Chapter 12: Ataxia-Telangiectasia (A-T) and Related Disorders
本出版物的编写得到了夏尔公司（现隶属于武田制药）的支持。
作者：M. 伊丽莎白・扬格（护理硕士、哲学博士），美国马里兰州巴尔的摩市约翰・霍普金斯医学院；霍华德・莱德曼（医学博士、哲学博士），美国马里兰州巴尔的摩市约翰・霍普金斯医学院
共济失调 – 毛细血管扩张症（A-T）、布卢姆综合征（BS）和 Nijmegen 断裂综合征（NBS）均属于一组被称为DNA 断裂综合征（或染色体不稳定综合征） 的疾病。这类疾病的特征是染色体不稳定与断裂，同时存在 DNA 修复机制缺陷，且均为常染色体隐性遗传病。患者在精神与身体发育方面会出现不同程度的迟缓，还会伴有器官系统功能障碍、联合免疫缺陷，并且患各类癌症的风险极高。
A-T 患者主要表现为以下症状：
- 步态不稳、摇晃（共济失调）；
- 眼白部分及皮肤暴露于阳光的区域出现扩张的螺旋状血管（毛细血管扩张）；
- 同时涉及 B 细胞和 T 细胞的免疫缺陷；
- 癌症发生率高。
且随着年龄增长，患者的神经系统症状会逐渐加重。
部分 A-T 患者在出现症状前，就可通过新生儿严重联合免疫缺陷筛查（TREC 检测）发现异常。A-T 的首个典型症状通常是共济失调：儿童开始学步时，会出现步态摇晃、蹒跚的情况，且该症状不会随年龄增长而改善。即使在无支撑坐姿或站立（如站在水槽前刷牙、梳头）时，患者也常表现出身体不稳。
这种共济失调由小脑异常引起 —— 小脑是大脑中负责控制平衡与运动的区域。由于早期症状不典型，这类患儿最初常被误诊为脑瘫等其他神经系统疾病。在仅出现共济失调这一单一症状时，A-T 的诊断难度更大。
A-T 会导致患者运动功能进行性下降，这种衰退通常在 4-8 岁时才逐渐显现。正是这种 “运动功能衰退”（而非单纯的共济失调），成为区分 A-T 与脑瘫的关键依据 —— 脑瘫患儿不会出现此类进行性衰退。随着年龄增长，A-T 患儿还会出现以下问题：
- 眼球运动异常：眼球运动延迟、运动不平稳，追踪移动物体或阅读文字时，眼球与头部难以协调；
- 精细运动控制障碍：无法独立完成进食、穿衣等日常动作；
- 意向性震颤：试图用手完成动作（如抓握物品）时出现震颤；
- 言语与吞咽困难：表现为构音障碍（说话含糊不清）和吞咽障碍（进食、饮水时呛咳）。
尽管所有 A-T 患儿都会出现上述运动功能衰退，但衰退的速度和严重程度因人而异，个体差异显著。
毛细血管扩张会使患者眼白呈现 “充血状”，易被误认为结膜炎（红眼病）或过敏反应。此外，毛细血管扩张也可能出现在皮肤暴露于阳光的区域，如耳朵、颈部、手臂和腿部。
需注意的是：虽然多数 A-T 患者会出现毛细血管扩张，但仍有部分患者无此症状；且婴幼儿期极少出现毛细血管扩张 —— 这也是 A-T 诊断常被延迟的重要原因之一。
A-T 患者对感染（尤其肺部和鼻窦感染）的易感性显著增加，主要原因是体液免疫缺陷（B 细胞缺陷） 导致免疫球蛋白水平降低、抗体应答受损。具体表现为：
- 约 2/3 的 A-T 患者存在 IgA（免疫球蛋白 A）水平降低或完全缺失 ——IgA 是保护鼻黏膜、气道黏膜、肠黏膜等黏膜组织免受感染的关键免疫球蛋白；
- 部分患者同时存在T 细胞数量减少，形成 “B 细胞 + T 细胞联合免疫缺陷”，易反复出现疣或传染性软疣感染；
- 少数患者会因麻疹 – 腮腺炎 – 风疹疫苗（MMR 疫苗）中的风疹病毒引发异常免疫反应，导致皮肤慢性炎症（肉芽肿）。
通常情况下，A-T 患者不易发生肺孢子菌肺炎等机会性感染。但如果患者因治疗癌症而接受大剂量或长期糖皮质激素治疗、化疗，其 T 细胞数量可能大幅减少，进而增加机会性感染的风险。
A-T 患者的免疫缺陷状态大多长期稳定，但约 15% 的患者会出现免疫缺陷逐渐加重的情况。因此，需通过全面的体液免疫功能评估，判断患者是否需要接受免疫球蛋白（Ig）替代治疗。
除免疫缺陷外，以下因素也会增加 A-T 患者的感染风险：
- 吞咽障碍引发的误吸：神经系统病变导致的吞咽困难，可能使固体食物或液体进入气管和肺部（而非食道和胃），引发吸入性肺炎；
- 咳嗽功能减弱：患者无法有效清除气道内的黏液和误吸物，易导致慢性肺部感染。
针对上述问题，可采取以下干预措施：
- 每日多次使用振动排痰背心或助咳设备，帮助松动黏液、促进痰液排出；
- 若误吸相关感染反复发生，需通过胃造瘘管（G 管）直接向胃内输送营养，减少经口进食量，降低误吸风险。
A-T 患者的癌症发病风险显著升高，不同年龄段的癌症类型存在差异：
- 20 岁以下患者：以淋巴瘤和白血病为主；
- 20 岁以上患者：除血液系统肿瘤外，实体瘤（如乳腺癌、食管癌、结直肠癌、肝癌、肠癌）风险也明显增加。
由于 A-T 患者对辐射和某些化疗药物敏感，癌症治疗方案需进行针对性调整。总体而言，约 25% 的 A-T 患者会发生癌症。
A-T 的诊断需结合临床症状与以下实验室检查结果综合判断：
- 血液中甲胎蛋白（AFP）水平升高；
- A-T 致病基因（ATM 基因）检测发现基因突变（DNA 序列异常）；
- 实验室条件下，患者血细胞经 X 射线照射后，细胞死亡率升高或染色体断裂增加；
- 蛋白质印迹法（Western blot）检测显示ATM 蛋白缺失。
A-T 为常染色体隐性遗传病，即患者需从父母双方各继承 1 个异常基因（共 2 个异常基因）才会发病。
ATM 基因的功能是指导合成 ATM 蛋白 —— 这是一种关键酶，在细胞应对 DNA 损伤及其他应激反应中发挥核心作用。例如，当 DNA 双链发生断裂时，ATM 蛋白会向细胞发出 “停止生长与分裂” 的信号，同时激活 DNA 修复机制。ATM 基因的发现，使得 A-T 的携带者检测和产前诊断成为可能。
目前尚无治愈 A-T 的方法，也无针对该疾病特定症状的特效治疗，临床治疗以支持治疗为主。构建多学科协作的医疗团队是疾病管理的关键，团队成员应包括：患者本人、家属、初级保健医生、免疫科医生、呼吸科医生、神经科医生、营养师及辅助治疗师，必要时还需遗传学家和肿瘤科医生参与。
治疗需兼顾 “预防性” 与 “支持性”，尽管 A-T 的进展速度无法预测，但疾病的发展趋势（如特定并发症的发生）具有规律性，因此需提前干预。例如：
- 随着吞咽障碍和震颤加重，患者会出现进食困难，导致用餐时间延长、体力消耗过大，进而引发营养不良和误吸风险升高。此时，早期植入胃造瘘管（G 管）可保证营养摄入、改善体力状态，并降低误吸相关并发症的风险。
预防感染是 A-T 治疗的重要环节，具体措施包括：
- 日常预防：勤洗手，避免接触患病人员；
- 疫苗接种：未接受免疫球蛋白替代治疗的患者，需按常规接种所有疫苗（包括每年流感疫苗、每 5-10 年肺炎球菌疫苗），但禁止接种 MMR 疫苗（避免引发皮肤肉芽肿）；
- 密切接触者防护：患者家属及密切接触者也需完成所有推荐疫苗接种（包括每年流感疫苗），降低患者感染风险。
呼吸系统疾病是 A-T 患者的主要并发症之一，患者常存在深呼吸困难和有效咳嗽能力减弱的问题。可通过以下措施改善呼吸功能：
- 制定规律的胸部物理治疗方案，每日使用振动排痰背心；
- 核心原则：在发生不可逆的严重肺部病变前，尽早建立肺部护理常规；
- 若已出现慢性肺部疾病，可采用以下治疗：
- 预防性使用抗生素，降低感染风险；
- 吸入糖皮质激素，减轻气道炎症；
- 必要时给予氧气支持。
A-T 是一种 DNA 断裂相关疾病，理论上患者对辐射引发的染色体损伤更为敏感。因此，需严格限制可能造成染色体损伤的影像学检查：
- X 射线检查：仅在检查结果对诊断和治疗决策有直接影响时才进行，且需严格控制检查次数；
- CT 检查：常规 CT 检查需减少扫描图像数量，降低辐射剂量；
- 安全替代检查：磁共振成像（MRI）和超声检查无辐射风险，可作为 A-T 患者的首选影像学检查方式。
如需进行影像学检查，建议与放射科医生充分沟通，制定最安全的检查方案。
目前 A-T 尚无治愈方法，也无针对神经系统症状的特效治疗，因此治疗的核心目标是提前预判并发症、主动干预，具体包括：
- 通过胃造瘘管补充营养，预防营养不良及误吸相关肺部疾病；
- 及时诊断并治疗抗体功能障碍，制定气道廓清等肺部护理方案，预防感染；
- 当行走困难时及时使用轮椅，避免体力过度消耗及相关意外。
通过上述主动干预措施，可显著改善 A-T 患者的生活质量，延长生存期。
A-T 患儿应正常入学，但需配备辅助设备及全职助手，以协助完成学校期间的日常生活活动。由于疾病进展可能导致以下问题，患儿可能面临一定学业困难：
- 眼球运动障碍导致阅读困难；
- 言语发育延迟、书写或使用电脑能力障碍（易被误认为认知障碍）。
需特别注意：A-T 患者的认知功能和听力均正常。通过早期引入并使用适应性设备与技术（如语音输入软件、放大阅读设备），可有效缓解患儿在学校面临的挑战。此外，所有 A-T 患儿均应制定 “个性化教育计划（IEP）”，学校工作人员也需纳入患者的医疗护理团队，确保教育与医疗支持的衔接。
A-T 是一种进行性疾病，但进展速度存在显著个体差异 —— 即使是同一家族的患者，病情进展也可能不同，且无法通过现有手段预测个体患者的进展情况。因此，组建一支 “了解疾病特点、能及时识别潜在问题、并主动干预” 的医疗团队至关重要。例如，出现以下症状时需警惕并及时排查：
- 慢性咳嗽：可能提示肺部或鼻窦感染，或需调整气道廓清方案；
- 进食 / 饮水时呛咳：可能提示误吸；
- 生长迟缓或生长曲线偏离正常范围：可能提示热量摄入不足；
- 每日发热、面色苍白、乏力：可能提示恶性肿瘤；
- 感染反复发作或经规范治疗后无改善：可能提示免疫缺陷加重。
尽管通过主动干预可缓解部分症状，但 A-T 患者的神经系统损伤仍会逐渐进展。值得关注的是，随着 A-T 相关研究的深入，改变疾病进展的希望也在不断增加：过去，A-T 患者极少能存活至成年；而目前已有部分患者能进入大学、独立生活，部分患者甚至可存活至 50 岁以上。当前研究的目标是让这类 “良好预后” 成为 A-T 患者的普遍情况，而非特例。
布卢姆综合征（BS）是一种染色体损伤综合征，与 A-T 存在部分相似特征。该病由BLM 基因突变引起 ——BLM 基因负责编码一种在 DNA 复制过程中修复异常 DNA 链的关键蛋白。
BS 的主要特征包括：
- 身材矮小；
- 学习障碍；
- 皮肤问题；
- 免疫缺陷；
- 阻塞性肺部疾病；
- 不孕不育；
- 各类癌症风险显著升高。
与所有综合征类似，并非所有 BS 患者都会出现上述全部特征，症状的严重程度也存在显著个体差异。此外，BS 患者常伴有以下特殊体征：
- 声音尖锐；
- 面部轮廓狭窄；
- 四肢修长；
- 肌肉发育正常，但皮下脂肪组织减少。
BS 患者的皮肤问题主要表现为：
- 严重的日光敏感性：暴露于阳光后易出现皮肤损伤；
- 皮肤异色症：皮肤出现异常色素沉着区域，同时伴有毛细血管扩张。
BS 的诊断需结合典型临床特征，并通过基因检测确认 BLM 基因突变。
癌症是 BS 患者最主要的健康威胁，且常表现为 “多原发恶性肿瘤”（同一患者同时或先后发生多种癌症）。不同年龄段的癌症类型分布如下：
- 20 岁以下患者：白血病最为常见；
- 20 岁以上患者：实体瘤更为多见；
- 结直肠癌和皮肤癌：可发生于任何年龄段。
与 A-T 类似，BS 的治疗核心也是 “主动干预”，以改善生活质量。具体措施包括：
- 定期进行常规癌症筛查（如结肠镜检查、皮肤癌筛查）；
- 对疲劳、盗汗、瘀伤、淋巴结肿大等症状高度警惕，需首先排除恶性肿瘤可能，再考虑其他病因。
Nijmegen 断裂综合征（NBS）是一种染色体不稳定疾病，主要临床特征包括：
- 小头畸形（头围小于正常同龄儿童）；
- B 细胞与 T 细胞联合免疫缺陷；
- 癌症易感性增加。
此外，NBS 患者常伴有轻度生长迟缓与认知障碍。由于存在联合免疫缺陷，患者易发生感染，其中以鼻窦和肺部感染最为常见。
NBS 的治疗原则与其他 DNA 断裂综合征一致，核心包括：
- 严格的健康监测；
- 定期癌症筛查；
- 积极控制感染及相关并发症。
DNA 断裂综合征是一组罕见疾病，其共同特征包括：
- 对辐射敏感；
- 不同程度的免疫缺陷；
- 认知和 / 或身体发育异常；
- 癌症风险显著升高。
目前这类疾病均无治愈方法，但通过 “专业医疗团队的主动管理与监测”，可有效缓解症状、改善患者生活质量。早期诊断尤为重要 —— 不仅能为患儿提供最佳治疗方案，还能为父母及亲属提供遗传咨询，帮助其了解疾病遗传风险。
（本文改编自《免疫缺陷基金会患者及家属手册：原发性免疫缺陷病（第 5 版）》第 12 章 “共济失调 – 毛细血管扩张症”，2013 年出版）
本出版物的编写得到了夏尔公司（现隶属于武田制药）的支持。
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