隐球菌病治疗临床实践指南:  美国感染病学会2010年更新

IDSA 2010 Clinical Practice Guideline Update for the Management of Cryptococcal Disease

隐球菌病是一种全球性的侵袭性真菌病 ，有很高的发病率及死亡率。这些关于隐球菌病治疗的指南是在美国感染病学会2000年指南基础上建立的 ，并且包含了新的内容。指南包含了对3个高危险人群组隐球菌性脑膜脑炎治疗的讨论：（ 1 ）人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus ，HIV ）感染患者；（2 ）器官移植受者；（3 ）非HIV感染、非移植患者。指南还包含了对其他特殊危险人群的治疗推荐，如儿童、孕妇、资源有限地区的患者以及格特隐球菌(Cryptococcus gattii)感染患者。指南也包括了对其他部位感染的治疗推荐，如肺隐球菌病。指南强调了隐球菌感染治疗中潜在的并发症，包括颅内压升高、免疫重建炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome ，IRIS ）、耐药性（ drug resistance）及隐球菌瘤。指南提出了3个主要的治疗原则：（ 1 ）使用杀菌药物对脑膜脑炎进行诱导治疗，如使用一种多烯类和氟胞嘧啶，之后续贯使用抑菌药物如氟康唑；（2 ）早期识别及治疗颅内压升高和/或IRIS的重要性；（3 ）肾功能受损患者使用两性霉素B 的脂质体剂型。隐球菌病的治疗仍然存在困难，新药的开发及近期的确切研究很少。但是，如果能够早期诊断，如果临床医师能够遵循指南的基本原则，如果潜在的基础疾病能够得到控制，那么大多数患者的隐球菌病将得到成功治疗。

全文概要

2000 年， 美 国 感 染 病 学 会（Infectious Diseases Society of America ，IDSA）首次发表了“ 隐球菌病治疗的实践指南 ”[1] 。在此次更新的版本中，一组医学真菌学专家采用临床主要问题的框架形式，提出了隐球菌病的治疗策略。其目的是将近期已明确的实证临床数据与专家的临床观念和意见整合在一起，以帮助临床医师治疗这种全球性的、极具辨识度的侵袭性真隐球菌病原体所致的感染。隐球菌病治疗成功的基础在 2000 年发表的IDSA 指南中进行了详细描述。事实上， 回顾性研究结果显示，通过遵循指南中隐球菌性脑膜脑炎的治疗原则，治疗结果得到了改善 [2,3] 。但是，在过去的 10 年中，出现了一系列新的临床问题和高危人群，这就需要对这些指南进行适时修正来帮助临床医师治疗隐球菌病。

尽管大多数临床实验室不常规对隐球菌进行菌种鉴 定，但 目前认为新 型 隐球菌（Cryptococcus neoformans）和格特隐球菌（Cryptococcus gattii）是2 个独立的菌种 [4] 。格特隐球菌是近期造成加拿大温哥华岛及其周边地区和美国西北部免疫功能看似正常人群和动物隐球菌病暴发的元凶，因此对免疫功能正常人群格特隐球菌感染的治疗需要得到进一步的 阐明 [5] 。 同样， 随着人类免疫缺 陷病毒（human immunodeficiency virus ，HIV）的持续流行，隐球菌成为 了全球范 围 内 的一个重要条件（opportunistic）致病菌，但是其治疗主要依赖于临床医师在该地区可以获得的医疗资源。在高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy ，HAART）时代，需要对隐球菌病进行综合治疗，包括有效的抗真菌治疗和对基础疾病的积极治疗。

尽管 HAART 的广泛应用降低了医学发达国家中的隐球菌病发生率 [6-9] ，但感染的发生率及死亡率在 HIV感染没有得到控制、HAART 和 / 或医疗资源有限的地区仍然很高 [10] 。据估计，全球每年约有 1,000,000 例HIV 相关的隐球菌病 [11] 。在医学发达的国家，仍存在一定数量的隐球菌病患者，主要包括 ：新诊断的 HIV感染患者 ；人数不断增长但异质性高、接受大剂量皮质类固醇或单克隆抗体（monoclonal antibody）[ 如阿仑单抗（alemtuzumab）、英夫利昔单抗（infiximab）]和 / 或其他免疫抑制剂治疗的患者 [12, 13] ；其他方面“正常 ”的患者。需要注意的是，尽管有先进的医疗资源，并且能够进行 HAART，急性隐球菌性脑膜脑炎治疗 3 个月的死亡率仍约 20%[14, 15] 。此外，有报道显示，在某些 HIV 感染人群中，如果没有使用特定的抗真菌药物治疗隐球菌性脑膜脑炎，则因临床症状就医后 2 周内的死亡率达 100%[16] 。显然，有针对性地治疗隐球菌病是该病患者获得良好预后的关键。

治疗隐球菌病的抗真菌药物是侵袭性真菌感染的治疗中最被清楚了解的疗法之一 [17] 。但是，仍然存在一些研究不足、且受到干扰因子影响的问题，很多情况下是与患者本身特质有关。例如，在治疗隐球菌性脑膜脑炎时，进行患者免疫缺陷的矫正和免疫重建的控制，可使临床状况变得很复杂。而且，特殊的并发症如 免疫重建 炎症综合征（immune reconstitution inflammatory syndrome ，IRIS）、颅内压升高和隐球菌瘤可能需要特殊的治疗策略。 自从 2000 年 IDSA 指南发布以来，上市的新型抗真菌药物只有广谱的唑类 [ 伏立康 唑（voriconazole）和 泊 沙康 唑（posaconazole）]和棘白菌素类 [ 阿尼芬净（anidulafungin）、卡泊芬净（caspofungin）和米卡芬净（micafungin）] 。前者已被用于补救治疗的临床研究 [18, 19] ，后者对隐球菌没有体内活性。同时，更多对多烯类药物脂质体剂型和联合用药的研究经验进一步充实了我们对抗隐球菌药物治疗的认识 [ 20,21 ] 。从病理生物学上讲，尽管近期有关温哥华隐球菌病暴发的研究支持菌株的自然重组体比亲代菌株具有更强的毒力 [22] ，但是几乎没有临床数据显示，在过去 10 年中隐球菌菌株变得毒力更强或出现耐药（drug resistance）。实际上，患者免疫的控制、感染的部位、抗真菌药物的毒性和基础疾病仍然是隐球菌病治疗成功的最关键因素，这些都会在本治疗指南中进行强调。

隐球菌性脑膜脑炎患者的治疗策略

推荐强度和证据质量的描述见表 1。

HIV感染者

初始治疗：诱导和巩固

1.  两性霉 素 B（ A m B） 脱 氧 胆 酸 盐（ A m B deoxycholate ，AmBd；每日 0.7 ~ 1.0 mg/kg ，静脉给药）联合氟胞嘧啶（flucytosine）（每日 100 mg/kg ，分 4 次口服 ；若当地有静脉剂型，严重病例及无法口服时可使用静脉剂型）治疗至少2 周，之后续贯使用氟康唑（fluconazole）[ 每日 400 mg（6 mg/kg） 口服 ] 至少 8 周（A-I）。对于肾功能受损或易发生肾功能受损的患者，可 使 用 AmB 脂 质 剂 型（lipid formulations ofAmB， LFAmB）包括脂质体 AmB（每日 3~4 mg/kg ，静脉给药）和两性霉素 B 脂质体复合物（AmB lipid complex， ABLC ；每日 5 mg/kg ，静脉给药）代替 AmBd 治疗至少 2 周（B-II）。

初始治疗：诱导和巩固可选择的其他方案（从上到下按照推荐强度排列）

2. AmBd（每日0.7~  1.0 mg/kg ，静脉给药）、脂质体 AmB（每日 3~4 mg/kg，静脉给药）或 ABLC（每日 5 mg/kg ，静脉给药）治疗 4 ~ 6 周（A-II）。对于隐球菌性脑膜脑炎患者，脂质体 AmB 每日静脉使用6 mg/kg 是安全的，可考虑用于治疗失败或高真菌菌量疾病的患者。

注 :  摘自加拿大定期健康检查工作组23 。经加拿大公众健康工作和政府服务部允许进行复制 。

3. AmBd（每日0.7mg/kg ，静脉给药）联合氟康唑（每日 800 mg 口服）治疗 2 周，之后续贯使用氟康唑（每日 800 mg 口服）至少 8 周（B-I）。
4. 氟康唑（每日≥800 mg  口服 ；每日 1200 mg 较适合）联合氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg 口服）治疗 6周（B-II）。

5 .  氟 康 唑（ 每 日 800~2000 mg  口 服 ） 治 疗10~ 12  周 ；如 果 单 用氟 康 唑 治 疗， 建 议 日 剂 量≥ 1200 mg（B-II）。

6. 伊曲康唑（itraconazole）（200 mg，每日2次口服）治疗 10~ 12 周，但该药的应用不被推荐（C-II）。

维持（抑制）及预防治疗

7. 氟康唑（每日200 mg  口服）（A-I）。
8. 伊曲康唑（200mg ，每日 2 次口服 ；强烈推荐药物浓度监测）（C-I）。
9. AmBd（每周1 mg/kg，静脉给药）；疗效不如唑类药物，且容易引起静脉导管相关性感染，用于不能耐受唑类药物的患者（C-I）。
10. 使用抗真菌治疗2~ 10 周后，开始 HAART 治疗（B-III）。
11. HAART 治疗期间，当患者CD4 细胞计数> 100颗 /μL 且 HIV RNA 水平极低或检测不到持续≥ 3 个月时（接受抗真菌治疗至少 12 个月），考虑终止抑菌治疗（B-II）；如果 CD4 细胞计数减少到 < 100 颗 /μL，则考虑重新开始维持治疗（B-III）。
12. 对于无症状的抗原血症（antigenemia）患者，进行腰椎穿刺及血培养；如结果为阳性，治疗同有症状的脑膜脑炎和 / 或播散性（disseminated）疾病。如果没有脑膜脑炎的证据，使用氟康唑（每日 400 mg 口服）治疗直至免疫重建（见上述的维持治疗）（B-III）。

13. 在美国及欧洲，对于HIV 感染患者，不推荐常规进行隐球菌病的初级预防，但是在 HAART 不易取得、抗逆转录病毒药物高度耐药和患病率较高的地区，可以考虑初级预防，或针对无症状性抗原血症进行抢先治疗（preemptive strategy）配合使用血清隐球菌抗原检测（见上文）（B-I）。

器官移植受者

14.  对于中枢神 经 系 统（central nervous system， CNS）感染疾病，采用脂质体 AmB（每日 3~4 mg/kg，静脉给药）或 ABLC（每日 5 mg/kg ，静脉给药）+ 氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg ，分 4 次给药）诱导治疗至少2 周，继以氟康唑 [ 每日400~800 mg（6~ 12mg/kg），口服 ]治疗 8 周，再以氟康唑（每日 200~400 mg ， 口服）治疗 6~ 12 个月（B-II）。如果诱导治疗未使用氟胞嘧啶，考虑使用 LFAmB 诱导治疗至少 4~6 周，在疾病的真菌菌量较高或者疾病复发时可考虑使用脂质体 AmB （每日 6 mg/kg）（B-III）。
15. 对于轻到中度非CNS 疾病，使用氟康唑 [ 每日 400 mg（6 mg/kg）] 治疗 6~ 12 个月（B-III）
16. 对于中重度到重度非CNS 疾病或无CNS 受累的播散性疾病（即超过 1 个非连续性部位受累），治疗方法与 CNS 疾病相同（B-III）。
17. 对于严重的肺部疾病，若缺乏肺外隐球菌病或播散性隐球菌病的临床证据，治疗方法与CNS疾病相同（B-III）。对于无弥漫性肺部浸润的轻到中度症状患者，使用氟康唑[ 每日 400 mg（6 mg/kg）] 治疗 6~ 12个月（B-III）。
18. 氟康唑维持治疗应持续至少6~12 个月（B-III）。
19. 免疫抑制治疗应包括免疫抑制剂的序贯或逐步减量，首先考虑减少皮质类固醇的剂量（B-III）。
20. 考虑到AmBd 存在肾毒性风险，故在移植受者中应谨慎使用，不推荐AmBd 作为这类患者的第一线治疗（C-III）。如果需要使用，AmBd 的耐受剂量不确定，但建议每日使用0.7 mg/kg，并密切监测肾功能。实际上，该类患者肾功能通常都有减退，使用所有抗真菌药物都需要小心监测肾功能。

非HIV感染、非移植患者

21. AmBd（每日0.7 ~1.0 mg/kg ，静脉给药）+ 氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg ，分 4 次口服）诱导治疗至少 4 周。4 周诱导治疗只用于无神经系统并发症的脑膜脑炎，加上治疗 2 周后脑脊液（cerebrospinal fluid， CSF）酵母菌培养阴性的患者。考虑到 AmBd 的毒性作用，在后 2 周，可改用 LFAmB 治疗。对于合并神经系统并发症的患者，考虑延长诱导治疗时间至 6 周， LFAmB 可在延长诱导治疗期的最后 4 周应用。此后，开始氟康唑（400 mg/d）巩固治疗 8 周（B-II）。
22. 如果 患 者 无 法 耐 受 AmBd ， 可 改 用 脂 质 体AmB（每 日 3~4mg/kg ，静脉给药 ）或 ABLC（每 日5mg/kg ，静脉给药）治疗（B-III）。
23. 如果未使用氟胞嘧啶治疗或治疗被中断，考虑延长AmBd 或LFAmB 诱导治疗至少 2 周（B-III）。
24. 对于治疗失败风险较低的患者（即，这些患者确诊较早，没有未控制的基础疾病或免疫抑制状态，初始2 周的抗真菌联合治疗的临床疗效很好），考虑AmBd 联合氟胞嘧啶诱导治疗仅 2 周，然后使用氟康唑 [ 每日800 mg（12mg/kg），口服] 巩固治疗8 周（B-III）。
25. 诱导和巩固治疗后，使用氟康唑[ 每日200 mg （3 mg/kg），口服 ] 维持治疗 6~ 12 个月（B-III）。

隐球菌病患者并发症的治疗持续感染

26 ．确保已经采用了恰当的方法以改善免疫状态（如，减少免疫抑制剂，采用HAART）和最佳化颅内压增高的治疗（B-III）。

27. 重新制定更长时间（4~10 周）的初始治疗诱导期（B-III）。

28 ． 如 果 诱 导 治 疗 中 AmBd 的 初 始 每 日 剂 量≤ 0.7 mg/kg（静脉给药），或 LFAmB 初始每日剂量≤ 3 mg/kg（B-III），则考虑 AmBd 日剂量最多增加到1 mg/kg（静脉给药），脂质体 AmB 日剂量最多增加到

6 mg/kg（B-III）；一般来说，推荐联合治疗（B-III）。

29. 如果患者无法耐受多烯类，考虑使用氟康唑(≥ 800 mg/d ， 口服）联合氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg，分 4 次口服）治疗（B-III）。

30 ． 如 果 患 者 无 法 耐 受 氟 胞 嘧 啶，考 虑 使 用AmBd（每日 0.7 mg/kg ，静脉给药）联合氟康唑 [ 每日 800 mg（12 mg/kg），口服 ] 治疗（B-III）。

31 ．鞘内（intrathecal）或脑室内给予 AmBd 通常不推荐，也很少需要如此使用（C-III）。

32 ．理想情况下，应测定持续感染和复发菌株的 最 低 抑 菌 浓 度（minimum inhibitory concentration， MIC），与一开始的菌株比较 MIC 的变化，差异≥ 3 倍稀释度提示发生耐药。此外，对于持续感染或复发菌株，氟康唑 MIC ≥ 16 μg/mL ，或氟胞嘧啶 MIC ≥ 32 μg/mL ，可视为耐药，应考虑更换药物治疗（B-III）。

33 ．对于使用过唑类药物治疗的患者，单独增加唑类药物剂量很难获得治疗成功，因此不推荐使用（C-III）。

34．对于顽固性（refractory）感染，可考虑采用免疫调节辅助治疗，体重≥ 50 kg 的成年患者使用重组 IFN-γ 100 μg/m2（体重 < 50 kg 患者，给 予 50 μg/m2），每周 3 次，共 10 周，同时联合使用特定的抗真菌药物（B-III）。

复发

35 ．重新开始诱导期治疗（见上述“持续感染 ”） （B-III）。

36 ．测定复发菌株的药物敏感性（见上述“持续感染 ”）（B-III）。

37．诱导治疗和体外敏感性测试后，考虑使用氟康唑（800~1200 mg/d， 口服）、伏立康唑（200~400 mg，每日 2 次口服）或泊沙康唑（200 mg ，每日 4 次口服或 400 mg ，每日 2 次口服）补救性巩固治疗 10~ 12周（B-III）；如果存在服药依从性问题而菌株对氟康唑敏感，则可重新采用之前的氟康唑抑菌治疗剂量（B-III）。

CSF压力升高

38 ．测定基线 CSF 压力。强烈建议治疗前迅速进行腰椎穿刺术，但若患者存在局部神经系统体征（sign）或精神状态障碍，在腰椎穿刺前应进行电脑断层扫描（CT）或核磁共振造影（MRI）（B-II）。

39 ．如果患者 CSF 压力≥ 25 cm 水柱，且在诱导治疗期间存在颅内压升高的症状，可通过 CSF 引流来缓解（如果颅内压非常高，可通过腰椎穿刺术减压50% ，或达正常压力≤ 20 cm 水柱）（B-II）。

40 ．如果 CSF 压力持续升高≥ 25cm 水柱并出现症状，则应每天重复行腰椎穿刺术，直到 CSF 压力和症状稳定超过 2 天，对于需每日重复行腰椎穿刺术的患者，可考虑暂时行经皮腰椎穿刺引流或脑室造瘘术（B-III）。

41 ．仅当患者正在接受或已经接受适当的抗真菌治疗，且多种保守治疗方法不能控制颅内压升高时，应该放置永久性脑室腹膜分流管。如果患者正在接受适当的抗真菌治疗，即使仍有活动性感染和 CNS 真菌未完全清除，如有临床需要，也可放置脑室腹膜分流管。

针对颅内压的其他治疗

42 ．没有证据显示使用甘露醇（mannitol）有益，因此不常规推荐（A-III）。

43 ．乙酰唑胺（acetazolamide）和皮质类固醇（除非是治疗 IRIS）应避免用于控制颅内压升高（A-III）。

症状和体征复发

44 ．症状和体征复发时，重建 CSF 引流（B-II）。

45 ．对于复发患者，治疗 2 周后行腰椎穿刺测定开放压（opening pressure）有助于评估持续存在的或新出现的 CNS 症状（B-III）。

长期颅内压升高

46 ．虽然频繁进行腰穿引流，但如果 CSF 压力持续升高，且症状持续时间长，可考虑进行脑室腹膜分流术（A-II）。

IRIS

47 ．不需要改变直接的抗真菌治疗（B-III）。

48 ．对于 IRIS 轻症患者，没有明确的具体治疗需要推荐，因为这些患者在数天到数周内可自行缓解（B-III）。

49 ．对于严重并发症如 CNS 炎症伴颅内压升高，考虑使用 皮质类 固醇 [ 每 日 0.5 ~ 1.0 mg/kg 泼尼松（prednisone）当量 ] ，对于有严重 CNS 症状和体征的患者，可能可使用较高剂量地塞米松（dexamethasone）治疗。皮质类固醇减量的时间和剂量根据经验选择，需要谨慎观察患者，但以 2~6 周的期间为出发点是合适的。治疗期间应同时使用抗真菌药物治疗（B-III）。

50．非类固醇类抗炎药物和沙利度胺（thalidomide）曾被使用过，但由于经验太少而未作推荐（C-III）。

脑隐球菌瘤

51 ．AmBd（每日 0.7~ 1 mg/kg ，静脉给药）、脂质体 AmB（每日 3~4mg/kg ，静脉给药）或 ABLC（每日5 mg/kg ，静脉给药）联合氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg，分 4 次口服）诱导治疗至少 6 周（B-III）。

52 ．氟康唑（400~800 mg/d ， 口服）巩固和维持治疗 6~ 18 个月（B-III）。

53 ．辅助治疗包括以下方面 ：

A ．对于肿块效应（mass effect）及周围水肿，使用皮质类固醇治疗（B-III）。

B ．外科手术 ：对于大的 ( ≥ 3 cm）、易于接近且有肿块效应的病灶，考虑开放性手术或立体定向引导的减瘤和 / 或摘除 ；而且，病灶增大却不能用IRIS 解释时，需要进一步组织学诊断（B-II）。

非脑膜隐球菌病患者的治疗策略

肺隐球菌病（免疫抑制者）

54 ．对于合并肺隐球菌病的免疫抑制患者，应通过腰椎穿刺术排除脑膜炎，若存在 CNS 疾病，应改变诱导治疗的剂量和疗程，并监测颅内压（B-II）。

55 ．伴有 CNS 受累 的肺炎或确诊 的播散性和/或重症肺炎 [ 急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）] 的治疗同 CNS 疾病（B-III）。

56 ．如果 ARDS 发生在 IRIS 的背景下，可考虑皮质类固醇治疗（B-III）。

57 ．如果症状为轻到中度、无弥漫性肺浸润、无重度免疫抑制、对播散性疾病的诊断评估结果阴性，则可使用氟康唑 [ 每日 400 mg（6 mg/kg）， 口服 ] 治疗 6 ~ 12 个月（B-III）。

58 ．对 正在接 受 HAART 的 HIV 感 染 患者，若CD4 细胞数 > 100 颗 /μL ，隐球菌抗原滴度≤ 1:512 和 / 或不增加，可考虑治疗 1 年后停止氟康唑维持治疗（B-II）。

59 ．如果为了诊断，或抗真菌治疗后影像学仍持续异常且症状未改善，应考虑手术治疗（B-III）。

肺隐球菌病（非免疫抑制者）

60 ．如症状为轻到中度，可使用氟康唑（400 mg/d，口服）治疗 6~ 12 个月 ；血清隐球菌抗原滴度持续阳性不是持续治疗的标准（B-II）。

61. 对于重度疾病，治疗与CNS 疾病相似（B-III）。

62 ．如果氟康唑无法获得或存在使用禁忌，可选择伊 曲康唑（200 mg ，每 日 2 次 口服）、伏立康唑（ 200 mg ，每日 2 次口服）或泊沙康唑（400 mg，每日 2 次口服）做为替代治疗（B-II）。

63. 如果为了诊断，或抗真菌治疗后影像学仍持续异常且症状未改善，应考虑手术治疗（B-III）。

64 ．对于合并肺隐球菌病的非免疫抑制患者，可考虑行腰椎穿刺术以排除无症状的 CNS 受累。然而，对于伴有无症状性肺结节或肺浸润的免疫功能正常患者，若无 CNS 症状，且血清隐球菌抗原检测结果阴性或水平非常低，可避免进行腰椎穿刺术（B-II）。

65 ．如果 ARDS 发生在炎症综合征反应的背景下，可能需要皮质类固醇治疗（B-III）。

非脑膜、非肺部的隐球菌病

66 ．对于隐球菌血症或播散性疾病（至少累及 2个非连续性部位或根据隐球菌抗原滴度≥ 1:512 证实存在高真菌菌量），治疗与 CNS 疾病相同（B-III）。

67 ．如果排除 CNS 疾病、无真菌血症、感染发生在单一部位，且无免疫抑制危险因素，可考虑使用氟康唑 [ 每日 400 mg（6mg/kg）， 口服 ] 治疗 6~ 12 个月（B-III）。

特殊临床情况下的治疗（孕妇、儿童、资源受限地区患者和格特隐球菌感染患者）

孕妇隐球菌病

68 ． 对 于 播 散 性 和 CNS 疾 病， 使 用 AmBd 或LFAmB 联合或不联合氟胞嘧啶治疗（B-II）。氟胞嘧啶是妊娠 C 类药物，因此使用时必须权衡风险和益处。

69 ．分娩后开始氟康唑（妊娠 C 类）治疗 ；在妊娠早期（first trimester）避免使用氟康唑；在妊娠中晚期，根据持续使用抗真菌药物治疗的需要决定是否使用氟康唑治疗（B-III）。

70 ．对于局限且稳定的肺隐球菌病，应密切随访并在分娩后予以氟康唑治疗（B-III）。

71 ．产后应注意 IRIS（B-III）。

儿童隐球菌病

72 ．CNS 和播散性疾病的诱导和巩固治疗方案为

AmBd（每日 1 mg/kg ，静脉给药）联合氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg，分 4 次口服）治疗 2 周（对于非 HIV 感染、非移植患者，应遵循成人的疗程长度），之后序贯氟康唑（每日 10~ 12 mg/kg ，口服）治疗 8 周 ；对于不能耐受 AmB 的患者，可给予脂质体 AmB（每日 5 mg/kg）或 ABLC（每日 5 mg/kg）治疗（A-II）。

73 ．采用氟康唑（每日 6 mg/ kg ， 口服）维持治疗（A-II）。

74 ． 接受 HAART 的儿童停止维持治疗的研究较少，必须个体化处理（C-III）。

75 ． 对 于 隐 球 菌 性 肺 炎，采 用 氟 康 唑（每 日6~ 12 mg/kg ， 口服）治疗 6~ 12 个月（B-II）。

在资源有限的医疗环境中的隐球菌病

76 ．对于 CNS 和 / 或播散性疾病，若无法获得氟胞嘧啶，可采用 AmBd（每日 1 mg/kg ，静脉给药）诱导治疗 2 周，或 AmBd（每日 0.7 mg/kg ，静脉给药）联合氟康唑（800 mg/d ， 口服）诱导治疗 2 周，之后序贯氟康唑（800 mg/d ，口服）巩固治疗 8 周（A-I）。

77 ．氟康唑（200~400 mg/d ， 口服）维持治疗直至免疫重建（A-I）。

78 ．对于 CNS 和 / 或播散性疾病，若无法获得多烯类药物，可采用氟康唑 ( ≥ 800  mg/d ， 口服 ；

1200 mg/d 较适合）诱导治疗至少 10 周，或直到 CSF培养结果阴性，之后序贯氟康唑（200~400 mg/d，口服）维持治疗（B-II）。

79 ．对于 CNS 和 / 或播散性疾病，若无法获得多烯类药物，但可获得氟胞嘧啶，可采用氟康唑 (≥ 800 mg/d ， 口服 ；1200 mg/d 较适合）联合氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg ，口服）诱导治疗 2~ 10 周，之后序贯氟康唑（ 200~400 mg/d ，口服）维持治疗（B-II）。

80 ．主要使用氟康唑作为诱导治疗的患者，可能出现分离株的原发或继发性耐药问题，建议检测 MIC （B-III）。

81 ．对于唑类耐药的菌株，建议使用 AmBd（每日 1 mg/kg ，静脉给药）直到 CSF 、血和 / 或其他部位培养结果阴性（B-III）。

格特隐球菌感染

82．对于由格特隐球菌引起的 CNS 和播散性疾病，诱导治疗、巩固治疗和抑制治疗的方案与新型隐球菌相同（A-II）。

83 ．相对于新型隐球菌而言，格特隐球菌引起的隐球菌瘤 / 脑积水需要更多的影像学诊断和随访评估，但治疗原则相似（B-II）。

84 ．肺隐球菌病（与新型隐球菌相同）：对于小的、单个隐球菌瘤，建议使用氟康唑治疗（ 400 mg/d ， 口服）；对于非常大的、多个隐球菌瘤，考虑 AmBd 联合氟胞嘧啶治疗 4~6 周，之后根据是否有进行外科治疗，予以氟康唑治疗 6~ 18 个月（B-III）。

85 ．如果重要的组织结构受到压迫、治疗 4 周后隐球菌瘤无缩小、或不再生长，则考虑手术治疗（B-III）。

86 ．是否使用重组 IFN-γ 治疗仍不确定（C-III）。

引言

这些推荐代表了隐球菌病治疗策略发展的良好开端，分为 4 个主题 ：“脑膜脑炎的治疗 ”、“治疗期间的并发症 ”、“非脑膜隐球菌病的治疗 ”、“特殊临床情况下的隐球菌病 ”。在“隐球菌性脑膜脑炎的治疗 ”中，根据 3 个高危人群组进行推荐 ：（1）HIV 感染人群 ；

（2）移植受者 ；（3）非 HIV 感染、非移植患者。在隐球菌病的并发症与治疗策略章节中，分成 4 个部分：

（1）持续感染和复发；（2）颅内压升高；（3）IRIS；（4）肿块性病变（隐球菌瘤）。在非中枢神经系统感染的推荐中，根据感染部位分为肺部（免疫抑制和非免疫抑制患者）和肺外感染。最后，特殊临床情况下的隐球菌病治疗分为 4 个部分：（1）孕妇；（2）儿童；（3）医疗资源有限地区 ；（4）格特隐球菌感染。

实践指南

“实践指南是系统化制定的声明，可帮助医务人员和患者根据不同的临床情况做出适当的医疗决定 ”[24]。好的实践指南有以下特征：有效性、可靠性、可重复性、临床适用性、临床灵活性、清晰性、多学科分析、证据回顾和文件记录 [24]。

更新方法

专家组成员

（Standards  and  Practice  Guidelines  Committee， SPGC）召集隐球菌病治疗领域的专家。

文献回顾和分析  2010 年的更新版本中，专家小组回顾和分析了 1999 年以来发表的数据。使用计算机在 PubMed 数据库中检索文献。采用以下关键词对 1999~2009 年的英文文献进行了检索 ：“隐球菌的 ”、 “ 隐球菌病 ”、“隐球菌 ”、“脑膜的 ”、“肺部的 ”、“妊娠 ”、“儿童 ”、“脑脊液 ”、“颅内的 ”、“脑的 ”、“免疫抑制的 ”、“HIV ”、“移植 ”、“免疫重建炎症综合征 ”。

表2 .  HIV感染人群隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐

注 :  ABLC ,   两性霉素B脂质体复合物 ;  AmB ,   两性霉素B ;  AmBd ,   两性霉素B脱氧胆酸盐;   HAART ,   高效抗逆转录病毒治疗。 a 使用抗真菌治疗2 ~  10周后 ,   开始HAART治疗

b 在一 些首选推荐药物无法获得的特殊临床情况下 ,  可以考虑其他替代的治疗方法 ,  但并不鼓励 。剂量见正文 。 C 随着HAART的成功应用 ,   抗真菌治疗至少1年 ,   CD4细胞计数≥100颗/UL ,   同时病毒量低或检测不到≥3个月 。 d 劣于首选推荐 。

表3 .  器官移植受者隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐

注 :  ABLC ,   两性霉素B脂质体复合物;  AmB ,   两性霉素B ;  AmBd ,   两性霉素B脱氧胆酸盐。

a 需要对免疫抑制治疗进行序贯或逐步减量 。

b 许多器官移植受者使用AmBd治疗可获成功 ,  但是钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors)造成肾功能受损的问题很重要 ,   而且有效剂量不明确 。

检索的重点为人类研究。在最后整理文稿过程中纳入2009 年 12 月前发表的数据。有关的研究包括随机临床试验、开放性临床试验、回顾性病例系列研究、世代研究、病例报道、体外研究报道及动物模型实验。同时还包括国际会议上的摘要。由于许多领域的数据有限，专家组决定保留高质量的综述或背景文献。专家组成员被分配制定指南的各个部分，回顾相关文献。

文献的局限性回顾文献时发现评估治疗隐球菌病新药的临床试验资料贫乏，多数数据来自世代研究、病例系列研究、非随机的小型临床试验或病例报道。

方法概述在评估隐球菌病治疗的证据时，专家组根据 IDSA 其他指南中用到的方法进行评估，包括系统性衡量证据质量和推荐强度系统（表 1）[23]。

基于证据达成共识  专家组通过 3 次电话会议及1 次当面讨论完成了指南的制定。电话会议的目的是讨论需要阐明的问题，分配写作任务和讨论治疗推荐。所有专家组成员参与了指南草案的准备和审核，并获得了外界同行的反馈意见。指南公布前经 SPGC 和主任委员会审查和批准。

指南和利益冲突 所有专家组成员遵循 IDSA 的利益冲突政策，即须公开任何实际的、潜在的或明显冲突的经济或其他利益关系。IDSA 提供专家组成员利益冲突声明文件，并要求他们明确与指南发布后可能受影响的制药公司的关系。需要获得雇佣、顾问、股权、酬金、研究基金、专家证言和制药公司咨询委员会成员的有关信息。专家组根据具体情况逐案决定是否因冲突而必须限制某位成员的工作。潜在的利益冲突在致谢部分列出。

修订日期 专家组主席、SPGC 联络顾问和 SPGC主席每年根据对当前文献的审阅来决定是否需要修订指南。如果需要，则召集专家组所有成员讨论需要修正的内容。在适当的时候，专家组会将修订的指南递交 SPGC 和 IDSA 委员会审查和批准。

隐球菌病治疗的指南推荐

指南关于隐球菌性脑膜脑炎治疗的推荐总结于表2~5 中。

1. 隐球菌性脑膜脑炎患者最适当的治疗策略是什么？

HIV感染者

HIV 感染患者的隐球菌性脑膜脑炎治疗在过去的20 年中得到了很大关注。治疗原则主要针对感染部位的高真菌菌量和重度受抑的免疫系统（即重度 CD4淋巴细胞减少）。随着近期 HAART 的进展，隐球菌病治疗过程中可实现免疫系统的增强。这些治疗进展可能导致正面的结果（患者体内真菌完全得到清除的目标及有期限的治疗）和负面的结果（IRIS）。而且， HIV 感染者脑膜脑炎的治疗使得诱导、巩固（清除）和维持（抑制）期的概念在重度免疫抑制患者侵袭性真菌感染治疗中正式形成。

初始治疗：诱导和巩固

1. AmBd（每日0.7~1.0 mg/kg ，静脉给药）联合氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg ，分 4 次口服 ；若当地有静脉剂型，严重病例及无法口服时可使用静脉剂型）治疗至少2 周，之后续贯使用氟康唑 [ 每日 400 mg  ( 6 mg/kg） 口服 ] 至少 8 周（A-I）。对于肾功能受损或易发生肾功能受损的患者，可使用 LFAmB 包括脂质体 AmB（每 日 3~4mg/kg ，静脉给药） 和 ABLC（每日5 mg/kg，静脉给药）代替AmBd 治疗至少2 周（B-II）。

表4.  非HIV感染 、非器官移植患者隐球菌性脑膜脑炎的抗真菌治疗推荐

注 :  ABLC ,   两性霉素B脂质体复合物 ;  AmB ,   两性霉素B ;  AmBd ,   两性霉素B脱氧胆酸盐。

a 无神经系统并发症 、无明显基础疾病或免疫抑制 、治疗2周后CSF培养阴性的脑膜炎患者治疗4周 ,   在治疗的后2周 ,   可使用AmB脂质体剂型代替AmBd治疗。

b 诱导治疗后使用氟康唑每日200 mg预防复发 ,   推荐巩固治疗。

C 不能耐受氟胞嘧啶的患者 。

d 不能耐受AmBd的患者 。

e 治疗失败风险低的患者 。低风险定义为根据病史早期诊断 、没有未控制的基础疾病或重度免疫抑制 ,  初始2周的抗真菌联合治疗获得很好的临床疗效。

f如使用了2周的诱导治疗且肾功能正常 ,   推荐使用较大剂量氟康唑  (每日800 mg)

初始治疗：诱导和巩固可选择的其他方案（从上到下按照推荐强度排列）

2. AmBd（每日0.7~ 1.0 mg/kg ，静脉给药）、脂质体 AmB（每日 3~4mg/kg，静脉给药）或 ABLC（每日 5 mg/kg ，静脉给药）治疗 4~6 周（A-II）。对于隐球菌性脑膜脑炎患者，脂质体 AmB 每日静脉使用 6 mg/kg 是安全的，可考虑用于治疗失败或高真菌菌量疾病的患者。
3. AmBd（每日0.7mg/kg ，静脉给药）联合氟康唑（每日 800 mg 口服）治疗 2 周，之后续贯使用氟康唑（每日 800 mg 口服）至少 8 周（B-I）。
4. 氟康唑（每日≥800 mg  口服 ；每日 1200 mg 较适合）联合氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg 口服）治疗 6周（B-II）。
5. 氟康唑（每日800~2000 mg 口服）治疗 10~ 12周 ；如果单用氟康唑治疗，建议 日剂量 ≥ 1200 mg （B-II）。
6.  伊曲康 唑（200 mg ， 每 日 2 次 口 服 ） 治 疗10~ 12 周，但该药的应用不被推荐（C-II）

证据总结 HIV 感染患者的隐球菌病绝对需要治疗。当前推荐的首选治疗药物与先前 IDSA 指南的推荐基本相同。理想状态下，抗真菌治疗应能快速、持久地清除 CNS 及其他感染部位的真菌，快速杀菌应是任何诱导治疗策略的重点 [25] 。开始治疗 2 周后的CSF 培养阴性可作为杀菌诱导治疗成功的评估标准，与良好预后

有相关 [27] 。例如，一项比较 AmBd（每日 0.4~0.5 mg/ kg）与氟康唑（每日 200 mg）治疗 AIDS 相关的隐球菌性脑膜脑炎的大型试验 [26]  表明，临床结果让人失望(

63 例使用 AmBd 患者与 131 例使用氟康唑患者的治疗成功率分别为 40% 和 34%），强调了 AIDS 相关的隐球菌性脑膜脑炎需要更有效的初始治疗。该研究同时证明，单用氟康唑治疗的早期死亡率较高，且使 CSF培养快速转阴的能力较低。

在 AIDS 相关的隐球菌性脑膜脑炎患者治疗的后续试验中，与较早期的涉及非 HIV 感染患者的联合抗真菌治疗研究 [28,29]  相比，使用了较大剂量的 AmBd（每日 0.7 mg/kg）及较小剂量的氟胞嘧啶（每日 100 mg/ kg）[27] 。治疗 2 周后，AmBd 与氟胞嘧啶联合治疗组的 CSF 培养阴性率比单用 AmBd 组高 9%（P=0.06）。联合治疗对真菌学疗效结果的影响在多变项分析中进一步得到证实。306 例患者被纳入到该研究的巩固治疗期 ：151 例使用氟康唑，155 例使用伊曲康唑。巩固治疗 8 周后氟康唑组有 72% 的患者 CSF 培养阴性，伊曲康唑组为 60% 。该项治疗试验肯定了我们推荐 AmBd联合氟胞嘧啶，之后序贯氟康唑治疗的首选方案，正如在之前的 IDSA 指南中所描述的那样，可能反映了 2种唑类药物在药代动力学（pharmacokinetics）、生物利用度（bioavailability）和药物相互作用方面的差异。

其他支持 AmBd 联合氟胞嘧啶诱导治疗有效的证据来自一项设计独特的、评估 4 种不同抗真菌治疗的随机试验。64 例首次发生隐球菌性脑膜脑炎的泰国

患者分组                                                                                                                                    初始抗真菌治疗                 疗程                证据

轻到中度肺隐球菌病的免疫抑制患者和免疫功能正常患者重度肺隐球菌病的免疫抑制患者 a和免疫功能正常患者

非脑膜 、非肺部隐球菌病患者

隐球菌血症患者

CNS疾病被排除 、无真菌血症 、仅有1个部位感染 、无免疫抑制危险因素的患者

注 :   CNS ,   中枢神经系统。

a 应通过腰椎穿刺直接排除CNS疾病 。

AIDS 患者随机接受 4 种初始治疗 ：AmBd（每日 0.7 mg/kg）；AmBd（每 日 0.7 mg/kg）+ 氟胞嘧啶（每 日100 mg/kg）；AmBd（每 日 0.7 mg/kg）+ 氟 康 唑（每日 400 mg）；上述 3 种药物联合治疗（剂量同上）[21]。该试验 的主要终 点是 治疗第 3 、7 、14 天连续测 定CSF 定量培养中隐球菌菌落形成单位（colony-forming units ，CFUs）的降低率。AmBd 联合氟胞嘧啶是最快速的杀菌治疗方案。该方案对 CSF 中的隐球菌呈指数级清除，清除速度明显快于单用 AmB 、AmBd 联合氟康唑及 3 种药物联合治疗。罗吉斯回归分析结果显示，用药前脑功能障碍和 CSF 中每毫升新型隐球菌计数较高与早期死亡独立相关。最后，近期一项包含 208例合并脑膜脑炎的 HIV 阳性和 HIV 阴性患者的世代研究结果明确显示，在高真菌菌量和神经功能异常的患者中，AmBd 联合氟胞嘧啶治疗 14 天的成功率高于其他任何诱导方案，联合治疗的失败率为 26% ，而其他治疗的失败率为 56%（P<0.001）。在 168 例隐球菌病患者中，氟胞嘧啶治疗少于 14 天也与 3 个月时治疗失败独立相关 [3]。近期对不同剂量AmBd（每日 0.7 mg/kg 与每日 1.0 mg/kg）联合氟胞嘧啶治疗进行了对比，高剂量的杀菌作用更强，毒性在可以控制的范围内，但治疗 2 周和 10 周的死亡率没有差别 [30]。

隐球菌性脑膜脑炎的初始诱导 / 巩固治疗方案应进行个体化调整。举例来说，在以下情况下，联合诱导治疗应考虑持续超过 2 周 ：（1）患者持续昏迷 ；

（2）患者临床情况恶化 ；（3）患者未出现改善，颅内压持续升高伴相应症状 ；及 / 或（4）预计诱导治疗 2周后CSF 培养仍阳性。这些患者可能需要延长（如额外 1~6 周）诱导治疗期。如果诱导治疗 2 周后，患者CSF 培养仍阳性，则应根据对患者的临床评估，考虑可能重新开始至少2 周的联合诱导治疗。在因患者不能耐受或药物毒性而不能使用氟康唑巩固治疗的情况下，可选择伊曲康唑（但效果不如氟康唑），并密切监测血中药物浓度。LFAmB 可以替换 AmBd ，尤其是考

虑到肾毒性问题 [31-34] 。LFAmB 联合氟胞嘧啶治疗隐球菌性脑膜脑炎的报道有限，但是临床经验强烈表明与LFAmB 联合治疗有效。LFAmB 的最佳剂量仍未确定。一项研究在 100 例患者中对脂质体 AmB 与 AmBd 进行了比较，脂质体 AmB 每日 3 mg/kg 组和每日 6 mg/ kg 组治疗 2 周时的真菌学成功率相似（分别为 64% 和54%）；2 组的临床有效率分别为 75%（每日 3 mg/kg 组）和 66%（每日 6 mg/kg 组），没有区别；治疗第 10 周时， 2 组的结果没有显著差异 [34] 。在一项较小规模的研究中，脂质体 AmB 每日4 mg/kg 的杀菌作用比 AmBd 每日 0.7 mg/kg 更强 [ 7,20]。

对 AIDS 相关的隐球菌性脑膜脑炎也可使用其他方案进行初始治疗，但是与上述推荐的诱导 / 巩固治疗方案相比，并非最理想的选择。氟康唑联合氟胞嘧啶作为初始治疗中度有效 [35,36] ，氟胞嘧啶的使用改善了氟康唑每日 800~2000 mg 的诱导治疗 [37] 。在最近1 项包含 143 例患者的随机研究中，AmBd（每日 0.7 mg/kg）与氟康唑（每 日 800 mg）联合使用较单用AmBd 可获得更满意的结果，可以在氟胞嘧啶缺乏或存在使用禁忌的情况下应用 [38] 。在该项第 II 期临床试验中，14 天的治疗成功率在单用 AmBd 组、AmBd联合氟康 唑 [ 每 日 400 mg（6 mg/kg）] 组和 AmBd联合氟康唑 [ 每日 800 mg（ 12 mg/kg）] 组中分别为41%、27% 和 54% 。如果使用这种联合治疗，推荐使用较高剂量的氟康唑。在一些试验中也评估了单用氟康唑或伊曲康唑初始治疗 10~ 12 周的结果，疗效各不相同 [26, 39-43]。非洲对氟康唑的大量使用结果让人失望，因此如果可获得多烯类药物，无使用禁忌，且能够进行监测，则不推荐单用氟康唑初始治疗。如果单独使用氟康唑，那么应该增加日剂量。每日 800 mg 的治疗成功率较低，但当剂量增加到每日 1200~ 2000 mg时，成功率得到明显提高 [37] 。当使用较大日剂量的氟康唑时，建议分次给药，使胃肠道毒性最小化，需要强调的是，应密切监测使用大剂量氟康唑可能出现的毒性。伊曲康唑是一种在 CSF 中活性药物浓度极低的三唑类药物，其作为 AIDS 相关的隐球菌性脑膜脑炎初始治疗药物的经验非常有限，成功率仅为中等 [42,43] 。一般来说，专家组推荐伊曲康唑仅用于其他药物缺乏或治疗失败时。如果使用，混悬液优于胶囊，因为存在吸收问题，同时必须监测血中药物浓度以确保生物利用度。

不推荐在初始治疗期间常规进行新型隐球菌分离株的体外药物敏感性检测，有 2 个主要原因 ：（1）对一线抗真菌药物原发耐药不是当前的主要临床问题 ；

（2）隐球菌属对唑类和 AmB 的体外敏感性检测（包括方法和界值）没有得到很好的验证。例如，新型隐球菌对氟胞嘧啶的原发体外耐药率低 [44] ，通过特殊的体内方法检测，氟胞嘧啶耐药不会消除联合用药的协同作用或产生拮抗作用 [45,46] 。而且，体外敏感性检测还不能预测早期治疗结果 [47] 。但是，有报道显示，当氟康唑的 MIC 值≥ 16 μg/mL 时，药物的疗效减弱 [48,49]。继发性氟康唑耐药是在全球的某些地区新出现的问题，尤其是在非洲，氟康唑被广泛用于预防治疗，且经常单独用于隐球菌病的初始治疗。在一项包含 27例 HIV 相关的隐球菌性脑膜脑炎患者的小规模、未经验证的回顾性分析中，患者使用氟康唑初始治疗，共发生了 32 次复发 [50] 。76% 培养阳性的复发与该菌株对氟康唑敏感性减低有关（MIC 值≥ 64 μg/mL），从而引起了人们对单用氟康唑初始治疗有效性的关注，尤其是在之前使用过唑类药物的情况下。一般来说，对于初始治疗失败的患者、初始治疗成功后复发的患者、近期使用过抗真菌药物（例如，患者长期使用氟康唑预防口腔 / 食道念珠菌病） 的患者，应进行体外敏感性检测。理想状态下，应保留初始分离到的新型隐球菌和格特隐球菌菌株，以便将复发菌株与之前的菌株进行体外药物敏感性的比较。如有可能，应该对来自耐药地区的复发菌株进行体外敏感性检测。

使用氟胞嘧啶治疗时，应通过频繁的全血细胞计数密切监测其严重毒性，如血细胞减少。治疗 3~5 天后，应检测氟胞嘧啶血清浓度， 目标为给药 2 小时后达到 30~80 μg/mL ，且应避免 >100 μg/mL 。在氟胞嘧啶血清浓度不能测量或者不能及时测量的地区，应密切关注血液学指标（ 白细胞和血小板计数），根据肌酐清除率调整氟胞嘧啶的剂量（例如，肌酐清除率为 20~40 mL/min 时，剂量调整为标准剂量的 50% ；肌酐清除率为 10~20 mL/min 时，剂量调整为标准剂量的 25%）；重度肾功能不全和透析时，参考特殊调整方案 [51]。

维持（抑制）及预防治疗 维持治疗应该在包括诱

导治疗和巩固治疗在内的初始治疗完成后开始进行。理想状态下，应从 CSF 真菌培养阴性开始，持续到HAART 治疗成功后有证据显示免疫重建为止。

维持（抑制）及预防治疗

7. 氟康唑（每日200 mg  口服）（A-I）。
8. 伊曲康唑（200mg ，每日 2 次口服 ；强烈推荐药物浓度监测）（C-I）。
9. AmBd（每周1 mg/kg ，静脉给药）；疗效不如唑类药物，且容易引起静脉导管相关性感染，用于不能耐受唑类药物的患者（C-I）。
10. 使用抗真菌治疗2~  10 周后，开始 HAART治疗（B-III）。
11. HAART治 疗 期 间， 当 患 者 CD4 细 胞 计 数 >100 颗 /μL 且 HIV RNA 水平极低或检测不到持续≥ 3 个月时（接受抗真菌治疗至少 12 个月），考虑终止抑菌治疗（B-II）；如果 CD4 细胞计数减少到<100 颗 /μL，则考虑重新开始维持治疗（B-III）。
12. 对于无症状的抗原血症患者，进行腰椎穿刺及血培养；如结果为阳性，治疗同有症状的脑膜脑炎和 / 或播散性感染。如果没有脑膜脑炎的证据，使用氟康唑（每日 400 mg 口服）治疗直至免疫重建（见上述的维持治疗）（B-III）。
13. 在美国及欧洲，对于HIV 感染患者，不推荐常规进行隐球菌病的初级预防，但是在 HAART 不易取得、抗逆转录病毒药物高度耐药和患病率较高的地区，可以考虑初级预防，或针对无症状性抗原血症进行抢先治疗 (preemptive strategy) 配合使用血清隐球菌抗原检测（见上文）（B-I）。

证据总结 在 AIDS 大流行的早期，由于未接受长期维持治疗，隐球菌性脑膜脑炎患者经初始治疗后的复发率高。在 1991 年的一项安慰剂对照、双盲试验中， Bozzette 等 [52]  证实，在接受 AmBd 联合或不联合氟胞嘧啶初始治疗获得成功的隐球菌性脑膜脑炎患者中，使用氟康唑维持治疗的效果（没有复发） 比使用安慰剂（15% 复发）有效。

维持治疗的推荐从首次公布以来就没有改变过。 AIDS 相关 的 隐球菌性脑膜脑炎患者 的抗真菌维持

治疗有 3 种选择 ：（1） 口服氟康唑（每日 200 mg）；

（2） 口服伊曲康唑（200 mg ，每日 2 次口服）；或（3） AmBd（每周 1 mg/kg ，静脉给药）。2 项大型、前瞻性、随机对照试验显示，氟康唑是最有效的维持治疗药物 [53] 。第一项试验证实氟康唑（每日 200 mg）优

于 AmBd（每周 1 mg/kg ，静脉给药）[53] 。隐球菌病症状复发在 AmBd 组和氟康唑组分别为 18% 和 2% （P<0.001 ）。另外，接受 AmBd 治疗的患者中，副作用和相关细菌感染包括菌血症的发生率更高。第二项试验比较了氟康唑（每日 200 mg）与伊曲康唑（每日200 mg）与伊曲康唑（每日200 mg）维持治疗隐球菌病 12 个月的疗效。该试验证实氟康唑更有效，但因中期分析显示伊曲康唑组有 23% 的患者复发而氟康唑组只有 4% ，故试验被提前终止。该试验还证实，如果隐球菌性脑膜脑炎患者在初始治疗的头 2 周内没有使用氟胞嘧啶，则复发风险增加 [54] 。这 2 项试验结果明确了氟康唑作为 AIDS 相关的隐球菌病维持治疗药物的地位。这些研究也提供了 AmBd 和伊曲康唑作为维持治疗替代药物的临床经验，但其疗效低于氟康唑。这些药物的毒性和有效性，必须与没有维持治疗和密切监测的情况下 HAART 引起的快速免疫重建对复发率的影响相比较，权衡轻重。对于唑类药物治疗后多次复发或不能耐受唑类药物的患者，应间断性使用 AmBd 治疗。如果患者不能耐受氟康唑，可以考虑使用伊曲康唑口服 [42] 。有限的经验表明，较大剂量的伊曲康唑（200 mg ，每日 2 次口服）维持治疗可能比每日200 mg 更有效，但是要考虑药物间的相互作用。

为了避免 IRIS ，隐球菌和 HIV 合并感染患者开始 HAART 的准确时间仍不确定。我们推荐的范围广达 2~ 10 周以配合此不确定性。近期的研究提示，2 周内早期开始 HAART 可能不会导致 IRIS 的发生率及严重程度无法接受的增加，但由于隐球菌病的病例数有限，因此很难评估治疗时机对隐球菌感染治疗结果的影响 [55,66] 。然而，在某些临床情况下，长期延迟HAART 可使患者有因HIV 感染的其他并发症而死亡的风险。预测HAART 和抗真菌药物之间相互作用所引起的并发症也同样重要。

直到最近，终身维持治疗以预防复发才被推荐用于所有成功完成隐球菌性脑膜脑炎初始诱导治疗的AIDS 患者。在 HAART 时代，HIV 感染患者的隐球菌病复发危险因素为 CD4 细胞计数 <100 颗 /μL 、前6 个月中抗真菌治疗 <3 个月和血清隐球菌抗原滴度≥ 1:512[15] 。但是，近期的几项研究表明，假如患者成功完成了初始治疗、没有活动性隐球菌病的症状和体征、 已接受 HAART 治疗且维持 CD4 细胞计数 > 100 颗 /μL 、病毒载量检测不到，那么复发的风险低。近期的几项研究对维持治疗的终止进行了评估，结果支持我们的推荐 [57-61] 。我们对 2 项规模最大的研究结果进行了总结。一项前瞻性、多中心试验在泰国的42 例 AIDS 患者中开展，当患者的 CD4 细胞计数增加到 > 100 颗 /μL ，且 HIV RNA 水平检测不到持续 3个月时，将患者随机分成氟康唑持续维持治疗组和终止维持治疗组 [58] 。观察时间中位数为 48 周，2 组均没有出现隐球菌性脑膜炎复发。另一项回顾性、多中心研究在 100 例居住于 6 个不同国家的 AIDS 患者中进行 [57] 。入选标准为确诊隐球菌性脑膜脑炎、接受HAART 期间 CD4 细胞计数 >100 颗 /μL ， 以及后续终止维持治疗。研究的主要终点或事件包括确诊复发（复发性隐球菌性脑膜脑炎）、有隐球菌病活动的任何其他证据、或死亡。当患者同时接受 HARRT 和隐球菌性脑膜炎维持治疗时，在观察时间中位数的 26. 1个月中，没有发生任何复发事件（发生率为0/ 100 患者 -年）。 当停止维持治疗之后，在观察时间中位数的28.4 个月中，出现 4 例复发（发生率为 1.53/ 100 患者 -年）。所有复发患者均为 CD4 细胞计数 >100 颗 /μL维持≥ 6 个月后终止维持治疗的患者，其中 1 例复发患者培养阳性，与我们对复发的定义一致。这说明终止维持治疗后必须密切随访这些患者。总之，上述研究和其他一些研究结果显示，对于大多数 HAART 治疗有效且 CD4 细胞计数 >100 颗 /μL 、HIV RNA 水平检测不到或很低维持≥ 3 个月、抗真菌治疗至少 1 年的患者，在密切随访和连续监测血清隐球菌抗原的情况下，终止隐球菌性脑膜炎维持治疗是安全的。如果患者 CD4 细胞计数下降到 <  100 颗 /μL ，和 / 或血清隐球菌抗原滴度增加，则应考虑重新开始氟康唑维持治疗 [55]。

无症状性抗原血症已被证实是可发生于 HIV 感染晚期的临床情况。有记录显示，在某些 HIV 感染患者中的年发生率为4%~ 12%[62-66]。在乌干达的一项研究中，抗原血症先于脑膜炎症状出现，提前的时间中位数为22 天 [16] ，如果没有检测到抗原血症，则第 2 年发生该疾病的可能性不大。有研究证实，在开始 HAART 的患者中，隐球菌抗原血症与死亡率增加有关，而且从理论上讲，无症状性抗原血症患者有发生无隐蔽形式（unmasking form）的隐球菌性 IRIS 的风险 [67] 。无症状性抗原血症的确切治疗方法仍不明确，但在高发地区进行积极诊断和抢先治疗是合理的。尽管抗原检测结果有假阳性的可能，但此高危人群可能从抢先治疗中获益。

尽管氟康 唑和伊 曲康 唑 降低 了 CD4 细胞计数<50 颗 /μL 的患者发生原发性隐球菌病的几率 [68 ,69]，但在 医疗发达地区，不推荐对这类患者常规进行初级预防。该推荐主要依据相对较少的隐球菌病、生存获益的缺乏、可能存在的药物间相互作用、原发性抗真菌药物耐药的产生、药物依从性和费用。但是，在HAART 使用受限、HIV 药物耐药率高和隐球菌病高发的地区，可以考虑进行预防，或配合检验血清隐球菌抗原进行抢先治疗 [70]。

器官移植受者

研究证实，平均 2.8% 的实体器官移植受者可发生隐球菌病 [71,72] 。发病时间中位数为移植后 21 个月； 68.5% 的病例发生于移植后 1 年以上。合并隐球菌病的器官移植受者中约有 25%~54% 表现为肺部感染，其 中 6%~33% 的感染局 限于肺部 [73,74] 。研 究证实， 52%~61% 的患者可出现 CNS 受累和播散性感染（受累部位≥ 2 个）[71,74] 。合并新型隐球菌病的移植受者中约有 25% 存在真菌血症 [71,73]。

推荐

14.  对于CNS 疾 病， 采 用 脂 质 体 AmB（ 每 日3~4 mg/kg ，静脉给药）或 ABLC（每日 5 mg/kg ，静脉给药）+ 氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg ，分 4 次给药）诱导治疗至少 2 周，继以氟康唑 [ 每日 400~800 mg （6~ 12 mg/kg）， 口服 ] 治疗 8 周，再以氟康唑（每日200~400 mg ， 口服）治疗 6~ 12 个月（B-II）。如果诱导治疗未使用氟胞嘧啶，考虑使用 LFAmB 诱导治疗至少 4~6 周，在疾病的真菌菌量较高或者疾病复发时可考虑使用脂质体 AmB（每日 6 mg/kg）（B-III）。
15. 对于轻到中度非CNS 疾病，使用氟康唑 [ 每日 400 mg（6 mg/kg）] 治疗 6~ 12 个月（B-III）。
16. 对于中重度到重度非CNS 疾病或无CNS 受累的播散性疾病（即超过 1 个非连续性部位受累），治疗方法与 CNS 疾病相同（B-III）。
17. 对于严重的肺部疾病，若缺乏肺外隐球菌病或播散性隐球菌病的临床证据，治疗方法与CNS 疾病相同（B-III）。对于无弥漫性肺部浸润的轻到中度症状患者，使用氟康唑 [ 每日 400 mg（6 mg/kg）] 治疗 6~12 个月（B-III）。
18. 氟康唑维持治疗应持续至少6~12 个月（B-III）。
19. 免疫抑制治疗应包括免疫抑制剂的序贯或逐步减量，首先考虑减少皮质类固醇的剂量（B-III）。
20. 考虑到AmBd 存在肾毒性风险，故在移植受者中应谨慎使用，不推荐AmBd 作为这类移植患者的第一线治疗（C-III）。如果需要使用，AmBd 的耐受剂量不确定，但建议每日使用0.7 mg/kg，并密切监测肾功能。实际上，该类患者肾功能通常都有减退，使用所有抗真菌药物都需要小心监测肾功能。

证据总结  考虑到 AmBd 与钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors）同时使用存在肾毒性风险，而且发生隐球菌病的移植受者中约有 25% 在确诊时存在肾功能不全（肌酐水平 > 2.0 mg/dL），因此 LFAmB 是CNS 疾病和重度非 CNS 疾病诱导治疗的首选。诱导治疗应包括氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg ，分 4 次给药，根据肾功能调节剂量）。开始治疗时，若患者 CSF 培养阳性，建议第 2 周再次行腰椎穿刺检查，若患者出现颅内压升高或怀疑抗真菌治疗失败，应尽早重复腰椎穿刺检查。一项有关移植受者 CNS 隐球菌病的小规模前瞻性研究显示，至 CNS 真菌清除的时间中位数为 10天（平均 16 天）[75] 。移植受者诱导治疗 2 周后若 CSF培养仍为阳性，提示患者预后差，建议延长 LFAmB诱导治疗时间 [76] 。移植受者的 CSF 隐球菌抗原滴度与治疗 2 周时 CSF 真菌是否清除无关，与治疗第 180 天时的患者预后也无关 [75] 。尽管在 HIV 感染患者中，初期的 CSF 抗原滴度与 CSF 是否无菌有关 [27] ，但在移植受者或 HIV 感染患者的急性期治疗中，CSF 或血清隐球菌抗原滴度的连续测定对评估病情无明显帮助 [77]。 巩 固治疗期建议使用氟康 唑 [ 每 日 400~800 mg （6~ 12 mg/kg）] 治疗 8 周，根据肾功能调节剂量，继以氟康唑 [ 每日 200~400 mg（3~6 mg/kg）] 维持治疗6~ 12 个月。研究证实该方法的复发率很低。在对 79例存活至少 3 周且维持治疗时间中位数为 183 天的实体器官移植受者进行的一项前瞻性研究中，复发率为 1.3%[75] 。相对的，该研究还报道，在未接受维持治疗的移植受者中复发率较高。研究证实，复发的时间中位数为初次确诊后的 3.5 个月，所有病例均发生于停止抗真菌治疗后的 1 年内 [75] 。该研究也在既往报道的所有合并隐球菌病的实体器官移植受者（n=59）中评估了复发的风险，这些患者均有被纪录是否接受了维持治疗，观察时间中位数为 12 个月 [75] 。11 例复发患者所使用的初始治疗药物包括 ：AmB 制剂（7 例），氟康唑（3 例；其中 1 例联合使用氟胞嘧啶），单用氟胞嘧啶（1例）[75] 。初始治疗的时间中位数为 8 周（范围 3~ 10 周）。

根据这些数据可以得出结论，不接受维持治疗的患者大多在 6 个月内复发，实体器官移植受者接受至少 6个月、至多 12 个月的抗真菌维持治疗是合理的。

尽管无症状患者的痰标本中可分离到新型隐球菌 [78] ，但在移植受者 呼 吸道标本 中发现新型 隐球菌则应被考虑为病原体，需要查证有无侵袭性肺疾病。合并肺 隐球菌病 的移植受者 中有 33%~90% 存在血清 隐球菌抗原滴度 阳性 [78] 。一项纳入 60 例合并肺隐球菌病的实体器官移植受者的前瞻性研究显示，84% 的肺部受累患者和 73% 的感染仅限于肺部的患者存在血清隐球菌抗原阳性 [79] 。然而，隐球菌抗原阴性不能排除播散性隐球菌病的诊断。相比之下，合并 CNS 疾病（97%）或播散性隐球菌病（95%）的患者更可能 出现血清隐球菌抗原 阳性 [73] ， 因此，移植受者若出现血清隐球菌抗原测定结果阳性，要查证有无播散性疾病，如脑膜脑炎。

存在空洞或结节性肺部病灶和感染仅限于肺部的稳定患者在诱导治疗和巩固治疗期可使用氟康唑，每日400 mg 口服。例如，一项小规模前瞻性观察研究显示，神经系统以外的隐球菌病且接受含 AmB 方案治疗的实体器官移植受者的死亡率 [2/ 18（11%）] 与接受氟康唑治疗的患者 [2/21（10%）] 无差异。一项回顾性调查显示，在 19 例合并隐球菌病的实体器官移植受者中，14 例患者接受氟康唑初始治疗，治疗时间中位数为 60 天，神经系统以外的隐球菌病的患者无人治疗失败 [9] 。研究还证实，4 例使用氟康唑治疗肺隐球菌病且无肺外疾病证据的实体器官移植受者均获得治疗成功。存在皮肤、软组织和骨关节感染但无播散性感染证据的患者使用氟康唑治疗也可获得成功 [75,80] 。移植受者的肺隐球菌病偶尔表现为急性呼吸衰竭 [81] 。影像学检查显示肺部广泛受累且需要机械通气（mechanical ventilation）的患者死亡率超过 50%[81] 。此类患者和那些有严重或进行性肺部感染的患者应接受与 CNS 隐球菌病患者相同的治疗。

在当前的器官移植时代，绝大部分合并隐球菌病的移植受者所使用的免疫抑制方案包括钙调磷酸酶抑制剂 [ 如他克莫司（tacrolimus）、环孢素（cyclosporine）或西罗莫司（sirolimus）] ，因此需要考虑药物与药物之间的相互作用。此外，80%~90% 的此类患者在发生隐球菌病时正在接受皮质类固醇治疗 [71] 。尽管在合并隐球菌病的移植受者中应考虑减少免疫抑制剂的剂量，但也有人提出免疫抑制的快速撤除或逆转可能导致向Th 促炎状态的转化。尽管这有助于杀灭组织内的真菌，但也有可能增加 IRIS[82]  或器官排斥反应的发生风险。

相比未发生 IRIS 的患者，发生 IRIS 的移植受者更可能接受强效的免疫抑制治疗。合并隐球菌病的肾移植受者可能出现暂时的移植物损失，与 Th 1 上调所致的 IRIS 有关 [82] 。新型隐球菌感染后的总体移植物存活率在发生 IRIS 的患者中较未发生 IRIS 的患者明显降低。对于合并机会性感染的 HIV 感染初治患者，建议推迟抗病毒治疗，在微生物学上证明感染得到控制后 2~ 10 周才开始，这主要针对一些包括隐球菌在内的机会性感染（见推荐 10）。对合并这些感染的移植受者的免疫抑制治疗也可采用相似的方法。因此，合并隐球菌病的移植受者进行免疫抑制剂减量需谨慎，合理的方法是在开始抗真菌治疗后分阶段进行免疫抑制

剂减量和 / 或逐步撤除免疫抑制剂 [83] 。在治疗严重隐球菌病期间应小心减少免疫抑制剂的剂量，先进行皮质类固醇减量再进行钙调磷酸酶抑制剂减量可能是有帮助的，因为后者有直接抗隐球菌的作用 [70,81]。

虽然目前的证据显示，移植受者的大部分隐球菌病可能来自亚临床（subclinical）感染的重新激活 [84] ，但由于无法准确诊断亚临床感染和预测后续疾病，因此目前不推荐移植受者常规接受抗隐球菌病的预防治疗。

非HIV感染、非移植患者

一般来说，合并播散性隐球菌病的非移植患者已经接受了HIV 筛查和CD4 细胞计数。对于“推测为免疫功能正常的患者 ”，治疗推荐有限，因为在 HIV 流行前的 2 项有关隐球菌性脑膜脑炎的标志性研究显示，大部分患者均存在明显的免疫抑制（如，他们接受过类固醇治疗，或有结缔组织病，或有肿瘤）[28,29] 。然而，很明显的是，那些免疫抑制显然较轻或不同的免疫缺损的患者相对于 HIV 感染或移植患者而言，仍然存在很大的治疗困难 [85] ，而存在特发性（idiopathic）CD4淋巴细胞减少症的患者常常可以获得治疗成功 [86]。

推荐

21. AmBd（每日0.7~1.0 mg/kg，静脉给药）+ 氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg，分 4 次口服）诱导治疗至少4 周。4 周诱导治疗只用于无神经系统并发症的脑膜脑炎，加上治疗 2 周后 CSF 酵母菌培养阴性的患者。考虑到 AmBd 的毒性作用，在后 2 周，可改用LFAmB 治疗。对于合并神经系统并发症的患者，考虑延长诱导治疗时间至 6 周，LFAmB 可在延长诱导治疗期的最后 4 周应用。此后，开始氟康唑（400 mg/d）巩固治疗 8 周（B-II）。
22.  如果患者无法耐受AmBd ，可 改用脂质体AmB（每日 3~4 mg/kg ，静脉给药）或 ABLC（每日5 mg/kg ，静脉给药）治疗（B-III）。
23. 如果未使用氟胞嘧啶治疗或治疗被中断，考虑延长AmBd 或 LFAmB 诱导治疗至少 2 周（B-III）。
24. 对于治疗失败风险较低的患者（即，这些患者确诊较早，没有未控制的基础疾病或免疫抑制状态，初始2 周的抗真菌联合治疗的临床疗效很好），考虑 AmBd 联合氟胞嘧啶诱导治疗仅 2 周，然后使用氟康唑 [ 每日 800 mg（12 mg/kg）， 口服 ] 巩固治疗 8 周（B-III）。
25. 诱导和巩固治疗后，使用氟康唑[ 每日 200 mg （3 mg/kg），口服 ] 维持治疗 6~ 12 个月（B-III）。

证据总结  一项比较研究提供了有利证明，小剂量 AmBd 和大剂量氟胞嘧啶的联合方案治疗非 HIV感染患者隐球菌性脑膜脑炎的疗效优于单用小剂量AmBd[28] ，小剂量 AmBd 和氟胞嘧啶联合治疗 6 周的疗效优于 4 周治疗 [29] ，但即使在使用这些联合治疗的研究中，死亡率仍约 24% 。这些研究都在唑类药物和 LFAmB 出现之前以及以诱导、巩固和维持治疗的概念使用较大剂量的 AmBd 之前开展。迄今为止，有关这些较新的方案治疗非 HIV 感染和非移植受者的隐球菌性脑膜脑炎的研究资料仍然有限，且都是回顾性和外推性的。需要注意到，这是一个有很大异质性的患者群，包括了从看似免疫功能正常的患者到有血液系统恶性肿瘤和有严重肝病的患者。因此，设计一种方案适合于所有患者是不可能的。实际上，编写这份指南的专家对诱导治疗的时间长度仍然无共识，一些专家支持如同治疗 HIV 感染患者和移植受者的 2周的诱导治疗（推荐24），而另一些专家支持 4~6 周的诱导治疗（推荐 21）。

目 前 AmBd 治 疗 的 临 床 经 验 较 Bennett  和Dismukes 等人试验时更广泛 [28,29] 。AmBd 每日 0.7 mg/ kg 联合辅助性的生理食盐水输注，治疗 2 周的耐受性通常较好 [21,27,87] ，一些患者通过在诱导治疗第 3~6 周用LFAmB 替代 AmBd 可预防因延长治疗而产生的毒性。此外，氟胞嘧啶每日 100 mg/kg 比每日 150 mg/kg 的耐受性更好，从而导致相应推荐的修改 [27,35]。

对于初始即存在或进展为肾功能不全、或接受其他肾毒性药物治疗的患者，可用脂质体 AmB（每日3~ 4 mg/kg）替代 AmBd 治疗。非 HIV 感染和非移植受者使用 LFAmB 治疗的报道很少，但在合并有原发性隐球菌性脑膜脑炎的 HIV 感染患者中，与 AmBd 每日 0.7 mg/kg 相比，脂质体 AmB（每日 4 mg/kg）清除CSF 真菌明显更早。脂质体 AmB 的毒性较小，临床疗效相当 [7,20] 。ABLC 每日 5 mg/kg 已成功用于隐球菌性脑膜脑炎的补救治疗，也可用于存在 AmBd 肾毒性的患者 [32] 。在重度免疫抑制患者中的应用经验为该药成功治疗此类患者提供了信心。

尽管目前有氟康唑初始治疗非 HIV 感染患者隐球菌性脑膜脑炎的零星报告或病例系列研究报道，但这些研究是非随机且无对照的 [88,89] 。由于非 HIV 感染患者中隐球菌性脑膜脑炎发病率和死亡率的持续偏高与治疗方案的不理想有关，且单用氟康唑治疗 HIV 感染患者隐球菌性脑膜脑炎的预后较差，因此目前没有充分证据推荐氟康唑单药或与氟胞嘧啶联合作为非 HIV感染、非移植患者的初始诱导治疗。多烯类应该是此类患者隐球菌性脑膜脑炎诱导治疗的组成部分。

在 AIDS 流行和氟康唑使用之前，非 HIV 感染患者的隐球菌性脑膜脑炎复发率为 15%~25%[29] 。复发主要发生在初始治疗后的第 1 年。因此，在合并隐球菌性脑膜脑炎的非 HIV 感染患者初始诊断和接受初始诱导治疗后的头 6 个月到 1 年期间，大部分专家推荐将氟康唑作为维持治疗。

Ⅱ. 如何处理隐球菌病患者的并发症？

持续感染或复发的定义

持续感染的定义较不确定，但根据实践经验，在给予有效抗真菌药物及有效剂量治疗 4 周后 CSF 培养持续阳性可考虑持续感染。感染复发有 2 个主要特点。第一，在先前检查无菌的身体部位重新发现有活的隐球菌是基本要素 ；第二，先前疾病部位的症状和体征复发支持疾病的存在。在复发性感染中，这些特征在恢复正常后又再次出现。

定义持续感染和复发非常重要，因为抗原滴度的改变、印度墨汁染色结果阳性，以及异常的细胞或化学反应不足以诊断微生物学复发，也就不需要改变抗真菌治疗方案。大部分复发与不适当的初始治疗（剂量和/ 或疗程）或对氟康唑巩固和维持治疗的依从性差有关。

持续感染

推荐

26 ．确保已经采用了恰当的方法以改善免疫状态（如，减少免疫抑制剂，采用HAART）和最佳化颅内压增高的治疗（B-III）。

27 ．重新制定更长时间（4~ 10 周）的初始治疗诱导期（B-III）。

28 ．如果诱导治疗中 AmBd 的初始每日剂量≤ 0.7 mg/kg（静脉给药），或 LFAmB 初始每日剂量≤ 3 mg/ kg（B-III），则考虑 AmBd 日剂量最多增加到 1 mg/kg （静脉给药），脂质体 AmB 日剂量最多增加到 6 mg/kg （B-III）；一般来说，推荐联合治疗（B-III）。

29．如果患者无法耐受多烯类，考虑使用氟康唑(≥ 800 mg/d ，口服）联合氟胞嘧啶（每日 100 mg/kg 分 4次口服，）治疗（B-III）。

30 ． 如 果 患 者 无 法 耐 受 氟 胞 嘧 啶，考 虑 使 用AmBd（每日 0.7 mg/kg ，静脉给药）联合氟康唑 [ 每日 800 mg（12 mg/kg），口服 ] 治疗（B-III）。

31 ．鞘内或脑室内给予 AmBd 通常不推荐，也很少需要如此使用（C-III）。

32 ．理想情况下，应测定持续感染和复发菌株的 MIC ，与一开始 的 菌株 比较 MIC 的变化，差异≥ 3 倍稀释度提示发生耐药。此外，对于持续感染或复发菌株，氟康唑 MIC ≥ 16 μg/mL ，或氟胞嘧啶MIC ≥ 32 μg/mL ，可视为耐药，应考虑更换药物治疗（B-III）。

33 ．对于使用过唑类药物治疗的患者，单独增加唑类药物剂量很难获得治疗成功，因此不推荐使用（C-III）。

34．对于顽固性感染，可考虑采用免疫调节辅助治疗，体重≥ 50kg 的成年患者使用重组IFN-γ 100 μg/m2（体重 < 50 kg 患者，给予 50 μg/m2），每周 3 次，共 10 周，同时联合使用特定的抗真菌药物（B-III）。

复发

推荐

35 ．重新开始诱导期治疗（见上述“持续感染 ”） （B-III）。

36 ．测定复发菌株的药物敏感性（见上述“持续感染 ”）（B-III）。

37 ．诱 导 治疗和体 外敏感性测试 后，考虑使用 氟 康 唑（ 800~ 1200 mg/d ， 口 服 ）、 伏 立 康 唑（200~400 mg ，每日 2 次口服）或泊沙康唑（200 mg，每 日 4 次 口服或 400 mg ，每 日 2 次 口服 ）补救性巩 固 治疗 10~  12 周（B-III）；如 果存在服 药依 从性问题而菌株对氟康唑敏感，则可重新采用之前的氟康唑抑菌治疗剂量（B-III）。

证据总结 因为无显著的对照试验/ 研究来评估“补救治疗 ”对初始治疗失败或初始治疗成功后复发患者的疗效，因此我们的推荐仅仅依据临床经验 / 个人偏爱和一些针对难治性疾病的小规模、开放性试验。例如，对 IFN-γ 的评估在初始治疗而非补救治疗中开展，即使在初始治疗中，其对预后的益处尚不确定 [42,90]。目前尚缺乏有关在 HIV 感染或非 HIV 感染患者中使用较新的唑类药物（伏立康唑和泊沙康唑）作为隐球菌性脑膜脑炎初始治疗的资料。然而，在开放性试验中，这些唑类药物已被用于 HIV 感染患者的补救治疗。例如，小规模的开放性补救治疗试验显示，伏立康唑（200 mg ，每日 2 次口服）和泊沙康唑（400 mg ，每日 2 次口服）治疗有效。对于难治性隐球菌病患者，伏立康唑使 18 例患者中的7 例（39%）获得治疗成功，

其余 11 例患者中有 10 例（89%）病情获得稳定。在使用泊沙康唑治疗的 29 例患者中，14 例（48%）获得治疗成功，其余 15 例患者中有 6 例（40%）病情获得稳定 [18, 19] 。对于复发患者，确定是否存在服药依从性或药物间相互作用的问题非常必要。如果存在，需要在再次诱导治疗后的治疗策略中予以处理。

有必要强调 CSF 培养至少 需要 3~5 mL 液体， CSF 印度墨汁染色或革兰染色阳性本身不足以确定复发。CSF 和血清链霉蛋白酶处理的隐球菌抗原滴度并不是确定复发和做出治疗决定的准确指标，但可 能适用于停止抑制治疗 的 HIV 感染 患者 的 晚期复发。最后，治疗 2 周行腰椎穿刺培养以确定抗真菌诱导治疗是否成功。实验室如果观察到酵母菌生长，通常保存真菌培养 3~4 周，对于大部分在治疗期间持续阳性的隐球菌培养，2 周内即有真菌长出。在接受 AmBd 和氟胞嘧啶联合抗真菌治疗的所有非HIV 感染以及大部分 HIV 感染患者中，治疗 2 周时的培养结果阴性是治疗目标。不能达到这一 目标的患者需要随访腰椎穿刺直到 CSF 培养阴性，并且需要更重视延长诱导治疗。

CSF压力升高

决定隐球菌性脑膜脑炎预后最重要的因素之一是控制 CSF 压力。大约一半的合并隐球菌性脑膜脑炎的 HIV 感染患者存在基线颅内压升高（如 ：>25 cm水柱）。升高的 CSF 压力水平通常与 CSF 内真菌高菌量有关[91]。CSF 压力升高与发病率和死亡率增加有关，尤其在治疗早期，但在个别患者中 CSF 压力水平较缺乏预测性。而且，在治疗和随访的后期可形成典型的脑积水（hydrocephalus）。

如果怀疑隐球菌性脑膜脑炎，在初次腰椎穿刺时应测定开放压。如果患者出现精神状态障碍或局部神经系统体征，在腰椎穿刺前应立即进行影像学检查，但大部分检查结果显示正常或无局部病灶，腰椎穿刺术可安全进行。若患者开始抗真菌治疗后出现有症状的 CSF 压力急性升高，应根据病情通过反复腰椎穿刺、暂时放置腰椎引流管或脑室造瘘术进行积极的减压治疗。相对于 HIV 阳性患者而言，HIV 阴性患者若出现急性颅内压升高，有关其颅内压控制治疗推荐的资料很少。

推荐

38 ．测定基线 CSF 压力。强烈建议治疗前迅速进行腰椎穿刺术，但若患者存在局部神经系统体征或精神状态障碍，在腰椎穿刺前应进行 CT 或 MRI 扫描（B-II）。

39 ．如果患者 CSF 压力≥ 25 cm 水柱，且在诱导治疗期间存在颅内压升高的症状，可通过 CSF 引流来缓解（如果颅内压非常高，可通过腰椎穿刺术减压50% ，或达正常压力≤ 20 cm 水柱）（B-II）。

40 ．如果 CSF 压力持续升高≥ 25 cm 水柱并出现症状，则应每天重复行腰椎穿刺术，直到 CSF 压力和症状稳定超过 2 天，对于需每日重复行腰椎穿刺术的患者，可考虑暂时行经皮腰椎穿刺引流或脑室造瘘术（B-III）。

41 ．仅当患者正在接受或已经接受适当的抗真菌治疗，且多种保守治疗方法不能控制颅内压升高时，应该放置永久性脑室腹膜分流管。如果患者正在接受适当的抗真菌治疗，即使仍有活动性感染和 CNS 真菌未完全清除，如有临床需要，也可放置脑室腹膜分流管。

证据总结 上述推荐与 2000 年制定的IDSA 指南相似 [1] 。从那以后，一些因未遵循这些指南而导致不利结果的报道进一步提升了推荐的强度 [2,92]。

影像学的作用  决定隐球菌性脑膜脑炎预后的最直接因素是控制有症状的颅内压升高。必须减少颅内压升高这一并发症，以防止脑疝（cerebral herniation）形成。无 HIV 疾病的患者发生隐球菌性脑肿块和更强的脑膜炎症反应的风险可能增加，结果导致脑血管炎和潜在的脑疝形成。颅内神经病变、其他局灶性神经系统体征、视乳头水肿以及精神状态障碍提示存在这种风险，应立即行 CT 或 MRI 检查以确定与腰椎穿刺术有关的并发症发生风险。对于 HIV 感染患者，MRI在确定 CNS 隐球菌病方面比 CT 更有效，能反映治疗开始时的真菌菌量 [93] 。如果存在梗阻的证据，则需要减压，可通过脑室造瘘术或脑室腹膜分流术进行安全引流 [94] 。HIV 疾病患者通常不表现典型的脑积水或隐球菌性肿块，影像学检查常显示无异常或无梗阻性或其他病理改变的脑萎缩 [95]。

降低 CSF 压力  美国国立过敏和感染性疾病研究院霉菌病研究组公布了一组合并隐球菌性脑膜脑炎的HIV 感染患者接受特定方案治疗的大规模数据 [95] 。在221 例接受基线 CSF 压力测定的患者中，有半数患者颅内压 > 25 cm 水柱，1/4 患者颅内压 > 35 cm 水柱。这 1/4 患者发生视乳头水肿（29%）和精神状态障碍 ( 18%）的情况增加。此外，在治疗头 2 周内死亡的患者（ 12 例中有 11 例）基线颅内压测定≥ 25 cm 水柱。在 161 例接受CSF 腰椎穿刺引流降低颅内压的患者中，与颅内压持续升高的患者相比，CSF 压力得到控制的

患者很少有临床治疗失败。CSF 引流通常可立即缓解严重头痛，使患者感觉良好。颅内压再次升高常与疾病症状恶化相关。对于颅内压极高（>35 cm 水柱）的患者，一些专家建议首次腰椎穿刺引流使 CSF 压力降低至 35 cm 水柱，以后再降至更低水平，但该观点未被一致地接受 [96]。

不降低 CSF 压力的后果 一项纳入 26 例患者（其中 19 例有 AIDS）的回顾性研究显示，14 例患者的治疗严重偏离 2000 年 IDSA 指南，其中 13 例患者未测定基线 CSF 压力，9 例患者在 CSF 压力升高时未进行引流 [2] 。这 14 例患者中，7 例在治疗期间出现新的神经系统异常，而在 12 例最多仅轻微偏离 2000 年 IDSA指南的患者中，只有 1 例患者出现新的症状或体征。

针对颅内压的其他药物治疗  除了抗真菌药物以外的其他药物不能有效治疗隐球菌性脑膜脑炎患者的颅内压升高。

一项泰国的随机试验发现，重度代谢性酸中毒和其他并发症与乙酰唑胺治疗有关，因此提早停止试验 [97] 。另一项研究中，虽然大剂量皮质类固醇未被纳入试验方案中，但在初始治疗期间 110 例 HIV感染 患者 中有 41 例使用了大剂量皮质类 固醇 [95]。

13 例颅内压 >35 cm 水柱的患者中有 10 例使用皮质类固醇治疗颅内压升高。所有接受大剂量皮质类固醇治疗的患者中，未观察到明显获益，事实上，死亡和病情恶化更多见于使用皮质类固醇的患者。

症状和体征复发  对于在隐球菌性脑膜脑炎初始治疗期间，颅内压升高的症状和体征先改善或消失而后再次出现的患者，指南中仍有不确定性。

对上述症状和体征复发的时间尚未达成共识，也无系统性的数据收集来评估延迟重复腰椎穿刺和其他引流操作的影响。如出现症状复发，有必要重新进行脑部影像学检查和腰椎穿刺，测定 CSF 压力和其他常规 CSF 参数，进行 CSF 培养， 同时重新评估除 CSF以外的潜在感染部位，以排除复发和 / 或 IRIS。

长期的颅内压升高  当颅内压升高持续很长一段时间，最有效的治疗策略是什么？

与脑室腹膜分流术相似，腰椎引流的资料仅限于病例系列研究。这些研究对引流类型和引流装置可安全放置的期间的推荐各不相同 [98]。一项研究报告显示，腰椎引流可成功放置 13 天 [99] 。然而，这些外在的腰椎引流有发生外源性感染的可能，但在一组病例中，二重细菌感染的发生率 < 5%[100]。此外，一些研究建议，重度细菌性脑膜脑炎患者应放置颅内压监测器，用以监测压力（>15 cm 水柱，考虑脑室压力增高）来判断是否需要干预治疗 [101] 。该方法也适用于有重度颅内压升高的隐球菌性脑膜脑炎患者，但其疗效尚未被广泛评估。如果其他次要方法不能控制压力，则可考虑采用脑室分流术 [92,94,98] 。一项研究纳入了 27 例伴有梗阻性脑积水的隐球菌性脑膜脑炎患者，63% 的患者在放置永久性分流管后预后良好。Glasgow 昏迷评分变成< 9 的患者预后差 ；因此，早期放置分流管对病情严重患者可能是有利的 [94]。

在对隐球菌性脑膜脑炎进行治疗后，应该注意到可能出现典型脑积水的症状和体征，这就需要放置脑室腹膜分流管。只要在放置分流管前进行有效的抗真菌治疗，那么即使存在活动性感染，也可放置脑室腹膜分流管 [98]。

IRIS

自 HAART 方法应用后， 由各种微生物 引起 的 IRIS 成为了 AIDS 患者的一种主要并发症，在合并隐球菌性脑膜脑炎者，可能导致治疗失败 [67, 102-105] 。在隐球菌病中，IRIS 的发生有 2 种形式 ：（1）“无隐蔽（unmasking）的 ”IRIS ，开始 HAART 后隐球菌病症状第一次出现；或（2）“反常出现（paradoxical）的 ”IRIS，在隐球菌病治疗和HAART 治疗期间出现。另有报道称，隐球菌病相关的 IRIS 是实体器官移植受者 [82]  和看似健康个体 [85]  的一种并发症。在器官移植期间，该并发症在接受他克莫司、吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil）和泼尼松治疗患者中的发生率高于接受较少免疫抑制治疗的患者。既往接受阿仑单抗治疗近来也被认为是 IRIS 的一种潜在危险因素。

IRIS 可发生于最初未证实存在感染的部位。在细胞免疫迅速改善的患者中，其临床表现类似于组织炎症，一般来说，感染部位的培养结果阴性。例如，它可能在 AIDS 患者接受 HAART 后出现，此时患者病原体特异性 CD4 细胞恢复，或者在移植受者减少免疫抑制剂治疗后出现，此时以 Th2 为主的向 Th 1 的促炎症反应转换，或者在那些停止使用抗肿瘤坏死因子单克隆抗体治疗的患者中出现。IRIS 必须与疾病的微生物学进展相鉴别（尽管两种现象可能同时出现），或者与可能发生在重度免疫缺陷患者中的其他机会性感染、肿瘤、药物相关并发症相鉴别 [67,83] 。更严重的隐球菌病包括真菌血症、极低的CD4 细胞数、提示初始HIV 感染的隐球菌病、既往未使用过抗逆转录病毒治疗、治疗第 2 周未清除 CSF 真菌、诱导治疗早期予以HAART ，以及应用HAART 后 HIV 载量快速下降，这些都是 IRIS 发生的危险因素 [104] 。在疾病初始治疗阶段存在脑部病灶对以后有症状的脑 IRIS 的发生无预测作用 [93]。

IRIS 可在 HAART 应用后的早期（几天内）或晚期出现，有时可在几个月后出现。脑 IRIS 出现的时间较早。实体器官移植受者中，IRIS 于开始抗真菌治疗后平均 6 周出现。IRIS 的表现通常包括发热伴周边或纵隔 / 腹部淋巴结炎或 CNS 疾病的体征和 / 或症状（脑膜炎或脑脓肿及其临床结果伴或不伴 CSF 开放压升高），这些新症状可预示着治疗失败。此外，在肾移植受者中，移植物损失是 IRIS 的结果之一。如果不予以重视，IRIS 的严重表现可致命 [102]。

推荐

47 ．不需要改变直接的抗真菌治疗（B-III）。

48 ．对于 IRIS 轻症患者，没有明确的具体治疗需要推荐，因为这些患者在数天到数周内可自行缓解（B-III）。

49 ．对于严重并发症如 CNS 炎症伴颅内压升高，考虑使用皮质类固醇（每日 0.5~ 1.0 mg/kg 泼尼松当量），对于有严重 CNS 症状和体征的患者，可能可使用较高剂量地塞米松治疗。皮质类固醇减量的时间和剂量根据经验选择，需要谨慎观察患者，但以 2~6 周的期间为出发点是合适的。治疗期间应同时使用抗真菌药物治疗（B-III）。

50 ．非类固醇类抗炎药物和沙利度胺曾被使用过，但由于经验太少而未作推荐（C-III）。

证据总结  在隐球菌病的临床治疗中，IRIS 的发生可能比临床医师意识到的更为常见。许多时候， IRIS 被认为是治疗失败，从而考虑新的抗真菌治疗方法，但事实上，必要的免疫功能重建只是在恢复时过度了 ；因此，IRIS 可导致疾病持续或症状复发，尤其是 CNS 。由于缺乏特异性的实验室检测方法，IRIS 只能是一种临床诊断。对 IRIS 治疗的推荐强度不高，未经过临床验证。最重要的问题是临床识别和预防，当 IRIS 引起严重疾病时，就需要使用抗炎药物治疗以防止进一步的损伤，而不需要改变抗真菌药物治疗。研究证实，即使在 HIV 感染患者中，只要病毒载量得到控制，皮质类固醇可在有限的时期内安全使用 [106, 107]。

脑隐球菌瘤

脑隐球菌瘤可引起明显的短期和长期神经系统疾患，治疗困难，需要延长抗真菌治疗 [108, 109] 。使用抗真菌药物和降低颅内压是主要的治疗方法。如重度免疫抑制患者的脑实质肿块对治疗无反应，必须考虑肿块为其他病原体或肿瘤，脑组织活检（biopsy）或针吸活检是确诊所必需的。

推荐

51 ．AmBd（每 日 0.7~ 1 mg/kg ，静脉给药）、脂质体 AmB（每日 3~4 mg/kg，静脉给药）或 ABLC（每日 5 mg/kg ，静脉给药）联合氟胞嘧啶（每日 100 mg/ kg ，分 4 次口服）诱导治疗至少 6 周（B-III）。

52 ．氟康唑（400~800 mg/d ， 口服）巩固和维持治疗 6~ 18 个月（B-III）。

53 ．辅助治疗包括以下方面 ：

A ．对于肿块效应及周围水肿，使用皮质类固醇治疗（B-III）。

B ．外科手术 ：对于大的 (≥ 3 cm）、易于接近且有肿块效应的病灶，考虑开放性手术或立体定向引导的减瘤和 / 或摘除 ；而且，病灶增大却不能用IRIS 解释时，需要进一步组织学诊断（B-II）。

证据总结 与有 AIDS（4%~5%）或其他病因（10%）的患者相比，在看似健康个体中通过 CT 检测到病灶更多见（>14%）[110] ，而且通常伴有脑膜炎。尽管在格特隐球菌感染更常见 [93, 107, 108] ，但也可由新型隐球菌引起 [85, 110] 。例如，近来一项纳入 62 例 HIV 和新型隐球菌合并感染患者的研究显示，21% 的患者通过 MRI发现肿块，46% 的患者存在血管周围间隙扩大 [88] 。在看似健康个体中，CT 最常发现的是小的、环状增强  （ring-enhancing）病灶。非强化的“假囊肿（pseudocyst）”在免疫抑制患者中更多见 [109, 111] 。难以与急性化脓性  脓肿相鉴别的单个大病灶 ( ≥ 3 cm ）或有症状的脑积水少见，但必须早期考虑行手术予以部分摘除，通过  组织病理学和培养确诊，和 / 或考虑 CSF 脑室腹膜分流术 [108, 112]。

目前尚无有关脑隐球菌瘤治疗的前瞻性研究。治疗推荐源于病例报道 [113, 144] 、对 HIV 阴性患者神经系统隐球菌病的回顾性分析 [14, 108, 109, 115, 116] 、隐球菌病的前瞻性观察研究 [14,89] 、非 HIV 相关和 HIV 相关脑膜脑炎的随机临床研究 [20,27-29, 117] 、 以及专家意见 [1] 。其中一些研究在唑类药物和HAART 应用前开展。推荐的治疗选择是 AmBd 联合氟胞嘧啶诱导治疗，之后序贯氟康唑巩固治疗。隐球菌瘤患者的诱导治疗疗程应长于仅有脑膜炎的患者。诱导和巩固治疗的疗程应根据临床、影像学和真菌学疗效来确定。仅凭借影像学检查可能误诊，因为一些脑部病灶可存在很长时间 [111] ，并且 / 或在有效抗真菌治疗期间可能形成周围水肿，推测可能与控制隐球菌性脑膜脑炎有关的免疫反应有关[118] 。即便是在氟康唑巩固治疗时期，部分患者也可能制患者中，肺隐球菌病常伴有播散性隐球菌病，需要特定的治疗。因此，对于支气管肺泡灌洗或痰培养显示新型隐球菌阳性的免疫抑制患者，应进行全面的评估，包括血培养和CSF 培养，以及血清和 CSF 隐球菌多糖抗原测定 [14] 。该建议对 CD4+T 淋巴细胞数 <200颗 /μL 的 HIV 感染患者尤其重要。根据这些评估才能确定是否为单纯的肺隐球菌病。

治疗的目标是为了控制隐球菌性肺炎的症状和体征，避免播散至 CNS 。预期的结果是临床症状改善、胸片或 CT 正常、痰和所有感染部位标本的真菌培养结果阴性。

推荐

54 ．对于合并肺隐球菌病的免疫抑制患者，应通过腰椎穿刺术排除脑膜炎，若存在 CNS 疾病，应改变诱导治疗的剂量和疗程，并监测颅内压（B-II）。

55 ．伴有 CNS 受累的肺炎或确诊的播散性和 / 或重症肺炎（ARDS）的治疗同 CNS 疾病（B-III）。

56 ．如果 ARDS 发生在 IRIS 的背景下，可考虑皮质类固醇治疗（B-III）。

57 ．如果症状为轻到中度、无弥漫性肺浸润、无重度免疫抑制、对播散性疾病的诊断评估结果阴性，则可使用氟康唑 [ 每日 400 mg（6 mg/kg）， 口服 ] 治疗 6~ 12 个月（B-III）。

58 ．对 正在接 受 HAART 的 HIV 感 染 患者，若CD4 细胞数 > 100 颗 /μL ，隐球菌抗原滴度≤ 1:512 和 / 或不增加，可考虑治疗 1 年后停止氟康唑维持治疗（B-II）。

59 ．如果为了诊断，或抗真菌治疗后影像学仍持续异常且症状未改善，应考虑手术治疗（B-III）。

证据总结  目前尚无有关 HIV 感染或其他免疫抑制患者隐球菌性肺炎治疗结果的前瞻性、随机研究，因为近期所有的对照研究仅包括伴 CNS 感染的 HIV感染患者，未专门治疗肺炎。因此，隐球菌性肺炎的最佳治疗还未充分阐明。治疗推荐主要基于隐球菌病发病机制的现有知识，以及既往治疗 HIV 感染和其他免疫抑制患者 CNS 和肺隐球菌感染的资料 [75,78,88,89, 121]。

肺隐球菌病（非免疫抑制者）

尽管非免疫抑制患者可发生肺部感染的播散，但其发生率低于免疫抑制患者。一般来说，症状较轻，但无免疫抑制和免疫抑制患者的临床表现存在明显重叠。

推荐

60．如症状为轻到中度，可使用氟康唑（400 mg/d，口服）治疗 6~ 12 个月 ；血清隐球菌抗原滴度持续阳性不是持续治疗的标准（B-II）。

61．对于重度疾病，治疗与 CNS 疾病相似（B-III）。

62．如果氟康唑无法获得或存在使用禁忌，可选择伊曲康唑（200 mg，每日2 次口服）、伏立康唑（200 mg，每日 2 次口服）或泊沙康唑（400 mg，每日 2 次口服）作为替代治疗（B-II）。

63 ．如果为了诊断，或抗真菌治疗后影像学仍持续异常且症状未改善，应考虑手术治疗（B-III）。

64 ．对于合并肺隐球菌病的非免疫抑制患者，可考虑行腰椎穿刺术以排除无症状的 CNS 受累。然而，对于伴有无症状性肺结节或肺浸润的免疫功能正常患者，若无 CNS 症状，且血清隐球菌抗原检测结果阴性或水平非常低，可避免进行腰椎穿刺术（B-II）。

65．如果ARDS 发生在炎症综合征反应的背景下，可能需要皮质类固醇治疗（B-III）。

证据总结 目前尚缺乏有关任何患者肺隐球菌病治疗的前瞻性研究，仅有回顾性调查和零星病例报道 [78 , 81 , 88 , 89 , 122] 。有关肺 隐球菌病治疗 的前瞻性资料仅 限于非 HIV 感染患者 CNS 隐球菌病治疗 的一些大规模比较试验 [28 ,29] ，可观察到同时发生的肺部疾病，但并非治疗终点。因此，对该类患者的特定治疗和最佳疗程尚未阐明。

最近对单纯肺隐球菌病患者的回顾性调查表明，大部分患者接受了某一形式的抗真菌治疗，通常为口服氟康唑（200~400 mg/d）或 AmB（或 LFAmB）诱导治疗，之后序贯口服氟康唑 [81,89, 123-127] 。这些报告为治疗疗程提供了较宽的范围（6 周 ~>1 年）。大部分研究者主张积极使用 AmBd（或LFAmB），联合或不联合氟胞嘧啶，作为重度肺隐球菌病患者（包括合并ARDS ，有或无肺外累及） 的初始治疗，对于免疫抑制患者，重症病例可考虑使用皮质类固醇，但疗效不确定。

很少有研究评估伊曲康唑和广谱唑类药物（伏立康唑和泊沙康唑）治疗肺隐球菌病患者的疗效 [19, 128]。使用这些较新药物的大部分经验来自因对其他抗真菌药物不耐受或治疗失败而使用伏立康唑或泊沙康唑补救治疗的患者 [19, 128] 。在一些特殊情况下（如，采用常规治疗后疾病持续或进展，不能接受的药物毒性，或明显的药物之间相互作用），使用这些药物替代多烯类或氟康唑的标准治疗是合理的。

尽管所有确诊或疑似肺隐球菌病的患者均应考虑接受抗真菌治疗，但研究证实，对于许多免疫功能正常、无症状但培养、血清学和/ 或组织病理学阳性的患者，仅给予临床观察，而不使用抗真菌药物治疗，临床表现亦良好 [78,89, 122-124] 。 问题依旧存在，“所有单纯肺隐球菌病患者都应该予以抗真菌治疗吗？ ”一些专家建议，对所有从肺或呼吸道分离到有活的隐球菌菌株的患者予以治疗 ；而另一些专家建议，对于许多看似免疫功能正常的患者，若存在以下情况，可考虑予以观察而不进行治疗 ：无症状，病灶已被切除，无肺外疾病的临床、血清学或影像学证据 [78] 。对于从肺中分离到隐球菌菌株的免疫功能正常患者，是否在治疗前行腰椎穿刺术以排除播散性疾病是临床的抉择。然而，对于隐球菌抗原测定结果阴性或水平非常低、无 CNS 症状、无播散性疾病危险因素的患者，可以不行腰椎穿刺术 [129]。

外科手术在单纯肺隐球菌病患者治疗中的应用有限 [78 , 89 , 124 , 130]。外科手术的应用大多具有“偶然性 ”，通常发生在接受肺结节外科切除以排除恶性肿瘤的患者，最后确诊为单纯的肺隐球菌病。若所有肺实质性疾病接受了外科切除术、这些患者无症状、且血清隐球菌抗原滴度阴性，许多患者可能需要或不需要抗真菌治疗（见之前的章节）。外科手术在免疫功能正常患者中的应用主要针对那些接受常规抗真菌治疗后局部影像学异常仍持续存在的患者。对此类症状或体征持续存在的患者，一些专家建议外科切除肺局部病灶，而不是继续长期抗真菌治疗或仅予以观察。该方法可使部分患者获得治愈，甚至可能发现其他病原体。

非脑膜、非肺部的隐球菌病

除了极少数情况如原发性皮肤感染外，非脑膜、非肺部隐球菌病是疾病播散的结果，即使患者的临床症状仅局限于单一的解剖部位。 由于除了肺部和CNS 外， 尚缺乏针对单一身体部位的特定研究，因此治疗方案与播散性或 CNS 疾病相似，药物选择和治疗疗程取决于疾病的严重程度、治疗的有效性和患者免疫状态。这对于治疗疗程而言尤其重要。 如同其他类型的播散性疾病，很重要的一点是排除 CNS感染。隐球菌血症在有播散性感染的 HIV 感染患者中很常见。

推荐

66 ．对于隐球菌血症或播散性疾病（至少累及 2个非连续性部位或根据隐球菌抗原滴度≥ 1:512 证实

存在高真菌菌量），治疗与 CNS 疾病相同（B-III）。

67 ．如果排除 CNS 疾病、无真菌血症、感染发生在单一部位，且无免疫抑制危险因素，可考虑使用氟康 唑 [ 每 日 400 mg（6 mg/kg）， 口服 ] 治疗 6~ 12个月（B-III）。

证据总结   在没有肺部或 CNS 感染的情况下，很少发生其他部位 的 隐球菌病。 多达 15% 的播散性隐球菌病患者可出现隐球菌性皮肤病，最常见于HIV 患者，表现为丘疹、脓疱、紫癜、溃疡、蜂窝组织炎、表皮肉芽肿或斑块、脓肿和窦道形成 [131]。 AIDS 患 者 可 出 现 类似 于传 染 性 软疣（molluscum contagiosum） 的脐型丘疹，移植受者可见蜂窝组织炎而无播散性感染的证据。尽管大部分隐球菌性皮肤病由播散性感染所致，但也可发生直接接触所致的原发性皮肤感染 [132]。

骨骼系统隐球菌病少见，在播散性疾病患者中的发生率 < 10%[133] 。椎骨是最常受累的骨骼部位。影像学检查可发现类似于恶性肿瘤的局限性溶骨性病变。隐球菌性化脓性关节炎少见，除非为了诊断，一般不需要进行关节引流。

隐球菌感染播散后可累及身体任何部位或组织，包括肝脏、淋巴结、腹膜、肾上腺和眼。包括肾脏和/或前列腺在内的泌尿生殖道偶尔受累。尤其是前列腺，可作为隐球菌的一个重要避难所和贮存库，常规治疗后仍可伴有持续性隐球菌菌尿症 [134] 。眼部感染的治疗需要根据眼部受累的范围采取个体化治疗。眼部感染的治疗包括联合使用多烯类和眼部高穿透性药物如氟胞嘧啶和 / 或氟康唑，以及咨询眼科医生，进行玻璃体内 AmBd 辅助治疗。

1. 在一些特殊临床情况下（孕妇、儿童、资源有限地区以及格特隐球菌感染），隐球菌病的合适治疗是什么？

孕妇隐球菌病

与妊娠有关的免疫变化可能增加孕妇隐球菌病的严重程度。妊娠期间隐球菌病最常见的表现为脑膜脑炎或肺炎 [135] 。孕妇发生隐球菌性脑膜炎的死亡率接近 25% 。已经观察到，澳大利亚土著妇女在妊娠期间发生隐球菌病的预后较差 [135, 136] ；然而，预后差的确切原因还不清楚。

推荐

68 ． 对 于 播 散 性 和 CNS 疾 病， 使 用 AmBd 或LFAmB 联合或不联合氟胞嘧啶治疗（B-II）。氟胞嘧啶是妊娠 C 类药物，因此使用时必须权衡风险和益处。

69 ．分娩后开始氟康唑（妊娠 C 类）治疗 ；在妊娠早期避免使用氟康唑 ；在妊娠中晚期，根据持续使用抗真菌药物治疗的需要决定是否使用氟康唑治疗（B-III）。

70 ．对于局限且稳定的肺隐球菌病，应密切随访并在分娩后予以氟康唑治疗（B-III）。

71 ．产后应注意 IRIS（B-III）。

证据总结  AmBd 是孕妇隐球菌性脑膜脑炎、播散性疾病或重度肺隐球菌病的首选初始治疗。AmBd被美国食品和药物管理局列为妊娠 B 类药物（即人体使用未发现风险）。AmBd 能很好地分布于脐带血清、羊水和胎盘中 [135, 137-139] 。脐带血清浓度约为产妇血清浓度的 1/3~ 100%[135, 139] 。AmBd 治疗球孢子菌病（coccidioidomycosis） 的大量 临床 资料证 实，AmBd无致畸性，也无导致母体或胎儿电解质失衡或肾功能不全的严重毒性 [137-139] 。尽管 AmBd 治疗孕妇的最佳疗程尚不确定，但其诱导治疗方案与 HIV 阴性患者的 CNS 疾病相类似是合理的，治疗疗程应针对妊娠早、中、晚期制定，以确保整个妊娠期都有接受抗真菌治疗。分娩后改用氟康唑是合适的。尽管在妊娠早期应避免使用氟康唑，但在妊娠中晚期为了确保持续使用抗真菌药物，就有可能需要给药。对于不能耐受AmBd 的患者，LFAmB 是一种合适的选择。这些药物属于妊娠 B 类药物，将其替换 AmBd 用于球孢子菌病的治疗被认为是合适的 [140]。

氟胞嘧啶联合多烯类主要用于治疗妊娠中晚期的隐球菌病，也未导致新生儿的不良结果 [141] 。然而，描述妊娠期使用氟胞嘧啶的文献仅限于病例报道和小规模系列研究。基于氟胞嘧啶的作用原理和动物模型研究显示的潜在致畸性，氟胞嘧啶被归为妊娠 C 类药物，应根据每位孕妇的情况谨慎使用。

在妊娠期间不建议使用氟康唑，尤其是在妊娠早期。氟康唑与颅面骨化作用缺陷、细波浪肋骨、肾脏骨盆缺陷有关 [142] 。与动物实验类似，在妊娠早期或之后仍使用氟康唑治疗的母亲分娩的婴儿中有先天畸形的报道 [143] 。对于肺隐球菌病患者，如疾病仅限于肺部、无 CNS 感染或播散性感染的证据、或无明显症状，应考虑推迟抗真菌治疗至分娩后（妊娠期间注意观察）。氟康唑在母乳中的浓度与血浆相似。

妊娠时，生理学上的抑制促炎症反应使母体呈现

较为免疫抑制的状态是维持妊娠的关键 [144] 。可通过Th2 和 Th3 反应的表达（如母体组织转化生长因子 -β),以及同时抑制 Th 1 或促炎症细胞因子得以实现 [144] 。该免疫状态在产后的快速逆转可使既往稳定的感染出现明显的临床症状 [123, 145, 146] 。据文献报道，有近 45% 的隐球菌病孕妇在妊娠晚期或产后出现有症状的疾病 [135] 。识别那些可能在产后出现新的或进展性疾病的患者，以及理解这可能与 IRIS 有关，对于治疗而言非常重要 [146]。

儿童隐球菌病

儿童隐球菌病较成人少见。例如，美国 AIDS 儿童中的发病率为 0.5%~ 1%[147, 148] 。据报道，泰国和南非 AIDS 儿童中的发病率较高 [149, 150] 。除 AIDS 外，在多种基础疾病的儿童中都有隐球菌病报道。尽管这些疾病中的部分（如，实体器官移植受者和结缔组织病）是成人和儿童的共同危险因素，但其他疾病则在儿童中更多见，包括原发性免疫缺陷（如，高免疫球蛋白M 综合征和重度联合免疫缺陷症）和某种恶性肿瘤（如，急性淋巴细胞性白血病和肉瘤）。单纯的肺部和CNS 隐球菌病可见于无明确免疫缺陷的儿童。新生儿隐球菌病也有报道，可能与垂直传播有关 [151, 152]。

推荐

72 ．CNS 和播散性疾病的诱导和巩固治疗方案为AmBd（每日 1 mg/kg ，静脉给药）联合氟胞嘧啶（每日 100mg/kg，分 4 次口服）治疗 2 周（对于非 HIV 感染、非移植患者，应遵循成人的疗程），之后序贯氟康唑（每日 10~ 12 mg/kg ， 口服）治疗 8 周 ；对于不能耐受AmB 的患者，可给予脂质体 AmB（每日 5 mg/kg）或ABLC（每日 5 mg/kg）治疗（A-II）。

73 ．采用氟康唑（每日 6 mg/ kg ， 口服）维持治疗（A-II）。

74 ．接受 HAART 的儿童停止维持治疗的研究较少，必须个体化处理（C-III）。

75 ．对于隐球菌性肺炎，采用氟康唑（每日 6~ 12 mg/kg ， 口服）治疗 6~ 12 个月（B-II）。

证据总结 关于儿童隐球菌病的文献仅限于病例报道和小规模系列研究。尚无针对儿童的临床研究开展。因此，关于儿童隐球菌病治疗的最佳剂量和疗程还不明确。推荐的治疗方案是根据成人患者的研究结果外推而得。

儿童隐球菌病治疗中需要特别考虑的是儿童的抗真菌药物治疗剂量。据报道，AmBd 治疗儿童隐球菌病 的 日 剂 量 为 0 . 5 ~ 1  mg/ kg [ 1 4 8 ] 。 儿 童 对 Am Bd的耐受性通常较成人好 ，治疗隐球菌病常采用每日 1  mg/ kg [ 1 5 3 – 1 5 5 ] 。有报道显示，脂质体 AmB 每日5~7.5 mg/kg 可成功治疗儿童隐球菌病 [156, 157] 。 目前仅有一些采用ABLC 每日 5 mg/kg 初始治疗儿童隐球菌病的病例 [158] 。 已有采用 AmBd 联合或不联合氟胞嘧啶成功治疗儿童隐球菌病的报道 [148] 。AmBd 与氟胞嘧啶联合方案也可用于新生儿 CNS 隐球菌病的治疗 [159]。然而， 目前尚未开展有关儿童使用氟胞嘧啶的更广泛研究，有报道，成人患者在 2 周诱导治疗期间发生氟胞嘧啶相关的骨髓抑制 [160] 。因此，推荐在儿童患者中检测氟胞嘧啶血中水平和 / 或血球计数 [161]。

氟康唑在儿童和成人中的药代动力学存在明显不同 。儿童的氟康唑分布容积较成人大，清除更快 [162 ,  163] 。因此，儿童需要更大的剂量。在氟康唑巩固治疗期间，推荐日剂量为 10~ 12 mg/kg ，分 2 次给药。合并隐球菌病的 HIV 感染患儿维持治疗的推荐日剂量为 6 mg/kg 。一些成人患者研究证实，在接受HAART 后出现免疫重建的情况下停止氟康唑治疗是安全的 [57,59, 164-166] ，这些研究包括青少年患者 [57] 。如果患者在对 HAART 成功反应（ 即 CD4 T 细胞数 ≥ 100 颗 /μL ， 以及病毒载量检测不到或非常低）后停止氟康唑维持治疗，则推荐进行感染复发的临床监测，以及血清隐球菌抗原和 CD4 T 细胞数的连续监测。

隐球菌病相关的 IRIS 近来在儿童患者中出现 [167]，但尚无相关治疗资料。 目前对成人 IRIS 的治疗推荐之前有过描述，应考虑用于儿童患者。

在资源有限的医疗环境中的隐球菌病

在全世界许多隐球菌病很常见的地区，通常没有条件给予一些需要长时间静脉给药的药物如 AmBd 或LFAmB ，或氟胞嘧啶。在这些临床环境中，需要根据实际情况调整治疗方案以获得最佳疗效。在这些资源有限的医疗环境中已有一些研究和治疗经验，这些推荐对临床医师可能会有帮助。

推荐

76 ．对于 CNS 和 / 或播散性疾病，若无法获得氟胞嘧啶，可采用 AmBd（每日 1 mg/kg ，静脉给药）诱导治疗 2 周，或 AmBd（每日 0.7 mg/kg，静脉给药）联合氟康唑（ 800 mg/d ， 口服）诱导治疗 2 周，之后序贯氟康唑（ 800 mg/d ，口服）巩固治疗 8 周（A-I）。

77 ．氟康唑（ 200~400 mg/d ， 口服）维持治疗直至免疫重建（A-I）。

78 ．对于 CNS 和 / 或播散性疾病，若无法获得多烯类药物，可采用氟康唑 ( ≥ 800  mg/d ， 口服 ；

1200 mg/d 较适合）诱导治疗至少 10 周，或直到 CSF培养结果阴性，之后序贯氟康唑（200~400 mg/d，口服）维持治疗（B-II）。

79 ．对于 CNS 和 / 或播散性疾病，若无法获得多烯类药物，但可获得氟胞嘧啶，可采用氟康唑 (≥ 800 mg/d ，口服 ；1200 mg/d 较适合）联合氟胞嘧啶（每日100 mg/kg ， 口服）诱导治疗 2~ 10 周，之后序贯氟康唑（200~400 mg/d ，口服）维持治疗（B-II）。

80 ．主要使用氟康唑作为诱导治疗的患者，可能出现分离株的原发或继发性耐药问题，建议检测 MIC （B-III）。

81 ．对于唑类耐药的菌株，建议使用 AmBd（每日 1 mg/kg ，静脉给药）直到 CSF 、血和 / 或其他部位培养结果阴性（B-III）。

证据总结   有证据显示 AmB 的作用呈浓度依赖性 [168] ，近来使用较大剂量 AmBd（每 日 0.7 mg/kg，静脉给药） 的试验结果优于既往的小剂量研究 [26,27]。更大剂量 AmBd（每日 1.0 mg/kg ，静脉给药）用于隐球菌性脑膜炎的初始 2 周治疗获得了良好的临床效果，但缺乏对照研究数据 [169] 。近来一项纳入 64 例合并隐球菌性脑膜脑炎的 HIV 感染患者的随机研究结果显示，与氟胞嘧啶联合应用时，AmBd 每 日 1.0 mg/kg 的 杀菌作用比每 日 0 .7 mg/kg 更强 [30] 。值得注意 的是，在 HIV 相关 的 隐球菌性脑膜炎 治疗 中，AmBd 每日 0 .7 mg/kg 和每 日 1 .0 mg/kg 静脉应用 2 周 的耐受性均良好，提示至少在该类患者群中，增加 AmBd剂量可能不会导致无法耐受的肾毒性或贫血 [21,27] 。在一些资源有限的环境中，考虑到 HIV 感染患者的平均体重、50 mg 的 AmBd 瓶装剂量 [25, 170]   以及缺乏能够增强杀菌作用的氟胞嘧啶等情况， 目前使用 AmBd 每日1 mg/kg 静脉给药。在泰国，相比多烯类单一治疗而言， AmBd 联合氟康唑 800 mg/d 是合适的杀菌治疗方案 [38]。

如果因资源有限而无法使用 AmBd 进行 2 周的诱导治疗，那么在改用氟康唑治疗前，采用短期 AmBd治疗仍可获益。南非的一项未经选择的、几乎完整随访的前瞻性病例系列研究显示，单用 AmBd（每日1 mg/kg ，静脉给药） 诱导治疗 1 周，10 周死亡率为33%[25] ，低于非洲单用氟康唑治疗报道的结果。泰国的一项小规模、随机研究比较了单用 AmBd 诱导治疗1 周和2 周的疗效，结果显示 6 周时达到CSF 培养结果阴性的患者比例相似，但 1 周治疗组中有更多的患者失访 [171] 。在资源有限的地区使用 AmBd 治疗时，频繁的实验室监测和液体补充仍然是必需的。

在一些地区，如果 AmBd 无法获得或负担不起，如果无住院设施且不能予以静脉给药治疗，或不能快速、可靠地监测肾功能和血钾以确保 AmBd 的安全使用，那么氟康唑通常是唯一的治疗选择。 日剂量达400 mg 时，本质上是一种抑菌药物，治疗效果较差， 10 周死亡率约 50%[25,26,39, 172, 173] 。氟康唑 400 mg/d 对感染的清除率较低导致长期的高真菌菌量，这就易于形成氟康唑耐药，并且当开始抗逆转录病毒治疗时，可能增加 IRIS 的发生风险 [50] 。动物研究资料显示，增加氟康唑剂量可提高杀真菌疗效 [174] 。随着氟康唑剂量升高达 2 g/d ，仍存在血浆浓度 – 剂量的线性关系 [175]。如果认为这些比较研究不可靠，一些小规模研究结果则明确提示隐球菌性脑膜炎患者的疗效存在量效关系（dose response）， 当剂量为 200~400 mg/d 时，至 CSF真菌清除的时间中位数为 64 天 [6] ，当剂量为 400 mg/d时，平均时间为 41 天 [39] ，当剂量为 800 mg/d 时，平均时间为 21~33 天 [40, 176] 。来自美国的一项研究显示，当氟康唑剂量至少达到 1600 mg/d 时，存在量效关系 [37]。基于此结果，并且考虑到低剂量的疗效欠佳、氟康唑的安全性，以及一项研究显示 1200 mg/d 比 800 mg/d具有更快的杀菌作用 [177]，即使无进一步的研究证实，仍倾向于选择 1200 mg/d 作为起始剂量。该治疗推荐需要根据目前非洲开展的氟康唑剂量递增研究做进一步评估，在该研究 中更高剂量 的氟康唑（ 即 > 1200 mg/d）可能被证实是最佳治疗剂量，如同在美国的研究观察到的。

氟 康 唑 和 奈 韦 拉 平（nevirapine） 或 依 法 韦 仑（efavirenz）间的相互作用资料尚不完全，且不确定。来自南非和泰国的小规模药代动力学研究显示，使用氟康唑 400 mg/d 治疗时，奈韦拉平的暴露量可增加75%~ 100% 。该结果似乎与南非的肝毒性发生率增加有关，但在泰国开展的一项独立研究中未发现这一相关性 [178] ，大部分研究尚未发现奈韦拉平水平与肝毒性的密切关系 [179] 。依法韦仑与氟康唑 200~400 mg/d 同时使用时，其暴露水平也可增加（ 曲线下面积增加 16%）[180] ，但更高剂量的氟康唑对依法韦仑的影响还不确定。然而，如果使用高剂量氟康唑，由于依法韦仑的药物间相互作用较小，故优于奈韦拉平。最后，如果 同时伴有其他感染如结核，利福平（rifampin）可加快氟康唑的清除，这可能导致治疗剂量不足，因此，需要增加氟康唑的剂量。

在小鼠模型中，氟康唑联合氟胞嘧啶治疗可改善预后 [181, 182] ，但在兔研究 中未得到证实 [174] 。来 自乌干达的一项临床研究显示氟康唑联合氟胞嘧啶治疗可

获益，但氟康唑的使用剂量较低（200 mg/d）[36] ；来自美国的一项小规模系列研究显示，氟胞嘧啶（每日150 mg/kg）与氟康唑（ 400 mg/d）联合治疗 10 周可达到较短的CSF 真菌清除时间中位数（23 天），但联合治疗的副作用似乎较多 [35] 。例如，28% 的研究参与者不得不停止氟胞嘧啶治疗，主要由于胃肠道副作用或血球减少，但超过 95% 的参与者能耐受氟胞嘧啶治疗≥2 周 [35] 。更多近期公布的研究建议，联合使用氟康唑≥ 800 mg/d 与氟胞嘧啶每日 100 mg/kg[37]。

在资源有限的地区，HIV 相关的隐球菌性脑膜脑炎患者很少发生梗阻性脑积水，临床头部扫描很少能证实存在腰椎穿刺的禁忌证 [95] 。尽管缺乏对照研究，但广泛的临床使用经验提示，对有症状的CSF 开放压升高患者通过反复腰椎穿刺引流 CSF 是有利的。

当使用氟康唑初始治疗时，可出现继发性氟康唑耐药的问题 [50] 。患者在开始抗逆转录病毒治疗后再次出现脑膜炎症状提示可能发生 IRIS 或氟康唑耐药，或二者皆有。此外，当使用氟康唑初始治疗时，清除 CSF 真菌需要较长时间意味着 CSF 培养结果仍阳性，而此时疾病主要由 IRIS 引起。因此，在这种情况下，最理想的是将复发菌株的敏感性检测结果与初始菌株进行比较非常重要，可以排除氟康唑耐药。此外， CSF 定量培养可能有助于鉴别 IRIS 的低真菌菌量和氟康唑耐药形成后出现的真菌菌量增加。

格特隐球菌感染

格特隐球菌感染主要发生在看似健康个体中 [108, 110, 183, 184]。尽管在南非 Gauteng 省 HIV 相关病例中约 2%由格特隐球菌所致，但其在 AIDS 患者中仍罕见。临床上，这些病例与新型隐球菌感染相似 [185] 。尽管一些研究报道新型隐球菌和格特隐球菌的体外抗真菌药物敏感性相似 [110, 186, 187] ，但在 HIV 阴性个体中，与新型隐球菌感染相比 [108, 109, 186] ，格特隐球菌颅内感染可导致更多的神经系统并发症、对治疗的反应延迟、以及更多的神经外科干预 [108] 。3 项澳大利亚研究显示，格特隐球菌性脑膜脑炎的死亡率为 0%~20% ，而巴布亚新几内亚则高达 41% ，如患者有精神状态异常，提示预后较差 [108, 109, 116, 188]。

推荐

82．对于由格特隐球菌引起的 CNS 和播散性疾病，诱导治疗、巩固治疗和抑制治疗的方案与新型隐球菌相同（A-II）。

83 ．相对于新型隐球菌而言，格特隐球菌引起的隐球菌瘤 / 脑积水需要更多的影像学诊断和随访评估，但治疗原则相似（B-II）。

84 ．肺隐球菌病（与新型隐球菌相同）：对于小的、单个隐球菌瘤，建议使用氟康唑治疗（400 mg/d，口服）；对于非常大的、多个隐球菌瘤，考虑 AmBd 联合氟胞嘧啶治疗 4~6 周，之后根据是否有进行外科治疗，予以氟康唑治疗 6~ 18 个月（B-III）。

85 ．如果重要的组织结构受到压迫、治疗 4 周后隐球菌瘤无缩小、或不再生长，则考虑手术治疗（B-III）。

86 ．是否使用重组 IFN-γ 治疗仍不确定（C-III）。

证据总结   格特隐球菌感染对治疗的反应较慢主要是由于其可导致较新型隐球菌感染更多的脑部（达 30% 的患者）和 / 或肺部隐球菌瘤 [110] 。脑隐球菌瘤对抗真菌治疗 的反应相对较慢、较差 [108 ,  109]。这一差异主要与格特隐球菌易感染看似健康个体有关，后者通过免疫反应达到对感染病灶的遏制。然而，来 自加拿大 ( 不列颠哥伦 比亚省 ) 温哥华、西班牙和拉丁美洲的一些格特隐球菌分离株有较高的唑类药物 MIC ，因此，对原发耐药在一些难治性病例中的作用需要进一步研究 [189 , 190]。

格特隐球菌引起的 CNS 隐球菌病的治疗最好根据以下脑部 CT 的表现来决定 ：无异常（仅有脑膜炎 ；仍然是最常见的表现）；脑膜炎伴有多个环状增强病灶 ；与急性化脓性脓肿类似的单个团块病变（CSF 可能正常）；或伴有脑室扩张的脑积水和脑膜炎 [109] 。新型隐球菌性脑膜炎的治疗方法对单纯的格特隐球菌性脑膜炎有效。大的单个团块病变常因疑似化脓性脓肿而行外科手术切除后才被诊断为 CNS 隐球菌病，这些患者对短期抗真菌治疗的反应较不行外科手术切除的患者好。多个隐球菌瘤需要长期治疗，可联合或不联合皮质类固醇。在抗真菌治疗期间，必须鉴别复发与 IRIS[118] 。脑积水需要放置脑室腹膜分流管，联合抗真菌治疗 [112]。

在巴布亚新几内亚，格特隐球菌引起的隐球菌性脑膜炎发生视神经乳头炎或视神经乳头水肿的几率相对较高，可导致视力丧失，伴或不伴视神经萎缩 [188 ， 191] 。该并发症与免疫介导的视神经功能障碍有关，并非疾病晚期的表现 [191] 。一些患者使用皮质类固醇治疗，但尚未证实有利 [191]。

在多种抗真菌药物疗效欠佳的脑隐球菌瘤患者中，重组 IFN-γ 已被尝试作为该类患者的其中一种补救治疗方法，尽管其对预后的影响尚不确定。 目前在非免疫抑制的格特隐球菌性脑膜炎患者中，也存在一些促炎细胞因子（IFN-γ 、肿瘤坏死因子 -α 和 IL-6）水平

极低以及抗炎细胞因子 IL-10 水平极高的个案报道，这与 CSF 隐球菌清除较慢有关 [117, 118]。

评估指示

1. 如果可以，所有患者都应使用一种多烯类药物作为隐球菌性脑膜脑炎的诱导治疗方法。
2. 对有症状的颅内压升高患者，应积极诊断、治疗和监测。
3. 若在治疗期间或治疗后出现症状和体征复发，需仔细研究，以确定这是否代表真菌生长未得到控制（药物耐药或服药依从性问题）或代表IRIS。
4. 对播散性隐球菌病或脑膜脑炎患者，应检测HIV感染。

致谢

The Expert panel wishes to express its gratitude to David w. Den ning and stuartM. Levitz for their thoughtful reviews of earlier draftsofthe manuscript.

Financial support The Infectious Diseases society ofAmerica (public Health service GrantAI73896to J.R.p.) .

potential conflicts of interest. J.R.G. has served as a research consultant for schering-PIough.p.G.p. has received grant support from schering-PIough,pfizer, Merck, and A stella s; has served as an ad hoc consultant to pfzer; and has served as a spcaker to pfzer and Ast ellas. J.R.p. has received grant support from Merck, Astellas, pfizer;, schering-plough, and Enzon; has received honoraria from Merck, Ast ellas , pfizer, schering-PIough, and Enzon; and has served as a consultant to Merck, Astellas, pfizer, schering-plough, and Enzon. T.c.s. has received grant support from pfizer, Merck, and Gilead and has served on advisory boards for pfizer, Merck, Gilead, and sche ring- plough. O.L. ser vcs on speaker bureaus forMerck, schering-plough, pfzer, and Gilead sciences. All other authors: no conficts.

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