一种非传统的“通用疫苗”在小鼠中提供了广泛的保护作用

疫苗通常具有特异性——即使接种过乙肝疫苗，仍然可能感染腮腺炎。但出于一些尚不完全清楚的原因，某些疫苗似乎能对多种传染病提供至少部分保护。今天发表在 《科学》杂志网络版上的一项研究显示，科学家们通过给小鼠注射一种免疫刺激分子混合物，成功重现了这种效应，并使小鼠在数月内免受多种呼吸道病原体的感染 ，其中包括 SARS-CoV-2 病毒。研究人员现在希望在人体上测试他们研制的这种“通用疫苗”。

“这是提高我们抵御传染病能力的新蓝图，”贝勒医学院的疫苗学家玛丽亚·埃琳娜·博塔齐说道，她并未参与这项研究。

疫苗通过递送来自特定病原体的分子或分子片段（称为抗原）来诱导机体产生针对该病原体的免疫反应。但一些证据表明，卡介苗（BCG）疫苗（可预防结核病，其所含的结核杆菌与引起结核病的细菌有亲缘关系）也能增强机体对病毒感染的抵抗力，包括流感、新冠肺炎和黄热病 ——尽管临床试验结果并不一致 。其他疫苗，例如口服脊髓灰质炎疫苗和麻疹疫苗，也可能诱导产生广泛的保护作用。

在 2021 年和 2024 年发表的两项研究中，斯坦福大学免疫学家巴利·普伦德兰及其同事监测了接种流感疫苗的人和接种卡介苗的小鼠的免疫系统反应。他们发现，保护作用需要免疫系统的两个分支——先天免疫系统和适应性免疫系统。先天免疫系统能够立即对各种入侵者发起反击，而适应性免疫系统则能够精准识别特定病原体并提供长期免疫力。正如研究人员所说，疫苗接种促使 T 细胞（一种适应性免疫细胞）数量激增，进而刺激先天免疫细胞进入“高度戒备的抗病毒状态”。

基于这些发现，普伦德兰的团队开发了一种不含病原体衍生抗原但仍能激活先天性和适应性免疫系统的三成分配方。其中两种成分是佐剂——通常添加到疫苗中以增强防御反应的添加剂——它们可以激活先天免疫细胞上的病原体检测分子。第三种成分是卵清蛋白，一种来自蛋清的蛋白质，可以刺激 T 细胞。

研究人员在小鼠接触非致死剂量的 SARS-CoV-2 病毒之前，先将混合物或对照溶液喷洒到小鼠的鼻腔内。对照组小鼠出现症状，3 天内体重下降约 10%。相比之下，接受佐剂-卵清蛋白组合处理的小鼠几乎没有体重下降，保持了圆润的体型。这些小鼠的肺部炎症和组织损伤也较轻。“抗病毒免疫力迅速、以惊人的速度发展起来，”普伦德兰说道。该混合物还被证明对其他可感染小鼠的冠状病毒以及两种细菌有效，其中包括金黄色葡萄球菌 ，后者是住院患者感染的常见病原体。

普伦德兰的团队深入研究了该配方的作用机制，发现能够清除 T 细胞的抗体削弱了混合物的效力。当啮齿动物接触到 SARS-CoV-2 病毒时，它们体重迅速下降，并且更容易感染细菌。省略卵清蛋白会缩短保护期，这再次表明 T 细胞对于充分发挥该配方的功效至关重要。

然而，研究结果表明，潜伏在肺部等待病原体的固有免疫细胞——巨噬细胞——才是真正发挥抗击病原体作用的关键。巨噬细胞能够吞噬细菌并摧毁被病毒感染的体细胞，从而阻止病毒复制。它们还能捕获抗原并将其呈递给 T 细胞，帮助激活适应性免疫系统。接受研究团队研制的混合疗法的小鼠肺部巨噬细胞在这三项功能上都表现更佳。

2023 年，另一研究小组报告称， 不同的佐剂组合使小鼠能够抵抗致命剂量的细菌和真菌感染 。但普伦德兰指出，这种组合仅能维持一个月，而他团队的方法至少能维持三个月。他将这种差异归因于适应性免疫和先天性免疫的激活。

普渡大学疫苗学家苏雷什·米塔尔（Suresh Mittal）表示，这项新研究的另一大亮点在于其对机制的深入剖析。米塔尔并未参与这项研究。他说：“这是一项重要的研究，因为他们能够剖析这种保护机制是如何实现的。”

普伦德兰和他的同事们现在想在人体上尝试一种改良版的方案，用 SARS-CoV-2 抗原蛋白代替卵清蛋白。研究人员认为，这种病毒蛋白能够激活大多数人肺部潜伏的某些 T 细胞，从而增强人体的整体防御能力。如果安全性试验进展顺利，他们计划给健康人注射流感病毒，以确定这种组合疗法是否能够预防流感。

但西奈山伊坎医学院的疫苗学家弗洛里安·克拉默警告说，我们每天接触的大量细菌和病毒可能已经引发了广泛的保护性免疫反应，这种反应很难再增强。即便如此，克拉默表示，这种方法“应该在人体上进行测试”。