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2022-2024 年亚洲和大洋洲儿童中危及生命的 SARS-CoV-2 相关性脑病和多器官衰竭

Mariko Kasai 1 、Hiroshi Sakuma Comments to Author 、Motomasa Suzuki 1 、Masahiro Nishiyama 1 、Nanako Kawata 1 、Jainn-Jim Lin 1 、Kuang-Lin Lin、Velda Han、Shekeeb S. Mohammad、Russell C. Dale、Terrence Thomas、Kazuhiro Muramatsu、Osamu Mitani、Yoshiyuki Kobayashi、石田耕平、阿部雄一、久木一郎、高梨淳一
作者单位： 日本东京都医学综合研究所（M. Kasai，H. Sakuma）；日本爱知县儿童保健医疗中心（M. Suzuki）；日本兵库县立神户儿童医院（M. Nishiyama）；日本东京都儿童医疗中心（N. Kawata）；台湾桃园长庚大学医学院附属长庚儿童医院和长庚纪念医院（J.-J. Lin，K.-L. Lin）；新加坡邱德拔-国立大学儿童医学研究所（V. Han）；新加坡国立大学杨潞琳医学院（V. Han）；澳大利亚新南威尔士州韦斯特米德悉尼大学医学与健康学院韦斯特米德儿童医院儿童神经科学中心（V. Han，SS Mohammad，RC Dale）。新加坡 KK 妇女儿童医院（T. Thomas）；日本栃木县自治医科大学（K. Muramatsu）；日本广岛县福山市立医院（O. Mitani）；日本广岛大学医院（Y. Kobayashi）；日本札幌医科大学医学部（K. Ishida）；日本东京国立儿童健康与发育中心（Y. Abe）；日本大阪市立综合医院（I. Kuki）；日本千叶县东京女子医科大学八千代医疗中心（J. Takanashi）

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摘要

儿童 SARS-CoV-2 感染偶有出现严重神经系统症状。我们报告了 2022 年 2 月至 2024 年 1 月期间，澳大利亚、日本、新加坡和台湾地区 25 例儿童 SARS-CoV-2 相关危及生命的脑病病例。所有患儿均发展为严重脑病，其特征为快速进展性脑水肿，表现为伴有脑病和多器官功能衰竭的急性休克或暴发性急性脑水肿。25 例患者中，22 例（88%）最终死亡；其中 11 例（44%）在入院 24 小时内死亡。此外，18 例（72%）患儿出现休克症状，14 例（56%）在神经系统症状出现后 6 小时内发展为多器官功能衰竭。发病 24 小时内，患儿血清中包括白细胞介素 6 和肿瘤坏死因子-α在内的细胞因子/趋化因子浓度显著高于对照组。本文描述的 SARS-CoV-2 相关脑病病例代表了一种新出现的神经系统危机，其死亡率很高，原因是脑水肿迅速进展和多器官衰竭。

SARS-CoV-2 主要引起呼吸系统疾病，但同时也与多种中枢和周围神经系统并发症相关。儿童多系统炎症综合征常伴有神经系统综合征，已有 SARS-CoV-2 诱发的脑病综合征（例如危及生命的急性暴发性脑水肿 (AFCE)）的报道 ( 1 , 2 )。此前，我们曾报道，SARS-CoV-2 相关性脑病预后不良，因为其 AFCE 和伴有脑病及多器官功能衰竭的急性休克 (ASEM) 的发生率高于非 SARS-CoV-2 相关性脑病 ( 1 , 2 )。AFCE 和 ASEM 均为由感染诱发的严重脑病综合征，会导致儿童高死亡率 ( 3 )，且通常发生于健康儿童，由病毒感染诱发。此类病例的临床表现为急性脑病症状、休克、多器官功能衰竭和快速进展的弥漫性脑水肿（ 4 , 5 ）。虽然相关报道罕见，但细胞因子风暴被认为是 ASEM/AFCE 发病机制的潜在机制，且开发有效的治疗策略仍面临挑战。一些报告探讨了儿童中 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 重症病例的出现（ 6-8 ） ；然而，我们尚未发现针对 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 病例的文献综述，仅有少数病例系列研究，且均未涵盖不同国际人群。

本文报告了一系列国际病例，并进行了一项范围界定综述，旨在概述 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 在不同人群中的常见临床表现。此外，我们旨在描述 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 患者血清中的促炎细胞因子和趋化因子谱，以强调疾病早期阶段的主要免疫病理改变。

方法

研究人群

我们开展了一项国际多中心合作研究，研究对象为 18 岁以下在 SARS-CoV-2 感染期间或之后出现 ASEM/AFCE 的儿科患者。该研究于 2022 年 2 月至 2024 年 1 月期间，在澳大利亚、日本、新加坡和台湾四个国家的合作医院招募了符合 ASEM/AFCE 诊断标准的儿童。我们向合作研究机构的儿科神经科医生发送了网络问卷，并收集了临床信息。我们收集了主要临床症状及其出现时间等信息。此外，我们还从日本同意提供样本的医疗机构收集了血清样本。

我们采用国际共识标准（ 3 , 9 ）将急性脑脊髓炎/急性脑水肿性脑炎（ASEM/AFCE）定义为在出现神经系统症状、意识迅速下降或癫痫发作之前或同时发生的发热性疾病，并伴有进行性弥漫性脑水肿。休克和多器官功能衰竭（以下 3 %以上 ：贫血、血小板减少、弥散性血管内凝血、酸中毒、肝酶升高和肾功能障碍）是 ASEM 的必要条件。我们排除了有创伤性脑损伤、代谢性疾病或显著低钠血症的患者。所有患者的 SARS-CoV-2 逆转录 PCR 或抗原检测结果均为阳性。

我们使用儿科脑功能状态分类 (PCPC) 评分 ( 10 ) 来评估结果。简而言之，我们将结果分为 6 个类别：无症状状态 (PCPC = 1)、轻度残疾 (PCPC = 2；与年龄相符的互动，轻微可控的神经系统疾病)、中度残疾 (PCPC = 3；与年龄相符的功能受损，未控制的神经系统疾病)、重度残疾 (PCPC = 4；运动反应异常，包括对疼痛无目的性、去皮质或去脑反应)、昏迷或植物状态 (PCPC = 5) 和死亡 (PCPC = 6)。

范围审查

为了收集更多数据，我们根据系统评价和荟萃分析的首选报告条目指南（PRISMA）（ 11 ）进行了一项范围界定综述。在综述中，我们检索了 PubMed 数据库中 2020 年 1 月 1 日至 2024 年 6 月 30 日期间发表的文章或摘要。我们筛选了英文文献，并使用了以下检索词：“2019 冠状病毒病（COVID-19）”或“SARS-CoV-2”且（脑炎）或（急性暴发性脑水肿）或（出血性休克和脑病综合征）或（伴多器官功能衰竭的急性休克和脑病）且不包含（自身免疫）。我们采用了以下纳入标准：确诊的 COVID-19 病例，临床病程和神经影像学异常符合 ASEM/AFCE 诊断标准，以及符合条件的病例系列、病例报告和队列研究。两位作者（MK 和 HS）对文章进行了审阅。我们采用两类数据提取方法对数据提取进行了标准化：研究特征（第一作者姓名、发表年份、国家/地区、研究设计和样本量）和临床详情（性别、年龄、既往病史或合并症、神经系统症状和影像学检查结果）。我们排除了缺乏足够神经系统症状信息的研究。数据提取和准确性验证均由一名审阅者完成。范围界定综述的流程图（包括数据库检索）参考了之前的报告（ 9 ）。

细胞因子和趋化因子谱

在该队列的 25 例患者中，我们获得了 9 例 ASEM/AFCE 患者的血清样本，用于细胞因子和趋化因子检测。这 9 例患者中有 2 例提供了不同时间点采集的 2 份样本，因此共分析了 11 份样本。血液样本采集后立即进行离心分离血清，然后储存于-80°C 直至分析。对于所有样本，我们记录了从神经系统症状出现到血液采集的精确时间间隔，并将样本分为早期（神经系统症状出现后 24 小时内；n=6）和晚期（神经系统症状出现后 24 小时内；n=5）。对照组样本（n = 14）来自其他伴有神经系统症状的炎症性神经系统疾病患者：癫痫（n = 1）、癫痫持续状态（n = 6）、伴有血清阴性自身免疫性脑炎的精神状态改变（n = 4）、流感后行为异常（n = 1）以及未分类急性脑病（n = 2）。所有对照组均为年龄在 3%～18 岁之间的儿童，无神经系统自身抗体、脑影像学异常或脑脊液细胞增多。对照组中神经系统自身抗体的检测方法已在之前的研究中报道（ 12 ）。

我们使用 Bio-Plex 悬浮阵列系统和 Bio-Plex Pro 人趋化因子 11-Plex 试剂盒（Bio-Rad Laboratories，https://www.bio-rad.com）测定了所有样本的血清细胞因子和趋化因子水平。检测的因子包括 CXC 趋化因子配体（CXCL）13、CXCL1、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素（IL）10、IL-1β、IL-6、IL-8、CXCL10、趋化因子配体 2（CCL2）、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。所有检测均进行重复实验，并取每组结果的平均值。检测前，我们将血清稀释 1:4；如果 IL-6 和 IL-8 水平超出检测限，则进一步稀释部分血清样本以拟合校准曲线。然后，我们比较了早期、晚期和对照组之间的细胞因子/趋化因子水平。

统计分析

我们使用非参数 Kruskal-Wallis 检验和事后 Mann-Whitney U 检验评估了细胞因子和趋化因子谱。我们将差异的显著性水平设定为 p<0.05。我们使用Bonferroni校正的Mann-Whitney U检验（校正后的α=0.016）来校正细胞因子/趋化因子水平的多重检验。我们使用R软件4.3.2版本（R统计计算项目，https://www.r-project.org）进行统计分析。

伦理与知情同意

涉及人类受试者的研究已由东京都医学综合研究所伦理审查委员会审查并批准，批准号分别为 20-28 ( 3 ) 和 21-2 ( 6 )。所有参与者或其法定监护人/近亲均提供了参与本研究的书面知情同意书。

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结果

患者队列

该患者队列包括 25 例新发 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 病例：14 例来自日本，8 例来自台湾，2 例来自新加坡，1 例来自澳大利亚。所有患者均为亚裔。我们收集了患者的完整临床特征（ 表 1 ）。发病年龄范围为 10 个月至 10 岁（中位数为 2 岁 11 个月）。男女比例为 1.1:1。25 例患者中有 20 例既往健康；4 例有热性惊厥史，1 例有缺氧缺血性脑病和癫痫病史。除 1 例疫苗接种史不明的患者外，其余患者均未接种 SARS-CoV-2 疫苗。

Time course of clinical manifestations of acute shock with encephalopathy and multiorgan failure/acute fulminant cerebral edema (ASEM/AFCE) for study of life-threatening SARS-CoV-2–associated encephalopathy and multiorgan failure in children, Asia and Oceania, 2022–2024. Violin plots show time from onset of neurologic symptoms; dots indicate cases and shading 95% CIs. Laboratory findings observed within 6 hours of neurologic onset in more than half of patients with SARS-CoV-2 ASEM/AFCE were as follows: increased hepatocellular enzymes (68%), elevated blood urea nitrogen or creatinine (56%), prolonged prothrombin time, partial thromboplastin time, thrombin time (52%), and metabolic acidosis (52%). ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; BUN, blood urea nitrogen; DIC, disseminated intravascular coagulation.

图 1. 急性休克伴脑病和多器官功能衰竭/急性暴发性脑水肿 (ASEM/AFCE) 的临床表现时间进程，用于研究亚洲儿童危及生命的 SARS-CoV-2 相关脑病和多器官功能衰竭……

所有患者在出现神经系统症状前均无严重呼吸道症状。所有患者均有发热；急性期最高体温范围为 38.3°C 至 42.4°C（中位数为 41°C）。神经系统症状在发热后 2 至 48 小时（中位数为 14.5 小时）出现。首次入院时格拉斯哥昏迷评分（GCS）中位数为 4 分（范围 3 至 11 分）（n = 22）。本研究队列中 25 例患者中有 23 例（92%）出现临床癫痫发作，其中 16 例（64%）表现为癫痫持续状态或癫痫发作簇，7 例（28%）表现为持续时间≥3～5 分钟的癫痫发作。25 例患者中有 8 例（32%）在出现神经系统症状时伴有腹泻。所有患者均出现神经功能恶化和全身器官损伤，尤其是在 ASEM/AFCE 早期；18 例（72%）患者在神经系统症状出现后 6 小时内出现休克，14 例（56%）出现多器官功能衰竭，13 例（52%）出现弥散性血管内凝血（DIC）（ 表 2 ； 图 1 ）。25 例患者中有 24 例（96%）出现代谢性酸中毒。

大多数病例患者接受了免疫治疗。18 例（72%）患者接受了静脉注射甲泼尼龙（30 mg/kg），14 例（56%）患者接受了静脉注射免疫球蛋白（2 g/kg），17 例（68%）患者接受了目标温度管理（36.0°C–36.9°C）。25 例患者中有 4 例接受了静脉注射托珠单抗治疗。

Brain computed tomography imaging for patients with SARS-CoV-2 acute shock with encephalopathy and multiorgan failure/acute fulminant cerebral edema (ASEM/AFCE) for study of life-threatening SARS-CoV-2–associated encephalopathy and multiorgan failure in children, Asia and Oceania, 2022–2024. A) Case-patient 1, showing diffuse cerebral edema (DCE) within 10 hours after onset of neurologic symptoms (left 2 images) and severe DCE and herniation at 18 hours after onset (right 2 images). B) Case-patient 6, showing mild cerebral edema within 4 hours after onset (left 2 images) and severe DCE at 23 hours after onset (right 2 images). C) Case-patient 15, showing DCE 3 hours after onset (left 2 images) and severe DCE with low-density involving the bilateral cerebral white matter and thalamus at 23 hours from the onset (right 2 images). D) Case-patient 19, showing DCE with low-density lesions in the bilateral cerebral white matter within 90 minutes after onset (left 2 images) and severe DCE at 10 hours after onset (right 2 images). E) Case-patient 18, showing mild cerebral edema on day 2 of illness; the patient had no further exacerbation of DCE. F) Case-patent 20, showing DCE with bilateral low-density lesions in the thalamus (left image) and periventricular cerebral white matter within 30 hours after onset (right image). G) Case-patient 23, showing DCE within 7 hours after onset (left image) and a high density of frontal subcortical white matter (right image).

图 2. SARS-CoV-2 急性休克伴脑病和多器官衰竭/急性暴发性脑水肿 (ASEM/AFCE) 患者的脑部计算机断层扫描成像，用于研究儿童中危及生命的 SARS-CoV-2 相关脑病和多器官衰竭……

ASEM/AFCE 的典型脑影像学表现（ 图 2 ）为弥漫性脑水肿 (DCE)，通常在神经系统症状出现后 1-24 小时内出现。部分病例的初始脑影像学检查显示中度脑水肿，但数小时后发展为重度 DCE。部分脑部影像（ 图 2 ，E 图）与既往报道一致 ( 13 )。急性期典型的脑电图异常包括弥漫性高振幅慢波或弥漫性低活动。

所有患者均被收入重症监护室，并接受了气管插管。住院时间为 12 小时至 458 天（中位数为 168 小时），神经系统症状出现后随访时间为 1 至 350 天（中位数为 2 天）。本组患者的预后情况为：PCPC 1 级 1 例（4%），PCPC 5 级 2 例（8%），PCPC 6 级 22 例（88%），其中 11 例（占全部 25 例患者的 44%）在入院 24 小时内死亡。10 例（40%）患者在神经系统症状出现后 3～6 小时发生呼吸骤停，7 例（28%）患者在神经系统症状出现后 3～6 小时发生心脏骤停（ 图 1 ）。

范围审查
Flow diagram for scoping review of SARS-CoV-2 ASEM/AFCE cases from the literature via PubMed for study of life-threatening SARS-CoV-2–associated encephalopathy and multiorgan failure in children, Asia and Oceania, 2022–2024. AFCE, acute fulminant cerebral edema; ASEM, acute shock with encephalopathy and multiorgan failure.

图 3. 2022-2024 年亚洲和大洋洲儿童 SARS-CoV-2 相关脑病和多器官衰竭病例的文献范围界定审查流程图（通过 PubMed 检索）。AFCE,…

范围界定综述共检索到 1212 项研究，我们筛选了 230 篇相关文章以确定其是否符合纳入标准；最终，我们纳入了 7 项独立研究（6、7、14-18 ） （ 图 3 ） 。其中，4 篇病例报告和 3 篇病例系列研究涉及 12 例患者的个体化临床信息，符合 ASEM 或 AFCE 的定义（ 表 3 ）。我们从综述中排除了来自台湾的 1 篇病例系列研究（ 8 ）和来自日本的 1 篇病例报告（ 19 ），因为它们与我们的队列存在重叠；重复的病例包括来自台湾的病例 5、8、14、16、17 和 25 以及来自日本的病例 21（ 表​​ 1 ）。

其余病例的发病年龄从2个月到17岁不等，其中包括9名学龄儿童。男女比例为3:1。报告的病例来自印度、韩国、突尼斯和美国；然而，每位患者的种族信息均未明确。12例患者中至少有7例以癫痫持续状态为首发神经系统症状。

SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 患者的细胞因子/趋化因子水平
Cytokine and chemokine levels in serum from 9 patients with SARS-CoV-2 acute shock with encephalopathy and multiorgan failure/acute fulminant cerebral edema for study of life-threatening SARS-CoV-2–associated encephalopathy and multiorgan failure in children, Asia and Oceania, 2022–2024. Serum levels were compared among early-stage (red; <24 h after neurologic onset; n = 6), late-stage (green; >24 h after neurologic onset; n = 5), and controls (blue; n = 14). Samples derived from early- and late-stage samples can be compared in 2 cases; circles indicate 1 from case-patient 13 (pediatric cerebral performance category = 6), and triangles indicate 1 from case-patient 18 (pediatric cerebral performance category = 1). Each dot indicates a case-patient; horizontal lines within boxes indicate medians; box tops and bottoms indicate interquartile ranges (IQRs); whiskers indicate 1.5× IQR; outliers are values >1.5× IQR. Kruskal-Wallis p values: A) p = 0.0064; B) p = 0.0019; C) p = 0.00029; D) p = 0.00091; E) p = 0.0018; F) p = 0.00042; G) p = 0.00029; H) p = 0.00025; I) p = 0.00029; J) p = 0.016; K) p = 0.0016. CCL, CC-chemokine ligand; CXCL, CXC-chemokine ligand; IFN, interferon; IL, interleukin; MIF, macrophage migration inhibitory factor; TNF, tumor necrosis factor.

图 4. 9 例 SARS-CoV-2 急性休克伴脑病和多器官衰竭/急性暴发性脑水肿患者血清中细胞因子和趋化因子水平，用于研究危及生命的 SARS-CoV-2 相关脑病和多器官衰竭……

Cytokine and chemokine levels of serum in early illness stage of study of life-threatening SARS-CoV-2–associated encephalopathy and multiorgan failure in children, Asia and Oceania, 2022–2024. Serum levels were compared for 6 patients with early-stage SARS-CoV-2 acute shock with encephalopathy and multiorgan failure/acute fulminant cerebral edema. The values for each cytokine/chemokine are presented on a logarithmic scale; each colored line indicates results for 1 patient. The orange line indicates the case in which the pediatric cerebral performance category = 1. CCL, CC-chemokine ligand; CXCL, CXC-chemokine ligand; IFN, interferon; IL, interleukin; MIF, macrophage migration inhibitory factor; TNF, tumor necrosis factor.

图 5. 2022-2024 年亚洲和大洋洲儿童 SARS-CoV-2 相关脑病和多器官衰竭危及生命研究早期阶段血清细胞因子和趋化因子水平。比较了血清水平……

在 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 国际队列中，我们检测了 9 例同意提供血清样本的病例患者的 11 种细胞因子/趋化因子水平。我们将早期样本、晚期样本和对照组的每种细胞因子水平进行了比较（ 图 4 ）。早期样本中所有细胞因子的水平均显著高于对照组。晚期样本中 CXCL8、IL-6 和 IL-10 的水平显著高于对照组。所有细胞因子水平均与预后无关，且细胞因子水平较低的病例患者是少数存活者之一（PCPC 1）。该病例患者的 CXCL13、IFN-γ、IL-1β、IL-10 和 IL-6 水平在所有病例患者中最低（ 图 5 ）。在绘制血清细胞因子和趋化因子水平与神经系统症状发作和血液采集之间的时间间隔的关系图时，拟合曲线表明，早期采集的样本中这些因子的水平较高，并且我们在发病后 24 小时内观察到了峰值（ 附录图）。

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讨论

感染诱发性脑病综合征（ITES）是指在发热性感染的同时或之后不久出现脑病，且并非由病原体直接侵入大脑所致，它与感染性脑炎和自身免疫性脑炎有所区别（ 3 ）。ITES 是一个总称，用于描述多种脑病综合征，每种综合征都有其特定的临床和影像学表型。急性脑水肿性脑病（ASEM）和急性脑水肿性脑病（AFCE）是 ITES 综合征中最严重的类型。ASEM 是一种严重的疾病，患者会出现休克，并迅速进展至昏迷和多器官功能衰竭，伴有进行性弥漫性脑水肿。ASEM 以前被称为出血性休克脑病综合征，常发生于 3-1 岁的儿童（ 4 , 20 ）。相反，AFCE 患者表现为脑病和快速进展性脑水肿，但不会出现休克和多器官功能衰竭（ 5 ）。 ASEM 和 AFCE 是否是伴有暴发性脑水肿的连续临床表型谱系，目前尚不确定。

本研究描述了来自国际队列的 25 例 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 患者的临床表现。值得注意的是，与既往报道的非 SARS-CoV-2 诱发的 ASEM 主要发生于婴幼儿（ 4 , 20 , 21 ）相比，本研究的 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 队列患者的发病年龄较大，25 例患者中有 8 例为学龄儿童。这一结果可能与 SARS-CoV-2 感染的发病年龄范围较广有关。

所有 ASEM 患者在发病早期均迅速进展至昏迷、血流动力学衰竭和全身器官损伤，与先前关于非 SARS-CoV-2 诱发的 ASEM 的报道结果相似（ 20-22 ）。此外，超过一半的患者在神经系统症状出现后 6 小时内出现休克、多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血（DIC）。相比之下，25 例患者中仅有不到一半（48%）出现出血。尽管出血曾被描述为出血性休克脑病综合征的临床特征之一（ 4 , 20 ），但 ASEM 中出血的发生率并不高，因此，出血的缺失不应排除 ASEM 的诊断，出血也不应被视为诊断的必要条件。我们收治的 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 患者的死亡率为 88%，略高于一项回顾性临床研究中报道的非 SARS-CoV-2 诱发的 ASEM 患者的死亡率( 22 )。如此高的死亡率可能与 SARS-CoV-2 ASEM 病例中多器官功能衰竭的高发生率有关。然而，由于报道非 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 临床表现的病例系列研究样本量非常小，因此尚不确定是否存在预后差异。为了解答这个问题，未来需要开展多中心合作研究并建立前瞻性队列，以便进行准确的比较。

与我们的研究队列相比，范围界定综述中的病例发病年龄同样广泛，从婴儿期到儿童晚期均有涉及，且所有病例均以死亡告终。这一发现可能表明该综述存在报告偏倚，倾向于报告重症病例。另一种解释是，我们研究队列与范围界定综述之间的差异可能反映了 SARS-CoV-2 毒株的流行情况，而这可能导致 ASEM/AFCE 严重程度的差异。

一般来说，ITES 综合征可与多种病原体相关，尽管已有报道称某些病毒与特定的脑病综合征相关（ 10 ）。这一事实表明，宿主的免疫反应而非感染本身在决定 ITES 的表型中起着重要作用。为了研究免疫机制，我们还检测了 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 患者血清样本中的细胞因子/趋化因子。根据采样时间将样本分为早期和晚期后，CXCL8、CXCL10、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10 和 TNF-α的血清水平在神经系统症状出现后 24 小时内最高，这与另一项研究报道的非 SARS-CoV-2 诱发的 ASEM 患者的血清细胞因子和趋化因子浓度一致（ 23 ）。感染后 24 小时内，抗原非特异性固有免疫反应通常占主导地位，而涉及 T 细胞的细胞免疫则不会在如此早期被激活。本研究中，大多数升高的因子是促炎细胞因子和趋化因子。固有免疫反应由中性粒细胞、单核细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞介导。人 CD14 ++ CD16 – 炎症性单核细胞表达趋化因子受体 CCR2，并通过 CCL2 迁移至炎症灶（ 24 ）。这类炎症性单核细胞在受到刺激后能够产生多种细胞因子，包括 IL-1、IL-6、IL-10、CXCL8 和 TNF-α（ 25 ）。值得注意的是，本研究中所有检测的炎症分子水平均显著升高。 这种细胞因子过高的状态通过 IL-1、IL-6 和 TNF-α 的作用导致多器官衰竭（ 26 ）。这些研究结果表明，SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 的高死亡率可能与细胞因子风暴有关。

与我们描述的 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 病例不同，成人重症 COVID-19 病例通常在感染 COVID-19 7-10 天后进展为严重急性呼吸窘迫综合征（SARS）和多器官功能衰竭（ 27 , 28 ）。在伴有严重急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭的成人 COVID-19 病例中，血液细胞因子水平升高与肺部 SARS-CoV-2 的检出相关（ 29 ），表明细胞因子在肺部局部产生。针对细胞因子靶向治疗，托珠单抗（一种 IL-6 靶向疗法）在一些病例中使用，但并未改善预后。与其他 ITES 综合征（例如急性坏死性脑病）相比，这种快速进展似乎更难逆转。在 SARS-CoV-2 ASEM/AFCE 的早期阶段，血清 IL-6 水平升高，但需要进一步研究以探索早期免疫疗法和其他神经保护措施的潜在益处。

本研究的首要局限性在于，由于样本量小且队列中死亡人数较多，我们缺乏足够的临床信息和材料进行分析。此外，这项多国队列研究的适用范围仅限于亚洲和大洋洲地区。由于本研究为回顾性研究，我们未纳入未出现脑病或非 SARS-CoV-2 相关急性脑脊髓炎/急性脑血管事件（ASEM/AFCE）的儿童病例。在我们的回顾中，无法追踪治疗细节以及从出现神经系统症状到死亡或脑死亡的时间进程。部分病例报告了年龄，而部分病例则未报告。然而，本研究表明，SARS-CoV-2 等新发传染病可诱发严重的急性脑脊髓炎/急性脑血管事件，危及既往健康儿童的生命。同样，近期美国在 2023-2025 年流感季期间流感相关急性坏死性脑病（ANE）的病例报告日益增多，凸显了受影响人群的年龄普遍偏低以及相关的高死亡率（ 30 ）。鉴于严重流感相关脑病（ITES），特别是急性脑膜炎/急性脑炎相关脑病（ASEM/AFCE）的严重健康影响，我们的观察结果强调了建立国际多中心登记系统以及实施全面的预防和监测策略的迫切需要。

总之，我们的研究揭示了亚洲和大洋洲 SARS-CoV-2 相关脑病/脑水肿（ASEM/AFCE）患儿的临床特征。由于全身器官衰竭，死亡率极高，且血清细胞因子/趋化因子谱显示疾病早期即存在高细胞因子状态。需要进一步研究以阐明高细胞因子状态的潜在机制并制定治疗策略。同时，临床医生应警惕我们所描述的 SARS-CoV-2 相关脑病病例，并对高危患者进行监测，以防出现快速进展的脑水肿和多器官衰竭。

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葛西博士是日本东京都医学综合研究所（位于东京上北泽市）的高级研究员。她的研究重点是神经炎症性疾病，特别是感染诱发的脑病综合征。

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致谢

我们衷心感谢参与者和日本儿童神经病学会的成员们在研究数据收集过程中提供的帮助。

该研究由日本儿童神经病学会合作研究支持委员会推动开展。

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参考

  1. PubMedExternal Link谷歌学术External LinkSakuma H 、 Takanashi JI 、 Muramatsu K 、 Kondo H 、 Shiihara T 、 Suzuki M 等 ； 日本儿科神经系统 COVID-19 研究组 。 与 SARS-CoV-2 相关的严重儿童急性脑病综合征。Front Neurosci . 2023 ; 17 :1085082。DOI
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DOI：10.3201/eid3202.250549

原发布日期：2026年2月9日

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