低风险婴儿中 Nirsevimab 和母体 RSVpreF 免疫策略的成本效益  

呼吸道合胞病毒 (RSV) 是美国婴幼儿最常见的致病因素之一，也是导致婴幼儿住院的主要原因之一。 ^1-4 此前，单克隆抗体帕利珠单抗是儿童唯一的免疫选择，但其价格昂贵，需要每月注射，且仅推荐用于高危婴儿。 ^5,6 2023 年 8 月，免疫实践咨询委员会 (ACIP) 推荐使用一种新的单剂量单克隆抗体尼塞维单抗，用于所有 8 个月以下的婴儿以及进入第二个 RSV 流行季的 8 至 19 个月大的儿童，这些儿童罹患严重 RSV 的风险较高。 5,7 2023 年 9 月，ACIP 推荐在 9 月至次年 1 月期间，为妊娠 32 至 36 周的孕妇接种 RSVpreF 疫苗，这是一种基于蛋白质的 RSV 疫苗。 8,9

随着 nirsevimab 和 RSVpreF 的获批，其成本效益问题也随之出现。在私营医疗机构，RSVpreF 的定价为 306.80 美元，而 nirsevimab 的定价为 556.13 美元。 ^{10 尽管临床试验结果令人鼓舞，但高昂的免疫接种成本仍然令医疗服务提供者和保险公司感到担忧。 11-13 美国疾病控制与预防中心（CDC）在 2024 年对儿科医生和妇产科医生进行的一项调查显示，RSV 免疫接种面临的主要挑战包括：采购产品库存带来的经济负担、保险报销问题以及 RSVpreF 和 nirsevimab 之间缺乏优先推荐。 13 美国免疫实践咨询委员会（ACIP）引用的两项近期美国研究分别考察了这些免疫产品的成本效益。其中，nirsevimab 的研究发现，与不接种疫苗相比，季节性地为婴幼儿接种疫苗可能具有社会成本效益。 14 RSVpreF 研究发现，在呼吸道合胞病毒 (RSV) 流行季之前或早期给孕妇接种疫苗可能具有成本效益 。15 一项加拿大研究报告称，采用混合策略，即为孕妇接种疫苗并仅对高危婴儿进行免疫接种，其成本效益为：nirsevimab 为 290 美元，RSVpreF 为 195 美元 。16 随着美国免疫实践咨询委员会 (ACIP) 发布报告，建议使用 nirsevimab 和 RSVpreF 来扩大对所有婴儿（包括之前不符合 palivizumab 接种条件的婴儿）的保护范围，了解这些产品在所有 8 个月以下婴儿中的成本效益对于确定最佳免疫接种策略至关重要。 由于尼塞维单抗基本取代了帕利珠单抗用于符合条件的高危患者，我们的分析重点转向了首个呼吸道合胞病毒（RSV）流行季的“低危”婴儿，因为这些新产品扩大了 RSV 防护的覆盖范围。 6,17 虽然我们将足月儿和晚期早产儿（无慢性疾病）称为“低危”，但所有婴儿都有罹患严重 RSV 的风险，使用“低危”一词是为了将他们与患有慢性肺病或先天性心脏病等疾病的高危婴儿区分开来。5 6}

本研究旨在对美国人群中的三种免疫策略进行成本效益分析：不进行免疫接种、根据 ACIP 指南采用 RSVpreF 和 nirsevimab 的混合策略，以及仅使用 nirsevimab 进行 RSV 预防。我们从医疗保健系统和社会角度构建了 RSV 感染结局在晚期早产儿和足月健康婴儿中的模拟模型。

带有嵌套马尔可夫模型的决策树（ 图 1 ）估算了 3 种针对健康、低风险婴儿在出生第一年的免疫策略的成本和收益：

1. 未接种疫苗

2. ACIP 推荐的混合策略是使用 RSVpreF 和 nirsevimab ¹⁸ ：对妊娠 32 至 36 周的孕妇进行季节性 RSVpreF 接种，对拒绝接种 RSVpreF 的母亲所生的婴儿进行 nirsevimab 接种，并对在季节性接种窗口期之外出生的婴儿进行 nirsevimab 补种。

3. 在呼吸道合胞病毒（RSV）流行季节，所有新生儿出生时均需接种尼塞维单抗；对于在流行季节之外出生的婴儿，则需进行补种免疫接种。

在 2023-2024 年呼吸道合胞病毒（RSV）流行季的初期推广阶段，56%的婴儿通过两种疫苗接种获得了保护。 ^13,19 然而，随着临床医生意识的提高和后勤挑战的解决，预计接种率将会上升。 ^{13,19-23 使用 nirsevimab 时，10 月至次年 3 月出生的婴儿在其出生月份接种疫苗，而 8 个月以下且出生在流行季接种窗口期之外的婴儿，则可在 10 月或 11 月的常规儿童保健检查时（即 2、4 或 6 个月大时）进行补种。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）近期发布的免疫接种和调查数据， 19,20,22-24 在基线情景下，我们假设仅使用 nirsevimab 的策略接种率为 70%。我们没有纳入仅使用 RSVpreF 的策略，因为在妊娠 32 至 36 周进行季节性接种无法保护在 RSV 流行季之外出生的婴儿。即使全年服用 RSVpreF，母体抗体保护期也只有大约 6 个月，因此 RSV 流行季节期间许多婴儿将得不到保护，因此 ACIP 不建议仅采用 RSVpreF 策略。}

对于混合策略，我们考虑了 RSVpreF 或 nirsevimab 的合理组合。RSVpreF 的接种时间为 9 月至次年 1 月，我们假设 10 月至次年 3 月出生的婴儿中，40%将通过母体接种获得免疫，而另外 30%的婴儿将在出生时接种 nirsevimab。 ^16 21 23 24 其他月份出生的婴儿则接种 nirsevimab 进行补种，同样假设接种率为 70%。在两种策略中，我们都假设获得 RSV 保护的婴儿总比例相同。

我们考虑了呼吸道合胞病毒（RSV）感染风险的季节性和年龄模式、免疫接种效力、保护持续时间、不良反应、免疫接种成本以及 RSV 相关的发病率和死亡率。成本效益采用增量成本效益比（ICER）进行评估。健康和经济结果则从医疗保健系统和社会角度，以质量调整生命年（QALY）进行评估。

该模型追踪了每 12 个月出生队列，并在婴儿出生后的第一年内每月监测呼吸道合胞病毒（RSV）相关结局。我们的模型重点关注健康的足月儿和晚期早产儿，并未单独对高危婴儿进行建模。我们考虑了以下几种就诊情况下发生的 RSV 相关下呼吸道感染（MA RSV LRTI）：门诊就诊、急诊就诊、非重症监护室（ICU）住院以及 ICU 住院。在医疗保健视角分析中，我们纳入了 RSV 相关的医疗费用和婴儿质量调整生命年（QALY）损失，以及背景死亡率和存活婴儿预期产生的终生医疗保健费用。在社会视角分析中，我们考虑了每例 MA RSV LRTI 病例导致的照护者生产力损失和效用损失，以及每例婴儿死亡导致的折现终生生产力损失和照护者丧亲之痛。

鉴于呼吸道合胞病毒（RSV）的极高流行率，且缺乏证据表明目前的 RSV 疫苗能够预防传播，我们选择不直接模拟传播过程，而是估算每月中重度呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道感染（LRTI）病例的风险。 ^{1,25 我们保守地假设每个婴儿最多发生 1 次呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道感染，并且没有纳入 RSV 上呼吸道感染的发病率。我们没有模拟婴儿在不同医疗机构之间的转诊，而是假设婴儿直接转诊至病情最严重的医疗机构。我们假设，一旦进入某种疾病状态，婴儿要么在经历一个病程后完全康复，要么死亡。}

根据出生月份和婴儿年龄调整了进入各 RSV 状态的月风险。 ^26,27 此外，还考虑了与免疫接种相关的不良事件，包括理论上可能因 RSVpreF 而增加的早产风险。 28-30 表 1 列出了所使用的 RSV 和免疫接种相关的成本和生活质量下降情况。

各地区每月 MA RSV 下呼吸道感染的发病率均来自文献中报道的季节性发病率和 RSV 季节性估计值（ 表 1 ）。尽管每个 RSV 流行季的时间和持续时间各不相同，但截至 2024-2025 流行季，其模式似乎已恢复到疫情前的基线水平。 ^26,27 因此，我们基于美国疾病控制与预防中心（CDC）国家呼吸道和肠道病毒监测系统（NRVS）的疫情前月度数据，计算了 RSV 传播的季节性轨迹。 26 补充图 3 解释了如何计算和应用代表季节性的月度权重。

RSV 相关死亡风险的计算基于各场景下的死亡比例估计值和 RSV 总体死亡率（ 补充材料 2，补充表 1 ）。在条件允许的情况下，参数值按早产程度（足月儿与晚期早产儿）和年龄进行分层。我们未考虑与 RSV 相关的任何长期后遗症。我们纳入了基于美国疾病控制与预防中心国家生命统计系统 ³¹ 数据计算的月度背景死亡率（ 补充表 2 ）。

Nirsevimab 和 RSVpreF 的疗效数据直接来源于各自 3 期临床试验的 5 个月终点。 ^29,32 对于这两种产品，我们假设给药后前 5 个月疗效完全且稳定，随后呈线性下降，至 10 个月时疗效降至 0%（ 补充图 1 和 2 ）。 ¹⁶ 我们考虑了轻度和重度不良事件（ 表 1 ）。上市后数据显示，RSVpreF 疫苗接种会增加格林-巴利综合征的风险，因此将其纳入重度不良事件。 30 虽然在 nirsevimab 试验中未观察到过敏性休克事件，但根据 palivizumab 观察到的风险，我们假设其风险较低。 33

鉴于约有一半的美国儿童符合联邦政府资助的儿童疫苗计划 (VFC) 的资格，我们采用私营部门每剂疫苗价格与 VFC 每剂疫苗价格（RSVpreF 为 268.45 美元，nirsevimab 为 485.44 美元）的平均值计算了免疫接种成本 ^{10 14 15 34 ，并额外加上了 21.81 美元的管理费用（ 表 1 ） 35 。门诊、急诊、非重症监护室住院和重症监护室住院相关的医疗费用；免疫接种相关不良事件的费用；因呼吸道合胞病毒 (RSV) 下呼吸道感染导致的照护者生产力损失；以及因婴儿死亡导致的终生生产力损失（折现值）均根据文献估算（ 表 1 ）。此外，我们还纳入了基于医疗支出调查 (Medical Expenditure Panel Survey) 的每月背景医疗保健费用 36 。所有费用均已调整为 2024 年美元。}

我们考虑了因呼吸道合胞病毒（RSV）感染导致的婴儿质量调整生命年（QALY）损失，参数值来源于一项关于 RSV 对生活质量影响的系统评价。 ^{37 在我们的社会视角分析中，我们考虑了因照护者溢出效应导致的 QALY 损失（ 表 1 ）。婴儿死亡导致的 QALY 损失则使用预期折现终生 QALY 进行估算。 38}

我们模拟了婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）下呼吸道感染（LRTI）的门诊就诊、急诊就诊和住院（包括 ICU 和非 ICU）情况，分析周期为 1 年，并结合预期终生结局，估算了平均医疗保健成本、生产力损失以及每名婴儿的质量调整生命年（QALY）损失。我们通过将经历每种 RSV 相关结局的婴儿比例乘以 2024 年美国足月和晚期早产儿出生队列的规模，计算了每种情况下 MA RSV LRTI 病例数和死亡人数作为中间结局。39 ^未来预期终生成本和 QALY 均按 3%的年贴现率进行折现。

我们进行了增量成本效益分析，将每种策略与次优策略进行比较。增量成本效益比（ICER）以美元/质量调整生命年（QALY）为单位，分别从医疗保健部门和社会角度进行评估。我们考虑了 15 万美元/QALY 的支付意愿阈值，这是评估新干预措施成本效益的常用基准。 ⁴⁰ 作为一项次要分析，我们考虑了仅使用尼塞维单抗作为唯一可行的免疫策略的情况，例如，当 RSVpreF 疫苗不可用或因指南变更而被排除在外时。

我们进行了大量的单因素和双因素敏感性分析，以识别社会视角分析中的影响变量。鉴于尼塞维单抗（nirsevimab）因其高昂的价格而备受诟病，我们尤其关注产品成本。 ^12,13 此外，考虑到这些免疫产品的疗效尚不明确，且近期研究结果表明尼塞维单抗的实际疗效似乎高于临床试验得出的疗效， ⁴¹ 我们认为有必要研究模型结果对免疫疗效的敏感性。最后，RSVpreF 临床试验提示可能与早产风险增加有关，但这种关联并不具有统计学意义。 ^29,63 另一项类似的基于蛋白质的呼吸道合胞病毒疫苗（RSVPreF 3 -Mat）的试验因安全性问题而提前终止，因为疫苗组的早产率显著高于安慰剂组。 63 64 在我们的基本情况下，我们假设 RSVpreF 不会增加早产的风险，但我们在敏感性分析中测试了晚期早产儿出生率增加的影响。

我们的社会视角分析结果与医疗保健行业分析结果存在显著差异。因此，我们对每例婴儿死亡导致的照护者质量调整生命年（QALY）损失、生产力损失和终身生产力损失进行了单因素和双因素敏感性分析，以评估它们对模型结果的影响。

混合治疗策略可避免 134,859 例门诊就诊、48,215 例急诊就诊、21,743 例住院（包括 2,389 例 ICU 住院）和 25 例死亡（ 表 2 ）。对于预计因 RSV 感染需要住院治疗的婴儿，该策略可使质量调整生命年 (QALY) 增加 21 个。相反，仅使用尼塞维单抗的治疗策略可避免 144,575 例门诊就诊、52,131 例急诊就诊、23,663 例住院（包括 2,475 例 ICU 住院）和 27 例死亡；对于预计因 RSV 感染需要住院治疗的婴儿，该策略可使质量调整生命年 (QALY) 增加 22 个。

在医疗保健领域分析中，基于当前平均产品价格和呼吸道合胞病毒（RSV）发病率估计值，两种干预策略的增量成本效益比（ICER）均大于 15 万美元/质量调整生命年（QALY）（表 3 ）。在社会视角分析中，混合策略将导致 10.93 亿美元的免疫接种成本、5.96 亿美元的 RSV 相关医疗保健成本以及 3.24 亿美元的生产力损失成本，总计 20.14 亿美元——高于不进行免疫接种的成本（ 表 4 ）。然而，混合策略可带来 2789 个 QALY 的净收益，因此具有成本效益，其 ICER 为 117848 美元/QALY（ 表 3 ， 表 5 ）。与混合策略相比，仅使用尼塞维单抗的策略成本高出 1.03 亿美元，但可额外获得 298 个 QALY；该策略不具有增量成本效益，其增量成本效益比为 347,821 美元/质量调整生命年（ 图 2 ， 表 3 ）。如果将 RSVpreF 从考虑范围中移除，则仅使用 nirsevimab 的策略与不进行免疫接种相比具有成本效益，其增量成本效益比为 134,391 美元/质量调整生命年。

研究结果对 RSVpreF 可能导致的晚期早产风险增加较为敏感。如果 RSVpreF 导致晚期早产风险相对增加 2%或以上，则优先选择仅使用 nirsevimab 的策略（ 图 3A ）。此外，RSV 风险估计值的范围较广，表明存在高度不确定性。 ^{3,31 例如，如果每月因 MA RSV 下呼吸道感染住院的发生率增加到敏感性范围的上限，则与不进行免疫接种相比，混合策略的增量成本效益比（ICER）将为 4277 美元/质量调整生命年（QALY）。如果发生率下降到下限，则两种策略均不具有成本效益，ICER 将超过 150000 美元/QALY（} 图 4 ）。总体而言，如果所有情况下 MA RSV 下呼吸道感染的每月绝对发生率均比基线情况高出 69%，则优先选择仅使用 nirsevimab 的策略。相反，如果每月发病率降低 11%，则两种策略均不具有成本效益（ 图 3B ）。

我们的模型对两种产品的疗效都非常敏感。当 nirsevimab 的疗效达到上限时，单用 nirsevimab 的策略更优（ 图 4 ）。具体而言，如果 nirsevimab 在所有医疗环境中的疗效提高 16%，则单用 nirsevimab 的策略更优（ 图 3C ）。相反，如果 RSVpreF 的疗效设定为上限，则混合策略更优，其增量成本效益比（ICER）为 96101 美元/质量调整生命年（QALY）。然而，如果 RSVpreF 的疗效比基线情况降低 22%，则单用 nirsevimab 的策略更优。最后，如果 nirsevimab 的价格降至 401.89 美元，则单用 nirsevimab 的策略更优（ 图 5 ）。

在比较社会视角和医疗保健视角分析的差异时，若将照护者损失纳入考量，而忽略婴儿死亡造成的终身生产力损失，则混合策略的增量成本效益比（ICER）为 130,551 美元/质量调整生命年（QALY）。如果所有照护者的生产力损失和效用损失均降低 39%或更多，则两种策略均不具备成本效益。

我们的分析表明，从社会角度（即考虑照护者生产力损失等因素）来看，在美国，对于低风险足月儿和晚期早产儿，采用 RSVpreF 疫苗和 nirsevimab 联合免疫策略预防 MA RSV 下呼吸道感染具有成本效益，其成本为 117,848 美元/QALY（以 150,000 美元/QALY 的支付意愿阈值计算）。然而，假设 nirsevimab 的临床疗效高于 RSVpreF 疫苗，则仅使用 nirsevimab 进行免疫接种可以避免更多 MA RSV 下呼吸道感染事件的发生。从医疗保健的角度来看（即，仅考虑医疗成本），如果两种产品的成本降低 23%（RSVpreF，205.90 美元；nirsevimab，372.33 美元），混合免疫策略仍然具有成本效益，ICER 低于 150,000 美元/QALY。

据我们所知，目前尚无其他已发表的成本效益研究比较这两种新型呼吸道合胞病毒（RSV）防护产品在美国婴幼儿中的联合应用。然而，免疫实践咨询委员会（ACIP）在其建议中分别对每种产品进行了成本效益分析。 ^14,15 鉴于 ACIP 决定同时推荐这两种产品，我们的研究结果强调，儿科医生和产科医生共同为各自的患者接种疫苗是预防婴幼儿 RSV 相关下呼吸道感染最具成本效益的方法。这种混合策略也为临床医生和家庭提供了灵活性，他们可以根据个人偏好、临床考虑以及每种方法的相对优势，选择是为母亲接种疫苗还是为婴儿接种疫苗。 65

首选免疫策略的成本效益受多种因素影响。如果将尼塞维单抗的平均单剂成本降低至 401.89 美元，则基于成本效益标准及其在降低呼吸道合胞病毒 (RSV) 相关下呼吸道感染 (LRTI) 事件方面的临床影响，单用尼塞维单抗的策略将更具优势。同样，如果尼塞维单抗在真实世界中的有效性比临床试验中观察到的有效性高出 16%，则单用尼塞维单抗的策略也更受青睐。这一发现意义重大，因为目前针对孕妇 RSVpreF 的真实世界有效性研究有限，而 2023-2024 年呼吸道合胞病毒流行季尼塞维单抗的真实世界有效性早期估计值已显示，其对 RSV 相关急性呼吸道感染的有效率为 89%，对 RSV 相关住院的有效率为 93%。 ^62 66

每种产品的免疫接种率也是我们分析中的一个重要因素。尽管由于供应链问题，2023-2024 年的免疫接种率可能显著降低，但这些问题在 2024-2025 年已基本得到解决，早期数据显示接种率有所提高。 ^22-24 作者也意识到，新的免疫接种措施的实施可能并不完美，每种产品免疫接种率的变化可能会影响两种免疫策略的呼吸道合胞病毒 (RSV) 防治效果。

本研究存在一些局限性。由于这些产品由不同的制药公司研发，临床试验方法上的差异可能导致产品难以直接比较。虽然呼吸道合胞病毒（RSV）感染导致重症或并发症的风险随年龄增长而降低，但鉴于现有文献有限，我们无法按月对风险进行分层。然而，我们尝试将风险分为两个年龄组：0 至 5 个月和 6 至 11 个月。同样，我们分析中的参数也仅限于已发表的、区分足月儿和晚期早产儿的数据。对于以下参数，我们对两组均采用了相同的值：RSV 感染相关的质量调整生命年（QALY）损失、RSV 死亡率以及门诊和急诊就诊费用。最后，我们的模型没有考虑人际传播 RSV；考虑到 RSV 感染的高发病率和高风险，纳入这些数据将使这些策略更具成本效益。

本研究旨在评估 ACIP 目前关于在呼吸道疾病流行季节为母亲或婴儿接种疫苗以预防儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染的建议的成本效益。鉴于尼塞维单抗（nirsevimab）的单剂成本较高，仅依靠儿科医生为婴儿接种疫苗似乎并非最具成本效益的方案。因此，从社会角度来看，与产科合作伙伴携手实施最佳实践，尽可能多地为婴儿接种疫苗，才是最具成本效益的方案。目前儿科医生在实施过程中面临的障碍包括难以确定母亲的 RSV 疫苗接种情况，而这对于确定婴儿是否符合尼塞维单抗的接种条件至关重要。 ¹³ 同样，由于尼塞维单抗成本较高，降低其价格的机制（例如，通过协商、减少自付费用）可能使其成为从社会和医疗保健部门角度来看更具成本效益的策略，同时，由于其疗效优于 RSVpreF 疫苗，还能更好地保护婴儿。

美国免疫实践咨询委员会 (ACIP) 建议，为母亲接种 RSVpreF 疫苗或为婴儿注射尼塞维单抗，以预防美国低风险婴儿发生呼吸道合胞病毒 (RSV) 相关下呼吸道感染 (LRTI)，这是一种具有成本效益的策略。儿科医生和产科医生应合作推荐 RSV 疫苗接种，因为这是一种具有社会成本效益的婴儿保护方法。同时，他们还应倡导降低尼塞维单抗的单剂成本，使其作为单一策略，从社会角度来看比联合用药更具成本效益。