疫苗与多发性硬化症无关

• • 由 Serena Miotto (*)、Antonio Ferro (**) 编辑

• (*)意大利帕多瓦大学卫生研究所分子医学系
  （**）意大利帕多瓦埃斯特 ULSS 17 预防部

• • 发布于 2017 年 4 月 22 日
  • 更新于 2020 年 10 月 3 日

假设

20 世纪 90 年代中期，法国开始大规模接种乙肝疫苗，但随后有报道称，接种疫苗几周后出现了多发性硬化症（MS）病例，这引发了人们对乙肝疫苗的担忧。1998 年 10 月 1 日，法国政府暂停了学校青少年乙肝疫苗的接种，以评估乙肝与脱髓鞘疾病之间是否存在关联。法国的这一决定被误解和曲解，导致恐慌情绪蔓延至其他国家。

与该假设相矛盾的科学因素

自1982年以来，全球已有超过5亿人接种了乙肝疫苗。乙肝疫苗是第一种也是目前唯一一种通过预防乙肝病毒感染来预防肝细胞癌的疫苗。

在法国的情况之后，人们进行了许多研究来评估上述假设的有效性，但这些研究一致表明乙肝疫苗与 MS ¹ – ²¹ 之间没有联系。

其中：

• 美国一项分析发现，乙肝疫苗接种需求与脱髓鞘疾病治疗需求之间没有关联⁴
• 加拿大一项研究调查了578,308名患有多发性硬化症的青少年，分别在乙肝疫苗接种前后进行了比较。研究结果显示，乙肝与多发性硬化症或脱髓鞘疾病之间没有关联。
• 2001 年的一项研究比较了 192 名患有多发性硬化症的女性​​和 645 名对照组患者。研究表明，接种过乙肝疫苗的患者患多发性硬化症的风险并未增加 ^11。
• 另一项 2001 年的研究分析了多发性硬化症患者接种乙型肝炎疫苗、破伤风疫苗和流感疫苗的情况。该研究表明，乙型肝炎疫苗与多发性硬化症复发之间没有关联 ¹²。
• 一项纳入 1300 多名参与者的美国研究表明，乙型肝炎与多发性硬化症疫苗接种或其他脱髓鞘疾病之间没有关联 ^¹³
• 发表在《神经病学文献》上的一项研究表明，接种乙型肝炎、流感、破伤风、麻疹或风疹疫苗不会增加患多发性硬化症或视神经炎（通常是多发性硬化症的首发症状）的风险。¹⁷
• 1994 年至 2003 年在法国进行的一项研究发现，乙肝疫苗与儿童时期多发性硬化症的发生之间没有联系。

这 143 例病例包括 16 岁之前出现多发性硬化症的儿童，以及从法国普通人群中选取的 1122 名对照组受试者 ^19。

尽管过去十年来的许多研究并未发现乙肝疫苗与多发性硬化症之间存在关联，但最近的两项研究却表明情况并非如此：

• Hernan 及其同事于 2004 年进行的研究 ²²
• 2008 年 Mikaeloff 及其同事的研究 ²³

在这两种情况下，世界卫生组织都通过疫苗安全委员会（全球疫苗安全咨询委员会）表达了自己的立场。

Hernan 等人（2004）的研究。世界卫生组织的回应

本研究回顾性分析了英国成年患者在全科医生（GP）指导下接种乙肝疫苗的医疗记录。作者基于少量（11 例）曾接种过乙肝疫苗的多发性硬化症（MS）患者，提出接种疫苗后第二年或第三年罹患 MS 的风险可能增加。

然而，要将这项研究置于正确的背景下，还有许多方面需要考虑：

1. 作者得出的结论是基于 11 名患者的数据，样本量太小，无论如何都无法得出明确的结论。
2. 这项研究基于全科医生对所有疫苗接种情况和疾病症状数据的准确记录。然而，由于纳入的患者数量较少，即使疫苗接种情况分类中出现微小的错误，也可能改变研究结果并使结论无效。
3. 在英国，这项研究开展时，乙肝疫苗主要针对感染风险较高的成年患者（医护人员、前往流行地区的旅行者、透析患者、性工作者、吸毒者）。因此，该研究中的患者不能被视为普通人群的代表性样本，这可能影响了研究结果。此外，英国医护人员的疫苗接种并非在全科诊所进行，这意味着研究中使用的医疗记录信息并不完整。
4. 尽管数据库中共有713例多发性硬化症病例，但仅选取了163例患者，最终只有11例纳入最终调查；这可能导致结果不准确（选择性偏差）。然而，这种选择过程即便十分谨慎，也存在诸多方法论上的问题，并可能造成无意的偏差。
5. 缺乏有关疫苗接种剂量和接种时间的信息，这意味着无法准确解释时间和疫苗剂量的影响。
6. 考虑到可能诱发多发性硬化症的病毒被认为会在数周内产生影响，因此，在多发性硬化症发病前一年多接种的乙肝疫苗与多发性硬化症之间的任何关联似乎都不太可能。

赫尔南等人的研究发表的一篇社论指出，“赫尔南等人提交的证据和论证不足以支持乙肝疫苗接种与多发性硬化症之间存在关联的假设，也不应成为停止或修改乙肝疫苗免疫接种计划的理由。后者已在全球范围内展现出显著的公共卫生效益。”世界卫生组织表示，“不认为这些发现能够令人信服地支持重组乙肝疫苗接种与多发性硬化症风险增加相关的假设。”由于赫尔南研究存在方法学问题，且其结果与其他许多研究相悖，专家认为该研究结果不足以证明疫苗与多发性硬化症之间存在关联。

Mikaeloff 等人（2008）的研究。世界卫生组织的回应

这是一项在法国开展的病例对照研究，研究对象为 16 岁以下的儿童。这项研究是继 KIDSEP 研究之后进行的，KIDSEP 研究纳入了 1994 年至 2003 年间首次出现中枢神经系统脱髓鞘症状的儿童。KIDSEP 研究评估了多发性硬化症患儿和对照组儿童接种乙型肝炎疫苗的情况，并得出结论：未发现疫苗与多发性硬化症之间存在关联。

这项新研究扩大了研究对象范围，纳入了首次出现中枢神经系统急性炎症性脱髓鞘病变但未发展为多发性硬化症（MS）的儿童。作者发现，在疾病发作前的所有时间段内，无论乙肝疫苗品牌如何，MS 患儿接种乙肝疫苗的史均低于 MS 患儿。随后，作者进行了一系列亚组分析。流行病学研究表明，除非对不同的统计检验方法进行调整，否则亚组分析可能会发现虚假关联——而本研究并未进行此类调整。亚组分析发现，在症状出现三年前接种过某种品牌乙肝疫苗的儿童，MS 发病率较高。在文章的讨论部分，作者承认这些结果“是通过亚组分析获得的，因此可能存在假阳性结果”。世界卫生组织认为，这项研究的结果并没有提供令人信服的证据表明乙肝疫苗与多发性硬化症风险增加或中枢神经系统急性脱髓鞘发作有关。

乙肝疫苗会加重多发性硬化症的症状吗？

病毒感染后，由于感染本身激活了免疫系统，多发性硬化症（MS）病情可能会加重。虽然有报道称，个别 MS 患者在接种疫苗后症状加重，但针对不同类型疫苗的多项研究驳斥了这一假设。此外，一项在欧洲开展的、涉及 643 名 MS 患者的研究表明，近期接种乙型肝炎、破伤风或流感疫苗与 MS 复发之间并无关联 ¹² 。

美国国家多发性硬化症协会强调，多发性硬化症患者接种所有合适的疫苗（包括乙肝疫苗）非常重要。

阿根廷最近一项针对 7 名复发缓解型多发性硬化症患者的研究发现，这些患者在旅行前接种了黄热病疫苗，接种疫苗后 6 周内多发性硬化症复发的风险增加 ²⁴ 。对此，美国国家多发性硬化症协会指出：“对于必须前往黄热病流行地区的多发性硬化症患者来说，必须权衡复发风险增加与接触黄热病（一种可能致命的疾病）的可能性。”

专家文献综述的结论

世界卫生组织通过全球疫苗安全咨询委员会对乙型肝炎疫苗和多发性硬化症（MS）疫苗的研究进行了审查和分析。该委员会确认，“许多研究和文献综述表明，多发性硬化症与乙型肝炎疫苗之间没有关联”。美国医学研究所（免疫安全审查委员会）的一项审查指出，流行病学证据不支持乙型肝炎疫苗与多发性硬化症之间存在因果关系 ²⁵ 。2003 年，Cochrane 疫苗领域的一项系统性证据综述也未发现乙型肝炎疫苗与多发性硬化症之间存在关联。

结论

研究乙肝疫苗与多发性硬化症发展之间可能联系的研究结果不仅令人安心，而且进一步支持了接种乙肝疫苗预防该病毒的建议。

资料来源/参考书目

1. Quast U, Herder C, Zwisler O. 脑脊髓炎患者的疫苗接种。疫苗 1991;9(4):228–230
2. Herrolen L、DeKeyser J、Ebinger G. 重组乙型肝炎疫苗免疫后中枢神经系统脱髓鞘。柳叶刀 1991;338(8776):1174–1175
3. Niu MT、Rhodes P、Salive M、Davis DM、Black S、Shinefield H、Chen RT、Ellenberg SS. 两种重组乙型肝炎疫苗在儿童中的安全性比较：来自疫苗不良事件报告系统 (VAERS) 和疫苗安全数据链 (VSD) 的数据。临床流行病学杂志 1998; 51(6):503-510
4. Zipp F、Weil JG、Einhaupl KM. 乙型肝炎疫苗接种后脱髓鞘疾病未增加。自然医学 1999;5(9):964–965
5. Hall A、Kane M、Roure C、Meheus A. 多发性硬化症与乙型肝炎疫苗？疫苗 1999;17:2473-2475
6. Halsey NA、Duclos P、Van Damme P、Margolis H. 乙型肝炎疫苗与中枢神经系统脱髓鞘疾病。儿科传染病杂志 1999;18:23-24
7. Fourrier A、Touze E、Alperovitch A、Begaud B. 乙型肝炎疫苗与多发性硬化症的关联：一项病例对照研究。药物流行病学与药物安全性 1999;8:S140–141
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25. 免疫接种安全性评估：乙型肝炎疫苗与脱髓鞘性神经系统疾病。美国国家科学院出版社。2002年

疫苗与多发性硬化症无关 – 撒丁岛疫苗接种 — Vaccines are not linked to multiple sclerosis – Vaccinarsi in Sardegna

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