孕期接种 Tdap 疫苗与婴儿发病风险的关联研究

作者：马利尼・德席尔瓦等

发表于《疫苗》期刊，2017 年，第 35 卷：3655-3660 页

研究背景：此前在疫苗安全数据链（VSD）的两个研究点发现，孕期接种破伤风、白喉、无细胞百日咳联合疫苗（Tdap）的女性，被诊断为绒毛膜羊膜炎的风险有所升高，但该发现对婴儿结局的临床意义尚不明确。

研究方法：本研究为回顾性队列研究，研究对象为 2010 年 1 月 1 日至 2013 年 11 月 15 日期间，美国疫苗安全数据链旗下 7 家整合型医疗系统中，末次月经前 6 个月至产后 6 周持续参保、且孕期至少有 1 次门诊就诊记录的单胎活产孕妇。研究重新评估了孕期接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎的关联，并对比了接种与未接种 Tdap 疫苗母亲的婴儿，在特定疾病发病风险上的差异。研究重点关注两个 Tdap 疫苗暴露窗口期：推荐的妊娠 27-36 周，以及孕期任意时间。通过婴儿首次住院的住院诊断编码，识别新生儿暂时性呼吸急促（TTN）、新生儿败血症、新生儿肺炎、呼吸窘迫综合征（RDS）和新生儿惊厥等疾病。采用泊松分布对数链接的广义线性模型，估算经倾向评分校正的率比（ARR）及 95% 置信区间（CI）。

研究结果：本研究共纳入 197564 例妊娠病例。孕期任意时间接种 Tdap 疫苗的女性中，绒毛膜羊膜炎的记录发生率为 6.4%，未接种者为 5.2%（校正率比：1.23，95% 置信区间：1.17-1.28）。与未接种疫苗的母亲相比，接种 Tdap 疫苗母亲的婴儿在新生儿暂时性呼吸急促（1.04，95% CI：0.98-1.11）、新生儿败血症（1.06，95% CI：0.91-1.23）、新生儿肺炎（0.94，95% CI：0.72-1.22）、呼吸窘迫综合征（0.91，95% CI：0.66-1.26）和新生儿惊厥（1.16，95% CI：0.87-1.53）方面，发病风险均无显著升高。

研究结论与意义：尽管观察到孕期接种 Tdap 疫苗与母亲发生绒毛膜羊膜炎存在关联，但未发现该疫苗会增加与绒毛膜羊膜炎相关的、具有临床意义的婴儿不良结局风险。

由于百日咳疫情持续暴发，且新生儿对重症百日咳易感，美国加利福尼亚州自 2010 年起、全美自 2011 年起，推荐既往未接种过 Tdap 疫苗的孕妇常规接种该疫苗。2012 年，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）修订了推荐意见，建议孕妇每次妊娠均接种 Tdap 疫苗，最佳接种时间为妊娠 27-36 周。

迄今为止，有关孕期接种 Tdap 疫苗的研究已证实其有效性和总体安全性。但本研究团队此前的研究发现，2010-2012 年，疫苗安全数据链的两个研究点中，孕期接种 Tdap 疫苗的女性，临床绒毛膜羊膜炎（本研究中简称绒毛膜羊膜炎，采用国际疾病分类第九版 ICD-9 编码 658.41 识别）的发病风险存在小幅但具有统计学意义的升高（校正率比：1.19，95% 置信区间：1.13-1.26）；在推荐窗口期（妊娠 27-36 周）接种疫苗的女性，该风险较未接种者略有降低（校正率比：1.11，95% 置信区间：1.03-1.21）。

绒毛膜羊膜炎是一种宫内感染性疾病，可累及母胎混合来源或胎儿来源的组织，包括羊膜腔、胎儿、脐带、胎盘或胎膜等部位。其核心临床症状和体征包括母体发热、母体或胎儿心动过速、子宫压痛以及羊水异味。临床诊断绒毛膜羊膜炎通常要求母体体温＞38.0℃，并伴随至少 1-2 项其他体格检查异常。这一临床诊断标准的敏感性和特异性均较差，目前尚无统一认可的诊断标准。

暴露于绒毛膜羊膜炎的新生儿，发生早产、新生儿败血症和肺炎的风险更高；而绒毛膜羊膜炎与新生儿呼吸窘迫综合征的关联尚不明确，部分研究显示暴露于绒毛膜羊膜炎的婴儿呼吸窘迫综合征风险降低，另一部分研究则显示风险升高。此外，绒毛膜羊膜炎或产时母体发热还与新生儿惊厥存在关联。

尽管绒毛膜羊膜炎常与早产相关，但本研究团队此前的研究未发现孕期接种 Tdap 疫苗与早产存在关联；且在早产婴儿亚组中，也未发现孕期接种 Tdap 疫苗会增加绒毛膜羊膜炎的发病风险。其他研究也未发现孕期接种 Tdap 疫苗与早产发生率存在关联。基于此前发现的孕期接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎之间小幅但具有统计学意义的关联，本研究旨在明确接种与未接种 Tdap 疫苗母亲的新生儿结局是否存在差异，同时重新评估孕期接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎的关联，并分析接种该疫苗后婴儿特定疾病的发病风险。

疫苗安全数据链（VSD）是美国疾病控制与预防中心（CDC）与多家美国整合型医疗系统合作建立的平台。本研究为观察性队列研究，研究对象为疫苗安全数据链旗下 7 个研究点（加利福尼亚州北部、加利福尼亚州南部、科罗拉多州、明尼苏达州、俄勒冈州、华盛顿州和威斯康星州）的单胎活产孕妇，旨在验证此前发现的绒毛膜羊膜炎发病风险升高的结果是否持续存在，并通过分析新生儿疾病发病风险，明确该发现对婴儿结局的临床意义。本研究对比了孕期接种与未接种 Tdap 疫苗母亲的婴儿，在与绒毛膜羊膜炎相关的特定新生儿结局上的发生率。本研究已获得所有参与研究点机构审查委员会的批准，并豁免知情同意。

通过基于行政数据、电子健康档案（EHR）和医保索赔数据的验证算法识别妊娠病例，研究纳入 2010 年 1 月 1 日至 2013 年 11 月 15 日期间的单胎活产病例，要求孕妇末次月经前 6 个月至产后 6 周持续参保，且孕期至少有 1 次门诊就诊记录；婴儿的出生体重和胎龄信息需可从电子健康档案或关联的出生证明中获取。研究纳入婴儿出生后 7 天内首次住院的诊断信息（包括住院分娩的诊断，以及非传统医院分娩婴儿的首次住院诊断）；若婴儿出院后 3 天内再次入院，則纳入所有入院诊断。

根据疫苗安全数据链的标准化文件，结合医保索赔和电子健康档案数据识别 Tdap 疫苗接种记录，并按妊娠孕周进行归类。与既往研究一致，排除末次月经后 8 天内或分娩前 8 天内接种 Tdap 疫苗的女性（以排除末次月经日期不确定的情况，并避免将产后接种误判为孕期接种），同时排除孕期接种减毒活疫苗的女性。研究重点关注两个 Tdap 疫苗暴露窗口期：妊娠 27-36 周（符合美国免疫实践咨询委员会当前推荐），以及末次月经后 8 天至分娩前 8 天（即 “孕期任意时间”）。

通过母亲医疗记录中的 ICD-9 编码 658.41 识别绒毛膜羊膜炎，若分娩住院期间有 1 项及以上住院诊断为该编码，则判定为发生绒毛膜羊膜炎。

本研究单独分析并整合分析 5 项新生儿结局，包括：（1）新生儿暂时性呼吸急促（TTN）；（2）新生儿败血症；（3）新生儿肺炎；（4）呼吸窘迫综合征（RDS）；（5）新生儿惊厥。上述结局通过婴儿首次住院的 ICD-9-CM 编码识别，若出院后 3 天内再次入院，則纳入后续住院的诊断编码。若婴儿同一次入院中同时被诊断为新生儿暂时性呼吸急促和呼吸窘迫综合征，則按诊断层级进行分类（呼吸窘迫综合征＞新生儿暂时性呼吸急促），仅将其中 1 项纳入分析。

由于部分研究结局在早产儿中发病率更高，尤其是极早早产儿，本研究对胎龄＜34 周的婴儿进行亚组分析。

采用描述性统计对比接种与未接种疫苗女性的基线特征。本研究纳入所有研究点 2010-2013 年的分娩病例，分析孕期任意时间接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎及新生儿结局的关联。由于疫苗推荐意见随时间（按年份）和地区（按州）发生变化，分析妊娠 27-36 周接种 Tdap 疫苗与新生儿结局的关联时，纳入加利福尼亚州疫苗安全数据链研究点 2010-2013 年的分娩病例，以及其他研究点 2012-2013 年的分娩病例。

为以下两个对比组构建倾向评分：（1）孕期任意时间接种 Tdap 疫苗者与未接种者（所有研究点，2010-2013 年）；（2）妊娠 27-36 周接种 Tdap 疫苗者与未接种者（加利福尼亚州研究点，2010-2013 年；其他研究点，2012-2013 年）。采用逻辑回归估算倾向评分，纳入的变量包括：疫苗安全数据链研究点、分娩年份、研究点 – 年份交互项、母亲分娩年龄、分娩胎龄、基于疫苗安全数据链数据的科特尔丘克产前保健利用充分性指数、妊娠 20 周前的住院史、孕期吸烟史、人口普查区平均贫困率、种族 / 民族、既往高血压病史，以及既往心脏、肾脏或肺部疾病史。

采用泊松分布对数链接的广义线性模型，估算率比（RR）及 95% 置信区间；采用泊松分布恒等链接结合稳健方差估计，估算率差（RD）及 95% 置信区间。除未校正的率比和率差外，还将倾向评分按五分位数纳入模型，获取校正后的估计值。在对数尺度上估算婴儿住院时长的均值及 95% 置信区间，并转换回原始尺度（几何均数），采用两样本中位数检验对比组间差异。所有统计分析均使用 SAS 9.3 软件完成。

2010 年 1 月 1 日至 2013 年 9 月 30 日期间，共识别出 243981 例 14-44 岁女性的单胎活产妊娠病例，符合最低入组标准。排除孕期第 1 周或最后 1 周接种 Tdap 疫苗的女性（4915 例，占 2.0%）和孕期接种减毒活疫苗的女性（534 例，占 0.1%）后，最终纳入 197564 例妊娠病例（占 81.0%），其中未暴露于 Tdap 疫苗者 152556 例（77.2%），暴露于 Tdap 疫苗者 45008 例（22.8%）；在加利福尼亚州 2010-2013 年、其他研究点 2012-2013 年的病例中，有 22772 例在妊娠 27-36 周接种了疫苗。

孕期任意时间接种 Tdap 疫苗的女性中，绒毛膜羊膜炎的记录发生率为 6.4%，未接种者为 5.2%（校正率比：1.23，95% 置信区间：1.17-1.28）；但在分娩胎龄＜34 周的女性中，未发现二者存在关联（校正率比：0.87，95% 置信区间：0.59-1.30）。

与未接种疫苗的母亲相比，孕期任意时间接种 Tdap 疫苗母亲的婴儿，在新生儿暂时性呼吸急促（1.03，95% CI：0.96-1.11）、新生儿败血症（1.06，95% CI：0.91-1.23）、新生儿肺炎（0.94，95% CI：0.72-1.22）、呼吸窘迫综合征（0.91，95% CI：0.66-1.26）、新生儿惊厥（1.16，95% CI：0.87-1.53）及上述结局的复合终点（1.04，95% CI：0.98-1.11）方面，发病风险均无升高。在推荐窗口期接种疫苗的亚组，以及按分娩胎龄分层的分析中，得到的结果与上述一致。

在全队列中，母亲接种 Tdap 疫苗的婴儿，出生后平均住院时长为 2.1 天（95% CI：2.13-2.15），母亲未接种的婴儿为 2.2 天（95% CI：2.22-2.23），二者无临床差异。

在这项大型多中心观察性研究中，未发现孕期接种 Tdap 疫苗会增加婴儿发生新生儿暂时性呼吸急促、新生儿败血症、新生儿肺炎、呼吸窘迫综合征、新生儿惊厥及上述复合结局的风险。由于 Tdap 疫苗含灭活细菌成分，目前尚无明确的生物学机制能解释孕期接种该疫苗与上述婴儿结局存在关联，但本研究团队此前发现的孕期接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎的关联，为本次研究提供了依据。

本研究扩展了此前关于绒毛膜羊膜炎发病风险的分析，在原有研究队列基础上，新增 5 个疫苗安全数据链研究点的资料和 1 年的研究数据，使研究人群扩大了 36%。

本研究首次发现并再次验证了孕期接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎之间存在小幅的正相关，但未发现相关婴儿不良结局风险升高，这让研究者对该关联的临床意义产生质疑。在首次研究中，尽管观察到孕期接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎存在统计学关联，但未发现其与绒毛膜羊膜炎的主要后遗症 —— 早产存在关联；本次分析也得到了相似的结果，即虽证实孕期接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎存在正相关，但未发现其会增加相关的婴儿发病风险。

有研究显示，接种与未接种 Tdap 疫苗的女性，绒毛膜羊膜炎的发生率无差异。本研究团队此前的研究发现，ICD-9 编码 658.41 对 “疑似绒毛膜羊膜炎”（定义为母体体温≥38.0℃且伴随 1 项其他临床异常）的阳性预测值为 0.78（95% CI：0.72-0.83），这也凸显了绒毛膜羊膜炎临床诊断的难度。未来的研究应采用严格的绒毛膜羊膜炎病例定义，而非依赖可能存在偏差的诊断编码。

本研究的第一个局限性为胎龄＜34 周的婴儿样本量较小，而目前多数关于绒毛膜羊膜炎与新生儿结局的研究均以极早早产儿为研究重点。尽管如此，有研究表明，无论胎龄如何，产前炎症（定义为临床绒毛膜羊膜炎、产时母体体温＞38℃或组织学绒毛膜羊膜炎）均与新生儿不良结局相关。本研究中大部分婴儿为胎龄＞34 周的新生儿，未发现孕期接种 Tdap 疫苗与婴儿感染、呼吸系统疾病和惊厥存在关联，这一结果仍具有重要意义；胎龄＜34 周婴儿的分析结果与全队列一致，但置信区间较宽。

第二个局限性为研究依赖电子健康档案中的诊断编码，未通过病历复核验证婴儿结局。但本研究将相关结局的发生率与已发表的基线发生率进行了对比，发现除新生儿暂时性呼吸急促外，其余结局的发生率均与预期基线发生率相近。已有研究显示，胎龄≥37 周的婴儿中，新生儿暂时性呼吸急促的发生率＜1%，但本研究中所有分娩病例的该疾病发生率为 2.31%。另有研究显示，晚期早产儿（胎龄 34+0 至 36+6 周）的新生儿暂时性呼吸急促诊断风险随胎龄降低而升高，胎龄 34 周的婴儿该风险显著高于 39 或 40 周的婴儿（校正比值比：14.7，95% CI：11.7-18.4）。

本研究中新生儿暂时性呼吸急促的发生率高于基线水平的原因尚不明确，可能与 ICD-9 编码的诊断实践有关，且本研究未通过病历复核验证结局。需注意的是，两项提供新生儿暂时性呼吸急促基线发生率的研究均在欧洲国家（英国和意大利）开展，且大部分研究数据较本研究早 10 年以上。2012-2014 年美国的一项研究显示，孕期未接种和接种 Tdap 疫苗的母亲，其婴儿的新生儿暂时性呼吸急促发生率分别为 4.8% 和 3.6%，高于本研究结果。国家和时间的差异，导致本研究、美国该项研究与上述两项欧洲研究的基线发生率难以直接对比。2002-2008 年美国另一项对比晚期早产儿与足月儿短期呼吸系统疾病的研究显示，新生儿暂时性呼吸急促的发生率随胎龄降低而升高，但仍低于本研究结果。值得注意的是，本研究中接种与未接种 Tdap 疫苗组的婴儿，新生儿暂时性呼吸急促的发生率相近；且所有研究结局在胎龄＜34 周的婴儿组中发生率均更高。

最后，本研究的入组标准要求孕妇持续参保且有产前门诊就诊记录，因此排除了大量高风险妊娠病例，而这些病例的新生儿不良结局发生率可能更高，这可能导致选择偏倚。但该入组标准也保证了研究暴露因素的可评估性 —— 若孕妇未进行产前检查，通常也不会接种 Tdap 疫苗。