观点：癌症疫苗的时代已然来临 —— 迈向持久的癌症免疫保护

The Time for Cancer Vaccines Is Now

Advancing Toward Lasting Cancer Immunity

2023 年，借助新冠疫情疫苗研发项目的成功经验，英国启动了 “癌症疫苗推进计划”。这是一项由多方合作的宏大项目，目标是到 2030 年为 1 万名癌症患者接种个性化信使核糖核酸（mRNA）癌症疫苗。这项覆盖多种肿瘤类型的协同临床试验系列研究，为确立癌症疫苗平台的安全性、有效性及监管路径提供了所需的研究规模。

大多数人认为疫苗是通过激活免疫系统、在感染发生前阻断病原体入侵，从而预防感染性疾病的手段。而癌症疫苗在研发目的和设计思路上均与之不同，可分为预防性疫苗和治疗性疫苗两类：预防性疫苗能预防癌症的原发发生，治疗性疫苗则训练免疫系统识别并杀伤肿瘤细胞。目前仅有 3 款治疗性疫苗获得监管机构批准上市，分别是用于治疗膀胱癌的卡介苗、治疗黑色素瘤的溶瘤病毒疫苗以及治疗前列腺癌的树突状细胞疫苗，但其临床应用率均较低。而乙型肝炎、人乳头瘤病毒等预防性癌症疫苗，已展现出降低癌症疾病负担的巨大潜力。

2020 年以来，全球对疫苗科学和 mRNA 技术的投入重新定义了该领域的发展可能，也推动了 “癌症疫苗推进计划” 这类项目的落地。多肽疫苗和细胞疗法曾长期主导癌症疫苗领域，而新冠疫情加速了 mRNA、DNA 及病毒递送平台的发展。各国政府、企业和研究机构搭建了灵活的生产体系，完善了冷链基础设施，建立了数据驱动的研发流程，为肿瘤治疗新领域奠定了基础。基因组测序、人工智能辅助的抗原筛选技术的融合发展，加之公众对疫苗的信任度不断提升，标志着癌症疫苗长久以来的应用潜力迎来了实现的关键节点。

英国在该领域取得了显著进展，但其成就尚未获得全球广泛认可，美国也鲜有研究者知晓这一举措。这一现象令人意外，因为美国在癌症疫苗科学研究领域处于领先地位，相关研究论文发表量占全球近半数。英国的这项计划依托疫情期间搭建的基础设施、mRNA 技术积累、基因组监测体系，以及政府、学术界和企业合作实现的疫苗快速研发能力，将国家在疫情防控中的优势转向肿瘤学研究，力求将现有基础设施转化为对抗人类重大健康威胁 —— 癌症的长效健康效益。

癌症疫苗的临床应用正快速发展。2023 年全球癌症疫苗市场规模达 101.2 亿美元，预计 2032 年将增至 425.8 亿美元。尽管美国长期在癌症疫苗科学研究中处于领先，但该国对疫苗及相关技术研究的资金投入却面临缩减。这一情况令人担忧，因为癌症免疫学的诸多进展均源于感染性疾病疫苗研究，可见两大科学领域间存在深度的关联性。

数十年的研究证据印证了癌症疫苗的应用潜力。历经 70 年、覆盖 6000 余名患者的研究证实，初代癌症疫苗具备安全性和生物活性。在一项纳入 1500 余名实体瘤患者的随机临床试验中，全细胞疫苗显著改善了患者的总生存期（风险比 1.28，95% 置信区间 1.01-1.63）和无病生存期（风险比 1.33，95% 置信区间 1.05-1.67）。针对乳腺癌和卵巢癌开展的树突状细胞疫苗、多肽疫苗临床试验显示，疫苗可诱导可检测的免疫应答，客观缓解率分别达 9% 和 4%。在 11 项纳入 4000 名患者的非小细胞肺癌疫苗临床试验中，疫苗在保证良好安全性的同时，延长了患者的中位生存期和无进展生存期。这些研究表明，尽管初代癌症疫苗的整体临床获益有限，但其具备明确的生物活性，也为优化抗原选择和递送方式提供了理论依据，而这些改进正是如今核酸疫苗和新抗原疫苗平台发展的核心基础。

尽管历经数十年研究，癌症疫苗仍未取得突破性的临床成功。许多早期研究策略在靶向肿瘤抗原时，并未充分理解其免疫原性和生物学特性，疫苗设计多依赖经验而非数据驱动，导致研究工作缺乏明确方向。如今，借助现代技术，研究者可基于基因组和免疫谱分析，制定更科学、个性化的疫苗研发策略。

近期的研究成果令人备受鼓舞。目前研发中的癌症疫苗以新抗原疫苗和共享抗原疫苗为主：新抗原疫苗根据患者肿瘤的特异性序列变异个性化定制，共享抗原疫苗则靶向特定肿瘤共有的致癌驱动因子。在一项 2b 期临床试验中，157 名晚期切除术后黑色素瘤患者被分为两组，分别接受 mRNA 个性化新抗原疫苗联合帕博利珠单抗治疗，或仅接受帕博利珠单抗单药治疗。18 个月的随访结果显示，疫苗联合治疗组的无复发生存率显著更高（79% vs 62%，风险比 0.56，95% 置信区间 0.31-1.02），且不良反应轻微。

共享抗原疫苗也展现出良好的应用前景。在一项纳入 38 名切除术后胰腺癌患者的 1/2 期研究中，基于肿瘤裂解物的树突状细胞疫苗诱导了疫苗特异性免疫应答，患者 2 年无复发生存率和总生存率分别达 64% 和 83%。在一项纳入 66 名晚期人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌患者的研究中，靶向人表皮生长因子受体 2 癌基因胞内区的 DNA 疫苗诱导了强烈的 T 细胞应答，随访 10 年后，患者的中位总生存期和无进展生存期仍未达到。尽管人表皮生长因子受体 2 疫苗的临床试验结果存在差异，且受资金限制尚未启动 3 期临床试验，但 “火烈鸟 – 01” 等 3 期临床试验的开展，反映出全球对靶向人表皮生长因子受体 2 的免疫疫苗研究重新建立了信心。

癌症疫苗的研发仍面临诸多挑战。许多癌症属于 “免疫冷肿瘤”，肿瘤组织内免疫细胞浸润不足，且存在免疫抑制性微环境；筛选兼具肿瘤特异性和诱导持久 T 细胞应答能力的抗原仍具有较高复杂性。攻克这些难题，需要整合基因组测序、基因表达谱分析和患者特异性人类白细胞抗原分型技术，以筛选最优新抗原；同时借助人工智能和国家超级计算能力，加速这一研发过程。英国的 “癌症疫苗人工智能与超级计算项目” 是全球首批基于真实肿瘤数据训练生成式人工智能模型、预测最具免疫原性疫苗靶点的项目之一，为设计更安全、生产更高效、靶向癌症基因特征更精准的人工智能定制癌症疫苗奠定了基础。

癌症疫苗在临床应用、疗效监测和设计研发中的早期经验教训，也推动了技术突破，开启了有效癌症疫苗研发的新时代。如今，我们不再对晚期大体积肿瘤进行疫苗免疫，而是针对微小残留病灶开展疫苗接种以预防癌症复发，或通过预防性接种实现癌症的预防和早期干预；生物标志物的应用让我们能更精准地监测患者的免疫应答，筛选出疫苗治疗的优势人群；与过去的单抗原疫苗不同，多抗原疫苗的研发能更好地应对癌症的异质性。结合可规模化的生产体系和高性能的计算基础设施，这些创新技术有望让癌症疫苗成为肿瘤临床治疗中实用、有效的手段。科学、数据与疫苗研发技术的融合发展，为癌症疫苗充分发挥其应用潜力创造了条件。

初代和新一代癌症疫苗技术的研究数据均表明，疫苗介导的免疫治疗有望变革癌症的治疗和预防模式。癌症发病率的持续攀升（尤其是年轻人群中的发病增长），应推动全球持续加大相关研究投入，避免数百万人遭受癌症带来的毁灭性打击。美国联邦政府通过国家癌症研究所和国防部，数十年间持续支持癌症疫苗研究，为该领域的创新发展培育了良好的土壤。

如今，癌症疫苗领域即将迎来突破性治疗方案甚至潜在治愈手段的研发成果，此时应加倍投入而非退缩。这一关键节点要求全球重新坚定对疫苗技术、佐剂研发和临床试验的投入，勇于充分挖掘人工智能的应用潜力，敢于引领该领域的发展。唯有如此，才能推动癌症疫苗研发取得最终成功，使其成为癌症免疫治疗领域的又一重大突破，开创能为人类提供安全、精准且持久的癌症免疫保护的治疗新时代。

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