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问题： 病原体、年龄、合并症和合并感染与儿童病毒性呼吸道感染的严重程度有何关联？
研究结果： 在这项对 516 名儿童进行的队列研究中，呼吸道合胞病毒感染、流感感染以及既往慢性疾病的存在与明显更差的临床结果相关，包括临床严重程度评分、住院时间、重症监护室入院以及氧疗需求。
意义： 这些结果强调了有针对性的监测和预防措施（包括疫苗接种和早期干预）的重要性，特别是对于弱势儿科群体而言。
摘要
重要性： 呼吸道感染是导致儿童住院的主要原因，给医疗保健系统带来沉重负担。
目的： 评估住院儿童病毒性呼吸道感染的临床结果和重症风险因素，重点关注病因、合并症、年龄和合并感染的作用。
设计、设置和参与者： 这项多中心观察性队列研究是 2023 年 9 月在欧盟资助的国家复苏和韧性计划框架下建立的儿科主动监测系统的一部分。“同一健康基础和转化行动应对新发传染病未满足需求”（INF-ACT）网络涵盖意大利各地 12 个儿科传染病转诊中心，旨在实现对儿童新发传染病威胁的早期发现。该网络基于三大支柱：每月一次的线上会议、一个记录病情严重程度异常或由不常见病原体引起的病例的登记系统，以及一个用于研究微生物学或宿主相关风险因素的样本库。2023 年 9 月至 2024 年 12 月期间，因呼吸道症状住院且确诊或疑似病毒感染的儿童符合纳入标准。
暴露因素： 呼吸道病毒类型、病毒或细菌合并感染以及是否存在慢性合并症。
主要结局指标和测量方法 ：采用临床严重程度评分（CSS）评估疾病严重程度，评分大于 3 分表示病情严重。CSS 评分考虑了机械通气支持、住院、住院时长、氧饱和度以及吸氧情况。住院时长、入住重症监护室以及是否需要氧疗也被作为单独的结局指标进行评估。
结果显示，516 名因呼吸道症状住院的儿童（中位年龄 [IQR] 为 13.3 [4.0-43.0] 个月；288 名男性 [55.8%]）中，34 名（6.6%）患有重症（CSS >3）。在多变量分析中，在有呼吸道症状的患者中，呼吸道合胞病毒感染（67 例中有 10 例 [14.9%]；调整后比值比 [AOR]，4.26 [95% CI，1.80-10.10]）或流感（104 例中有 14 例 [13.5%]；AOR，4.13 [95% CI，1.88-9.04]）以及存在心脏或肺部疾病（18 例中有 4 例 [22.2%]；AOR，5.25 [95% CI，1.47-18.78]）或先天性畸形（14 例中有 3 例 [21.4%]；AOR，4.94 [95% CI，1.23-19.93]）均与严重感染风险增加相关。流感感染患儿的 ICU 入院率较高（104 例患儿中有 12 例[11.5%]，而 412 例患儿中仅有 9 例[2.2%]；P < .001），合并既往疾病的患儿的ICU入院率也较高（69例患儿中有9例[13.0%]，而447例患儿中仅有12例[2.7%]；P < .001）。年龄和合并感染与不良预后无显著相关性。
结论与意义： 在这项针对住院儿童的队列研究中，呼吸道合胞病毒和流感病毒感染以及慢性合并症的存在与重症显著相关。这些发现支持制定有针对性的预防和疫苗接种策略，以及早期识别重症高危儿童的必要性。INF-ACT 网络为儿科人群的传染病实时监测提供了一个可扩展的模型。
介绍
严重感染是导致非计划住院的最常见原因之一 1 ，其中儿童呼吸道疾病的发病率很高，给医疗资源造成了巨大压力 2 。新冠肺炎疫情对全球卫生系统造成了巨大冲击，凸显了应对疫情准备工作的不足，亟需对传染病防控策略进行深刻变革 3,4 。诸如佩戴口罩、保持社交距离和旅行限制等公共卫生措施减少了儿童接触常见病原体的机会，阻碍了自然免疫的形成，并增加了他们对其他感染的易感性。这改变了儿童病毒性呼吸道感染的流行病学特征，并加剧了常见病原体引起的呼吸道病毒感染的严重程度 3,5,6 。病毒感染可表现出多种临床症状和严重程度，从轻微的自限性症状（如发热、上呼吸道症状和胃肠道疾病）到更严重的表现（包括呼吸衰竭、脱水和危及生命的并发症）不等。 7-9 然而，即使在感染同一病毒株的人群中，感染结果也存在显著的个体差异，这反映了微生物和宿主特异性因素之间复杂的相互作用。 10新冠肺炎疫情对全球卫生系统造成了巨大冲击，凸显了应对疫情准备工作的不足，亟需对传染病防治策略进行深刻变革。 4,5 尽管合并感染、发病年龄和既往合并症等多种因素被认为会影响儿童感染的临床病程，但这些因素之间的关系尚未明确，且既往研究结果存在争议。 11-18在此背景下，研究工作应着重提升卫生系统应对新发传染病威胁的准备、响应和早期反应能力。识别与儿童严重呼吸道感染相关的风险因素，以及最易发生重症的患者群体，对于指导临床实践、改善治疗效果至关重要，从而优化临床管理，并将医疗资源精准分配至特定需求。2023年底，我们开发了一套临床多中心监测系统，用于早期发现意大利当前及未来潜在的传染病威胁。该系统能够检测新出现的病毒和具有新的临床、生化或流行病学表现的已知病原体，尤其关注儿科人群。在本研究中，我们旨在探究可能导致儿童易患严重感染的因素，特别是明确特定病毒病原体、合并症、年龄和合并感染在影响儿童呼吸系统疾病临床进程中的作用。
方法
研究设计和数据来源
这项队列研究是在一项名为“应对新发传染病未满足需求的一体化健康基础和转化行动”（INF-ACT）的儿科主动监测系统框架下开展的。该系统于 2023 年 9 月建立，是欧盟资助的国家复苏和韧性计划（NRRP）项目的一部分。目前，该监测系统包括 12 个意大利儿科传染病参考中心，这些中心均选自大学附属医院和在儿科感染领域具有高度专业化的大型儿科医院。该计划旨在识别意大利的传染病威胁，重点关注儿童人群以及新发和再发传染病，并评估后 COVID-19 时代感染的保护因素和风险因素。本报告根据加强流行病学观察性研究报告（ STROBE ）队列研究报告指南编写。为了最大限度地减少儿童和成人人群之间显著的临床和免疫学差异，本研究专门针对儿童（年龄在 3% 至 18 岁之间的患者）。
伦理问题
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并经那不勒斯费德里科二世大学生物医学伦理委员会批准。所有参与研究的儿童的父母均签署了书面知情同意书，同意使用临床数据和生物样本。
网络组成部分和研究人群
该网络由三个部分组成。第一部分是一个匿名且设有密码保护的数据库，仅供研究人员访问，用于记录儿科患者的特征。纳入标准为：年龄小于18岁；自2023年9月起在12个参与中心之一住院；且确诊或疑似病毒感染，并伴有以下症状：（1）急性胃肠炎，（2）急性呼吸道症状，（3）神经系统症状，（4）发热持续超过4天，（5）非典型皮肤表现，或（6）住院7天后症状持续存在且诊断不明，或出现非典型或严重症状，或出现新发病毒感染。该网络的第二个组成部分是研究人员每月举行的线上会议，旨在为交流临床信息提供平台。在这些会议上，研究人员会报告在日常临床活动中观察到的严重、无法解释或新出现的临床表现，例如特定感染病例数异常增加、病程异常延长、非典型临床特征、意外死亡或实验室检查结果异常等，以便及早识别潜在的感染威胁。2023 年，该网络成功及时发现了百日咳病例的异常激增 19 ，以及与细小病毒 B19 感染相关的异常高发的心肌炎病例 20 。第三部分是生物样本库，用于储存在重症、特殊临床表现或病因不明病例中采集的生物样本，以便为后续评估提供可用的生物样本。本研究仅选取了2023年9月至2024年12月期间因呼吸道症状住院的患者。
定义
合并症包括既往存在的慢性健康状况，定义为任何预计至少持续 12 个月（除非死亡）且累及多个不同器官系统或严重累及单个器官系统，以至于需要儿科专科护理和在三级医疗中心住院治疗的疾病。 21,22 合并症的识别采用国际疾病分类第 11 版的诊断代码， 并根据世界卫生组织的分类 23 ，进一步分为 5 类：（1）内分泌和遗传性代谢疾病，包括激素腺功能障碍以及导致代谢过程错误的酶或其辅助因子缺乏；（2）免疫或自身免疫性疾病和免疫功能低下（移植；正在进行的化疗或放疗；入院前 15 天内使用免疫调节剂或生物制剂，或大剂量类固醇；或人类免疫缺陷病毒感染）； （3）心脏或肺部疾病，包括先天性心脏病、心室功能障碍、肺畸形和哮喘；（4）神经系统疾病，包括癫痫和脑瘫；以及（5）先天性畸形，包括染色体疾病和胃肠道或肾脏畸形。所有患者均接受鼻拭子检测，通过实时聚合酶链式反应 (PCR) 检测以下呼吸道病原体：流感病毒、副流感病毒 (PIV)、人鼻病毒或肠病毒 (HRV/ERV)、人腺病毒 (HAdV)、人冠状病毒 (HCoV，包括 SARS-CoV-2 等)、呼吸道合胞病毒 (RSV)、人偏肺病毒 (hMPV) 和人博卡病毒 (HBoV)、 百日咳杆菌和副百日咳杆菌 、 肺炎衣原体和肺炎支原体 。合并感染定义为同时检测到两种或两种以上病原体。在我们的分析中，我们分别分析了呼吸道病毒（包括上述所有常见影响呼吸系统的病毒）、非呼吸道病毒（主要不针对呼吸道的病毒，包括 Epstein-Barr 病毒、巨细胞病毒、肠道病毒、柯萨奇病毒和疱疹病毒）和细菌的合并感染。
结果指标
为了识别感染严重程度的风险因素和保护因素，我们计算了每位患者的临床严重程度评分（CSS） 24 ，范围为 0 至 6 分。若患者在住院期间需要机械通气支持，则计 2 分；若出现以下情况，则每项计 1 分：入院（适用于所有儿童）、住院 5 天或以上、氧饱和度低于 87%或使用辅助氧气。严重呼吸系统疾病定义为 CSS 大于 3 分 。25住院时长、重症监护室 (ICU) 入院情况以及是否需要氧疗也被视为独立于 CSS 背景之外的个体结果。以下附加结局指标被纳入不同类别患者的严重程度评估：死亡、静脉输液和激素治疗需求以及临床呼吸评分（CRS）。CRS 包含多个呼吸窘迫预测指标，包括儿童临床表现、呼吸频率、胸部听诊、辅助呼吸肌使用情况、精神状态和血氧饱和度。根据 CRS 总分，呼吸窘迫可分为三类：轻度（ ≤3 分）、中度（4-7 分）和重度（8-12 分）。 26 所有数据均指儿童病史中最严重的阶段。
统计分析
统计分析采用 SPSS Statistics for Windows 29.0 版（IBM 公司）进行。连续变量根据其分布情况，以均值和标准差或中位数和四分位距表示，并根据情况采用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验进行比较。分类变量以频数和百分比表示，并采用 Fisher 精确检验或 χ² 检验进行比较。采用单因素 logistic 回归分析与感染严重程度相关的变量，风险以比值比 (OR) 及其 95% 置信区间 (CI) 表示。单因素分析为探索性分析，未进行多重检验校正。采用多因素模型分析协变量的联合效应，结果以调整后比值比 (AOR) 及其 95% CI 表示。采用分层向后模型选择法，纳入单因素分析中所有具有显著性的变量。采用赤池信息准则（AIC）比较模型：每一步移除一个协变量，移除后 AIC 值增加的协变量保留在多元逻辑回归模型中。为评估所选风险因素与临床严重程度之间的关联是否随年龄变化，构建交互项，即将主变量乘以中心化年龄。中心化方法为：从每个个体年龄值中减去样本平均年龄（中心化年龄 = 个体年龄 − 平均年龄）。将这些交互项纳入多元逻辑回归模型，并检验其统计学意义。显著性水平设定为 0.05（双侧检验）。
结果
最初，共有 668 名符合纳入标准的、确诊或疑似病毒感染的住院儿童被纳入数据库。其中，516 名（77.2%）有呼吸道症状的儿童被纳入分析（中位年龄[四分位间距]为 13.3[4.0-43.0]个月；男性 288 名[55.8%]，女性 228 名[44.2%]）（ 表 1 ），而 152 名（22.7%）无呼吸道症状但有其他临床表现（胃肠道、皮肤和神经系统）的儿童被排除在外。0 至 60 个月龄的儿童占住院儿童比例最高（432 名[83.7%]）。所有纳入的儿童中，69 名（13.4%）存在既往合并症。慢性疾病的患病率随年龄增长而增加（ P <0.001）。仅对1岁以下儿童评估了早产（定义为妊娠不足37周出生）数据，其中3名婴儿（1.8%）为早产儿。CSS评分显示34名患者（6.6%）出现严重感染。307名患者的流感疫苗接种情况可用，其中仅23名（7.5%）接种过疫苗。
表1. 研究人群的人口统计学特征、病毒病因和结局
| 特征 | 例数（%）（N = 516） |
| 人口学特征 | |
| 性别 | |
| 男 | 288（55.8） |
| 女 | 228（44.2） |
| 年龄（月） | |
| 中位数（四分位距） | 13.3（4.0～43.0） |
| 0～3月龄 | 119（23.1） |
| 4～12月龄 | 136（26.4） |
| 13～60月龄 | 177（34.3） |
| ＞60月龄 | 84（16.3） |
| 合并症 | |
| 合并≥1种基础疾病 | 69（13.4） |
| 内分泌或遗传性代谢疾病 | 10（1.9） |
| 免疫性疾病或免疫功能低下 | 13（2.5） |
| 心肺部疾病 | 18（3.5） |
| 神经系统疾病 | 14（2.7） |
| 先天性畸形 | 14（2.7） |
| 临床结局 | |
| 临床严重程度评分＞3分 | 34（6.6） |
| 氧疗 | 148（28.7） |
| 胃肠外补液 | 216（41.9） |
| 激素治疗 | 203（39.3） |
| 住院天数，中位数（四分位距），天 | 4（3～7） |
| 入住重症监护室 | 21（4.1） |
| 死亡 | 3（0.6） |
| 病原学 | |
| 鼻病毒/肠道病毒 | 166（32.2） |
| 腺病毒 | 134（26.0） |
| 流感病毒 | 104（20.2） |
| 冠状病毒 | 72（14.0） |
| 呼吸道合胞病毒 | 67（13.0） |
| 偏肺病毒 | 48（9.3） |
| 副流感病毒 | 25（4.8） |
| 博卡病毒 | 24（4.7） |
| 未检出呼吸道病毒 | 24（4.7） |
| 混合感染 | |
| 单一呼吸道病毒感染 | 348（67.4） |
| 合并≥1种病毒感染 | 193（37.4） |
| 合并≥1种呼吸道病毒感染 | 144（27.9） |
| 检出2种呼吸道病毒 | 139（26.9） |
| 检出3种呼吸道病毒 | 5（1.0） |
| 合并非呼吸道病毒感染 | 51（9.9） |
| 合并细菌感染 | 148（28.7） |
根据病因学划分的严重感染潜在风险因素
在对相应患者的516份呼吸道样本进行分析后发现，492份（95.3%）至少检出1种呼吸道病毒，而24份（4.7%）未检出呼吸道病毒。348份样本（67.4%）为病毒单一感染，144份样本（27.9%）为病毒混合感染。与其他感染相比，流感感染患者的 ICU 入院率显著更高（104 例患者中有 12 例[11.5%] vs 412 例患者中有 9 例[2.2%]； P < .001），住院时间也更长（平均值[标准差]，7.7 [8.9]天 vs 5.5 [4.2]天； P = .02）。RSV、HBoV 和 hMPV 感染患者的氧疗需求率最高（分别为 67 例患者中有 42 例[62.7%]、24 例患者中有 12 例[50.0%]和 48 例患者中有 21 例[43.8%]）。与其他所有病例相比，流感、RSV 和 HBoV 感染患者的 CSS 评分显著更高，而 HCoV 感染儿童的 CSS 评分最低（见补充材料 1 中的 eFigure 1）。与其他病毒相比，流感病毒和呼吸道合胞病毒（RSV）感染与重症感染风险增加相关（流感病毒：OR，3.05 [95% CI，1.48-6.27]； P = .002；RSV：OR，3.11 [95% CI，1.41-6.83]； P = .005）。相反，人鼻病毒/内源性鼻病毒（HRV/ERV）感染与重症风险降低相关（OR，0.34 [95% CI，0.13-0.91]； P = .03）（ 图 1A ）。在整个队列中，观察到 3 例死亡，均为流感患者，死因是高炎症相关综合征。
图 1. 森林图显示了按病毒病因和合并感染划分的严重呼吸道感染的优势比 (OR)
根据合并感染情况分析，严重感染的潜在风险因素
病毒合并感染大多涉及两种病毒（139 例[26.9%]），而检测到三种病毒的情况较少见（5 例[1.0%]）。最常见的合并感染病原体是人腺病毒（HAdV），在 81 例（60.4%）病例中检测到 HAdV 与至少一种其他呼吸道病毒合并感染。516 例患者中有 51 例（9.9%）检测到非呼吸道病毒合并感染，516 名儿童中有 148 例（28.7%）检测到细菌合并感染（ 表 1 ）。多种病毒检测阳性的患者预后并未更差，平均 CSS 评分（平均值[标准差]：1.8[1.0] vs 1.8[1.1]； P = .93）和住院时间（平均值[标准差]：6.1[4.8]天 vs 6.8[5.2]天； P = .12）与非病毒感染患者相似（ 补充材料 1 中的 eFigure 2）。与单一呼吸道病毒感染患者相比，病毒、非呼吸道病毒或细菌合并感染与重症风险增加之间未观察到显著相关性（ 图 1B ）。即使排除 HRV/ERV 合并感染（因为其致病性尚不明确），也未观察到合并感染与疾病严重程度之间的相关性。按病原体分组进行分层分析后，上述结果仍然成立。分析不同年龄组的合并感染分布情况，我们发现，3 至 12 个月龄婴儿（136 例中有 43 例[31.6%]）和 12 至 60 个月龄儿童（177 例中有 63 例[35.6%]）的呼吸道合并感染率高于 0 至 3 个月龄婴儿（119 例中有 19 例[16.0%]）和 60 个月以上儿童（84 例中有 19 例[22.6%]）（ P < 0.001）。相比之下，细菌合并感染在低龄儿童中更为常见。然而，未观察到中心年龄与呼吸道合并感染对疾病严重程度存在显著的交互作用。
根据年龄划分的严重感染潜在风险因素
60 个月以上儿童入住 ICU 的比例更高（84 例中有 7 例[8.3%] vs 432 例中有 14 例[3.2%]； P = .04），而 3 个月以下婴儿接受氧疗的比例更高（119 例中有 42 例[35.3%] vs 397 例中有 106 例[26.7%]； P = .05）（见补充材料 1 中的 eFigure 3A）。各年龄组在 CSS 平均值、住院时长或死亡率方面均无差异（ 见补充材料 1 中的 eFigure 3B）。单因素分析显示，年龄与感染严重临床病程风险增加无关（ 图 2A ）。
图 2. 按年龄和合并症划分的严重呼吸道感染比值比 (OR) 森林图
根据既往合并症划分的严重感染潜在风险因素
在 69 名合并其他疾病的儿童中，9 名（13.0%）需要入住 ICU，而 447 名无基础合并症的儿童中仅有 12 名（2.7%）需要入住 ICU（见补充材料 1 中的 eFigure 4A），这导致合并其他疾病的儿童入住 ICU 的风险显著增加（OR，5.40 [95% CI，2.20-13.45]； P < .001）。其中，先天性畸形患儿的ICU需求率最高（14例中有3例[21.4%]）。患有慢性疾病的患者住院时间也更长（平均值 [标准差]，7.8 [7.5] 天 vs 5.7 [5.2] 天； P = .03），平均 CSS 评分更高（平均值 [标准差]，2.3 [1.5] vs 1.7 [0.9]； P = .004）（ 补充材料 1 中的 eFigure 4B）。在单因素分析中，与无慢性疾病的儿童相比，患有慢性疾病的儿童发生严重呼吸道感染的风险显著增加（OR，4.07 [95% CI，1.91-8.66]； P < .001）。其中，患有心脏或肺部疾病以及先天性畸形的患者风险最高（ 图 2B ）。未观察到中心年龄与合并症对疾病严重程度的显著交互作用。
严重感染潜在风险因素的多变量分析
图 3 总结了不同感染类型、合并感染和合并症患者的关键临床结局，并以图表形式展示了流感、呼吸道合胞病毒 (RSV) 和合并症的最大影响。我们构建了一个多变量模型来识别与临床结局相关的参数，该模型包含了单变量分析中所有显著变量，但排除了人鼻病毒/内源性鼻病毒 (HRV/ERV) 感染。HRV/ERV 感染是基于 AIC 分层模型选择而被排除的。该模型证实了单变量分析的结果，并显示 RSV 感染与较差的临床结局相关（AOR，4.26 [95% CI，1.80-10.10]； P < .001），以及流感感染（AOR，4.13 [95% CI，1.88-9.04]； P < .001）和既往慢性疾病的存在相关，特别是心脏或肺部疾病（AOR，5.25 [95% CI，1.47-18.78]； P = .01）和先天性畸形（AOR，4.94 [95% CI，1.23-19.93]； P = .03）（ 表 2 ）。
图 3. 雷达图比较不同感染类型、合并感染和合并症相关的临床负担
表 2. 病毒病因和合并症对严重呼吸道感染的多因素 Logistic 回归分析 a
| 变量 | 多因素分析<br>AOR (95% CI) | P 值 |
| 病因 | ||
| 流感病毒 | 4.13 (1.88-9.04) | ＜.001 |
| 呼吸道合胞病毒 | 4.26 (1.80-10.10) | ＜.001 |
| 合并症 | ||
| 心肺部疾病 | 5.25 (1.47-18.78) | .01 |
| 先天性畸形 | 4.94 (1.23-19.93) | .03 |
讨论
这项采用多中心儿科监测模型的队列研究，由意大利儿科传染病参考中心合作开发，为住院儿童呼吸道病毒感染严重程度的相关因素提供了重要见解。我们的研究结果强调，在儿童呼吸道感染的临床病程中，特定病毒病原体和既往合并症而非年龄和合并感染起着重要作用。
以往针对此问题的研究通常集中于单一病毒病原体。 11 , 12 , 27 , 28 据我们所知，此前尚无研究全面考察呼吸道症状的临床病程（无论病原体为何）；探讨合并感染、年龄或既往合并症如何相互作用以决定疾病严重程度；或评估不同病原体引起的病毒感染的相对病程。通过意大利各地多个中心的合作以及一个允许信息共享和讨论的统一监测系统，我们对一个流行季收集的大量数据进行了标准化和分析，从而确定了关键发现。
我们的研究结果表明，呼吸道合胞病毒（RSV）和流感病毒感染，无论是单一感染还是合并感染，都与更严重的临床后果密切相关。相反，人鼻病毒（HRV）/内源性鼻病毒（ERV）感染则与较低的重症风险相关，这凸显了呼吸道病毒致病能力的异质性。
这些发现与既往数据一致，表明呼吸道合胞病毒（RSV）是导致幼儿严重呼吸道疾病的主要病因 27,28 ，并强调了通过 PCR 检测早期发现和确诊 RSV 和流感的重要性，以便及时识别可能需要更密切临床监测和优先住院治疗的患者。值得注意的是，这些数据是在尼塞维单抗（一种靶向 RSV 融合蛋白的长效单克隆抗体）广泛应用前的一个流行季收集的，该抗体已被证实能有效保护婴幼儿免受 RSV 相关住院和严重 RSV 感染 29 。我们的数据表明 RSV 感染的严重程度有所增加，这凸显了免疫接种运动的重大意义，应在全球范围内优先开展免疫接种运动。
此外，我们研究队列中接种流感疫苗的患者比例极低。这种低疫苗接种率可能会对流感感染与疾病严重程度之间的关联产生负面影响，因此在解读这些数据时应考虑这一因素。疫苗接种能够提供显著的保护作用，并降低流感样疾病的发生率和严重程度 30 ，而疫苗接种率较高的群体（例如美国儿童，其接种率为 40.8%） 31 ，其结果可能有所不同。因此，这些发现也强调了加强针对家长和医护人员的策略的必要性，旨在提高流感疫苗的接种率，尤其要关注高危儿童的接种情况。
有趣的是，在我们的单因素分析中，HRV/ERV 被发现是预防重症的保护因素。然而，这一发现仅代表了各中心观察到的所有病例样本，可能并不具有代表性。HRV/ERV 是儿童急性呼吸道感染中最常见的病原体之一 32,33 ；然而，其对疾病严重程度的影响尚未得到充分阐明。此外，一些参与中心使用的分子 PCR 检测方法将 HRV 和 ERV 作为联合靶标进行检测，无法区分这两种具有不同致病特性的病毒。
值得注意的是，约有 5%的患者尽管临床表现提示病毒性呼吸道感染，但通过鼻拭子检测却未能确定病原体。这一结果可能是由于假阴性检测结果、呼吸道样本采集延迟、样本质量欠佳，或存在 PCR 检测未涵盖的病毒所致。
在我们的队列研究中，年龄并未被证实是重症的独立危险因素。此外，各年龄组的平均严重程度评分和结局指标（例如住院时间和死亡率）均无显著差异，这表明其他因素会影响疾病的严重程度。关于年龄对感染严重程度的影响，现有数据存在争议。一些研究表明，病因而非年龄决定了感染的严重程度 12 ，而另一些研究则表明，年龄显著影响病毒载量、临床表现和疾病严重程度 10 , 14 , 34 。值得注意的是，我们的研究结果可能反映了一种普遍趋势，即对婴幼儿的住院治疗阈值较低，更多地采用预防而非干预的方法，这往往是出于照护者的担忧。这种趋势可能导致婴幼儿住院人数较多，因此，其重症病例的比例与年龄较大的儿童相当（而非更高），而年龄较大的儿童通常只有在病情更为严重时才会入院。
既往慢性疾病已被文献证实是导致重症或死亡的主要因素 11 , 14-16 。在本研究队列中，合并多种疾病的儿童发生严重感染的风险显著升高，入住 ICU 的风险也显著增加。其中，患有心脏或肺部疾病、先天性畸形以及内分泌或代谢紊乱的儿童，其 CSS 评分更高，提示在对这些儿童进行初步临床评估时应采取更为谨慎的态度。值得注意的是，合并症带来的风险增加与年龄无关。
在新冠肺炎疫情期间，合并症对病毒性呼吸道感染严重程度的影响已得到充分研究。 17 2021 年的一项系统评价表明，患有基础心脏病的儿童可能面临更高的新冠肺炎重症风险。 18 合并症也与儿童流感住院率升高相关。其中，最常见的合并症包括神经系统疾病、神经发育障碍、胃肠道疾病以及内分泌和代谢性疾病。 11 我们的研究结果也与目前的毛细支气管炎指南 35 相符，该指南指出，合并症（尤其是早产、慢性肺病、神经系统疾病和免疫缺陷）的儿童罹患重症毛细支气管炎的风险更高，并强调需要对患有慢性疾病的儿童进行密切的临床监测，并可能需要采取有针对性的预防策略。
在我们研究的队列中，合并感染率约为 40%，略高于大多数儿科研究的报道，这些研究中同时检测到两种或两种以上呼吸道病毒的比例通常在 10%至 30%之间。 36-38 然而，在采用核酸扩增技术的研究中，合并感染率超过 40%。 39 先进的分子技术显著提高了呼吸道样本中病毒检测的灵敏度。然而，这些方法即使在感染急性期过后很久仍能检测到病毒遗传物质，因此难以确定阳性检测结果究竟反映的是单个病原体的主动作用，还是其他病原体的旁观者作用，抑或是其他病原体的直接致病作用。 40 此外，还必须考虑到某些病毒可能出现持续的病毒脱落，尤其是在免疫功能低下的人群中，并且某些细菌合并感染可能与定植而非真正的感染有关。呼吸道合并感染在 3 至 60 个月大的儿童中最常见，高于更小和更大的儿童。这种年龄模式与儿童在社区互动（例如家庭、日托和学校环境）期间接触病原体的增加相一致，因为儿童在这个时期第一次接触到许多病原体，并且特别容易感染新的病原体。
在我们纳入的队列中，病毒-病毒混合感染或病毒-细菌混合感染均未增加患重症的风险，与单一病毒感染相比并无显著差异。多项关于儿童呼吸道感染的研究报告显示，当检测到两种或两种以上呼吸道病毒时，住院时间延长；住院、入住 ICU 和需要机械通气的风险增加；甚至死亡率更高。 13 , 38 , 41 相反，其他研究 42 , 43 ，包括综述和荟萃分析 44 , 45 ，并未发现病毒混合感染与上述结局之间存在关联。这表明，在住院儿童中，多种病原体的存在可能并不一定会导致更差的临床结局。然而，仍需开展进一步研究，以探索混合感染的潜在协同效应。
优势与局限性
本研究的优势在于其多中心设计以及涵盖临床、实验室和病毒学参数的全面数据收集，研究对象为明确界定的儿科人群。此外，纳入多种病毒有助于明确临床意义，反映了真实世界中儿童因症状和病史入院治疗的实际情况，而这些病例往往缺乏确诊的病原学诊断。这种视角对于优化医疗资源分配尤为重要，因为它更贴近最初的决策过程，而最初的决策通常基于年龄和合并症，而非病毒病原学。此外，整合前瞻性临床监测网络并实现实时数据共享，有助于早期发现和识别传染性威胁。
本研究也存在一些局限性。研究对象仅限于住院儿童，因此反映的是中重度病例，可能遗漏了门诊治疗的轻度感染病例。此外，作为一项多中心研究，其回顾性性质以及纳入来自意大利不同医院的数据，都可能引发选择偏倚和研究结果普遍适用性方面的问题。为了减轻这些影响，我们对所有入组患者实施了一套标准化的最低限度检查。尽管既往研究表明，在病毒载量较高的情况下，HRV 可能在 2 岁以下儿童中发挥致病作用，但由于本研究队列中缺乏病毒载量数据，因此我们无法排除 HRV/ERV 携带者的存在，也无法确定其真正的致病作用。 32 在解读这些研究结果时，应考虑这一局限性。然而，美国疾病控制与预防中心 2016 年至 2021 年的监测数据显示，虽然呼吸道合胞病毒（RSV）和流感病毒在住院和急诊科更为常见，但人鼻病毒/埃可病毒（HRV/ERV）在门诊儿童中更为常见，提示其与较低的疾病严重程度相关，这与我们的研究结果一致。 33 最后，尽管多变量分析中某些 95%置信区间较宽，但关联的方向和强度与既往研究结果一致，支持了结果的稳健性。
结论
在这项队列研究中，呼吸道合胞病毒（RSV）和流感病毒感染以及慢性合并症与住院儿童的严重呼吸系统疾病相关。总体而言，这些结果应结合临床背景进行解读，因为它们可能因国家、医疗机构和社会经济状况而异。可能需要开展包含发展中国家和发达国家的类似多中心研究，以弥补这一空白并提高研究结果的普遍适用性。这些结果强调了有针对性的监测和预防措施（包括疫苗接种和早期干预）的重要性，尤其对于脆弱的儿童群体而言。INF-ACT 网络为意大利持续监测和快速应对新出现的传染病威胁提供了一个宝贵的平台，最终有助于改善儿童医疗保健结果。
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