌病和胃肠炎（由沙门氏菌、隐孢子虫、轮状病毒引起），这些感染对常规治疗有反应；患者还易发生疱疹病毒科感染；其他临床特征包括发育迟缓、免疫失调（如白癜风、脱发、湿疹、自身免疫性溶血性贫血）、淋巴结肿大和肝肿大。
• 治疗方式：造血干细胞移植可根治该疾病。

（三十六）毛发 – 肝脏 – 肠道综合征（Tricho-Hepato-Enteric Syndrome, THES）

• 致病基因：TTC37、SKIV2L
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病特征：为罕见隐性遗传病，表现为慢性腹泻伴生长不良、肝病、毛发和面部异常，以及免疫缺陷（抗体功能受损和淋巴细胞减少）。
• 治疗方式：需采用免疫球蛋白替代治疗；毛发 – 肝脏 – 肠道综合征的胃肠道疾病需强化营养治疗，但病情通常会随年龄增长而改善，因此一般不建议采用移植治疗。

（三十七）伴镁离子缺陷、EB 病毒感染和肿瘤的 X 连锁免疫缺陷病（X-Linked Immunodeficiency with Magnesium Defect, EBV Infection, and Neoplasia, XMEN）

• 致病基因：MAGT1
• 遗传方式：X 连锁遗传（XL）
• 疾病特征：多见于男性，表现为 CD4+T 细胞减少、慢性 EB 病毒感染，以及与 EB 病毒相关的淋巴增殖性疾病；所有患者的溶细胞功能均降低，且由于 CD4+T 细胞减少，抗体应答可能减弱。
• 治疗方式：口服镁补充剂已被提议用于该疾病的治疗，但目前尚不清楚其临床疗效；造血干细胞移植可能实现根治，但相关经验有限。

（三十八）ZAP-70 缺陷病（ZAP-70 Deficiency）

• 致病基因：ZAP-70
• 遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）
• 疾病机制：为罕见常染色体隐性联合免疫缺陷病，ZAP-70 在 T 细胞发育和功能中起关键作用，且对 CD8+T 细胞的选择至关重要。ZAP-70 缺陷患者的外周 T 细胞表现出 T 细胞信号传导缺陷，且具有自身反应性表型。
• 临床特征：部分患者表现为自身免疫病；部分 ZAP-70 缺陷患儿在出生后两年内发病，表现为危及生命的感染，与严重联合免疫缺陷病婴儿的症状相似；但也有部分患者在儿童期较晚阶段发病，表现为可触及的淋巴结、可见的扁桃体和胸腺。
• 突变相关差异：多数突变会导致 ZAP-70 活性降低，但有一种突变会导致 ZAP-70 功能增强，进而引发独特的自身免疫表型，包括伴自身抗体的大疱性类天疱疮和溃疡性结肠炎。
• 感染相关特征：与严重联合免疫缺陷病患者不同，ZAP-70 缺陷患者可能在 6 个月后发生耶氏肺孢子菌肺炎和巨细胞病毒肺炎；已有自身免疫病或免疫失调表现（如溃疡性结肠炎、血细胞减少症）的报道；还可见独特表现，如出生时即出现的脓疱性皮肤病损、皮下结节、淋巴瘤和多系统自身抗体病；此外，也有表现为 Omenn 综合征和噬血细胞综合征（HLH）等炎症特征的病例报道。
• 实验室检查：ZAP-70 缺陷患者的淋巴细胞计数可能正常；CD3+T 细胞和 CD4+T 细胞数量正常，但 CD8+T 细胞缺失；通常，患者的 T 细胞在体外表现出增殖能力受损；所有患者的 B 细胞和自然杀伤细胞数量均正常；部分患者的免疫球蛋白 G 水平降低。
• 诊断提示：对于反复发生细菌或机会性感染的婴幼儿，以及早发自身免疫病和淋巴瘤患者，应考虑 ZAP-70 缺陷病的可能。
• 治疗方式：ZAP-70 缺陷患者的常规管理与联合免疫缺陷病患者一致，包括避免感染、接种灭活疫苗（不接种减毒活疫苗）、抗生素预防性治疗及免疫球蛋白替代治疗；若不接受造血干细胞移植，多数 ZAP-70 缺陷患者会在出生后两年内死于感染。

本手册的编写得到夏尔公司（现隶属于武田制药）的资助。

电话：800-296-4433

网址：www.primaryimmune.org

电子邮箱：idf@primaryimmune.org

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