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介绍
尽管针对婴幼儿和青少年的有效疫苗已引入并广泛使用，但百日咳在美国仍然造成大量的发病率和死亡率。百日咳可影响所有年龄段的人群，但婴儿的疾病负担最重，且罹患严重百日咳相关疾病和死亡的风险也较高。虽然美国婴儿百日咳三剂次基础白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳（DTaP）疫苗的接种率一直保持在较高水平，但 1 疫苗接种建议在婴儿 2 个月大时进行，这使得婴儿在生命早期几个月内容易感染该疾病。2 2011 年，美国引入了孕期破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳（Tdap）疫苗接种，以保护婴儿，特别是那些年龄太小而无法接种疫苗的婴儿，免受百日咳的侵害 。3 2012 年 10 月，该建议扩大到包括每次怀孕期间接种一剂百白破疫苗，最好在妊娠 27 至 36 周之间接种 。4
孕期接种疫苗是预防 2 个月以下婴儿百日咳的一种安全有效的策略。5 上市后疫苗有效性研究估计，该策略预防婴儿百日咳的有效率为 69%至 93% 6-11 ；在预防住院等严重后果方面，该策略的有效性更高 7,10,11 。 自该策略实施以来，孕妇接种 Tdap 疫苗的比例有所提高，截至 2019 年，美国 54.9%的孕妇在孕期接种过一剂 Tdap 疫苗 12 。尽管已有大量研究评估了孕期接种 Tdap 疫苗预防婴儿百日咳的有效性，但人们对该策略与婴儿百日咳负担（尤其是在美国）之间的群体水平关联知之甚少 13-17 。我们分析了 2000 年至 2019 年的全国监测数据，以评估孕期接种 Tdap 疫苗与美国婴儿百日咳趋势之间的关联。
方法
在本生态学研究中，我们通过分析 2000 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间国家法定传染病监测系统报告的病例数据，进行了时间序列分析。病例按报告州根据州和地区流行病学家委员会的病例定义进行分类。18 研究期间报告的百日咳病例的临床定义要求咳嗽持续 2 周或更长时间，并伴有阵发性咳嗽、吸气性鸡鸣或咳嗽后呕吐。确诊病例定义为任何持续时间的急性咳嗽，且培养分离出百日咳杆菌 ，或临床病例具有聚合酶链反应（PCR）检测阳性结果，或与实验室确诊病例存在流行病学关联。未进行实验室确诊或未与实验室确诊病例存在流行病学关联的临床病例被归类为疑似病例。 2014 年，呼吸暂停被纳入 1 岁以下婴儿的临床病例定义，疑似病例的婴儿类别也扩大，纳入了任何持续时间的急性咳嗽疾病，这些疾病需伴有上述一种或多种临床症状，并经聚合酶链式反应（PCR）检测确诊或与实验室确诊病例存在流行病学关联。我们的分析纳入了确诊、疑似或状态不明的病例。本研究已由美国疾病控制与预防中心（CDC）审核，并符合适用的联邦法律和 CDC 政策（即 45 CFR 第 46.102(1)(2)条、21 CFR 第 56 条、42 USC §241(d)、5 USC §552a 和 44 USC §3501 及后续条款）。本研究被认定符合公共卫生监测的要求。 此外，本研究遵循了加强流行病学观察性研究报告（ STROBE ）报告指南。
统计分析
统计分析时间跨度为 2020 年 4 月 1 日至 2022 年 10 月 31 日。我们计算了孕妇接种百白破疫苗前（2000-2010 年）和接种百白破疫苗后（2012-2019 年）两个年龄组的发病率（每 10 万人口病例数）：目标人群为孕妇接种疫苗的婴儿，定义为 2 个月以下的婴儿；对照组为 6 个月至 12 个月以下的婴儿，该年龄组的疾病发病率预计与孕妇接种疫苗无关。发病率的计算以美国疾病控制与预防中心国家卫生统计中心的人口估计值（桥接种族，2019 年估计值）为分母。 19 为了获得每个婴儿年龄组的分母，我们将 1 岁以下婴儿的估计值除以 12 得到以月为单位的分母，然后乘以婴儿的月龄。
采用加权分段线性回归模型，假设发病率服从泊松分布，对两个孕妇接种疫苗期间各年龄组的发病率进行建模；权重为发病率方差的倒数。分段回归线在孕妇接种疫苗建议发布年份（2011年）处连接。根据回归线的斜率，比较了目标年龄组（<2个月）和对照年龄组（6至<12个月）在每个孕妇接种疫苗期间的百日咳发病率趋势。
我们采用双重差分法进一步评估母亲接种百白破疫苗与婴儿百日咳发病率之间的关联，同时考虑了除母亲接种疫苗外的其他因素的影响。我们计算了目标年龄组（2 个月至 3 个月）和对照年龄组（6 至 3 个月至 3 个月）之间发病率差异的趋势。使用加权分段线性回归估计了每个母亲接种百白破疫苗时期的回归斜率以及母亲接种疫苗前后时期的斜率差异。如果母亲接种疫苗与婴儿百日咳发病率之间不存在关联，则预期不会出现显著差异。由于 2011 年晚些时候才提出接种建议，且考虑到该建议的逐步推广，因此本分析排除了 2011 年的数据。我们使用 SAS 9.4 版（SAS Institute Inc.）进行统计分析。所有 P 值均来自双侧检验， P <0.05被认为具有统计学意义。
为确保数据的稳健性，我们进行了两项敏感性分析。一项分析以2个月至12个月以下的婴儿和1至6岁的儿童作为比较组，另一项分析则未将2011年从模型中排除。
结果
2000年至2019年间，共报告了57460例1岁以下婴儿百日咳病例；其中46762例（81.4%）为确诊病例，10624例（18.5%）为疑似病例，74例（0.1%）为未知病例。另有19322例（33.6%）发生在2个月以下婴儿中。
在孕妇接种百白破疫苗（Tdap）之前，2 个月以下婴儿的百日咳年平均发病率为每 10 万婴儿 165.3 例，波动较大，但在此期间年发病率无显著趋势（斜率为每 10 万婴儿每年 3.29 例； P = 0.28）。在孕妇接种百白破疫苗之后，2 个月以下婴儿的发病率有所下降，这主要是由于发病率从 2012 年的每 10 万婴儿 205.4 例持续下降至 2016 年的每 10 万婴儿 75.4 例。在孕妇接种百白破疫苗之后的后期（2017-2019 年），发病率稳定在每 10 万婴儿 80.9 例。总体而言，2 个月以下婴儿百日咳的年平均发病率为每 10 万婴儿 121.8 例，且在母亲接种 Tdap 疫苗后，百日咳的年发病率显著下降（斜率，每 10 万婴儿每年下降 14.53 例； P = .001）。2 个月以下婴儿在母亲接种 Tdap 疫苗前后，百日咳发病率的变化趋势也存在显著差异（斜率差，每 10 万婴儿每年下降 17.82 例； P = .01）。
在 6 个月至 12 个月以下的婴儿中，百日咳的年平均发病率为每 10 万名婴儿 19.7 例，且在母亲接种 Tdap 疫苗期间，其年发病率波动较小，低于 2 个月以下婴儿。在母亲接种 Tdap 疫苗期间，6 个月至 12 个月以下婴儿的发病率在任何一年都比 2 个月以下婴儿的发病率低 4 至 12 倍（ 图 1 ） 12,20-22 ，且 6 个月至 12 个月以下婴儿的年发病率略有上升（斜率为每 10 万名婴儿每年 2.10 例； P = .01）。在母亲接种百白破疫苗后的时期，6 个月至 12 个月以下婴儿的年发病率没有显著变化（斜率为每 10 万名婴儿每年 1.42 例； P = .29）。在母亲接种百白破疫苗前后，6 个月至 12 个月以下婴儿的发病率趋势也没有变化（斜率为每 10 万名婴儿每年-0.68 例； P = .72）。
图1. 2000-2019年2个月以下婴儿和6个月至12个月以下婴儿百日咳报告发病率
美国于 2011 年开始实施孕期破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳联合疫苗（Tdap）接种。通过美国疾病控制与预防中心（CDC）的网络调查小组，我们获得了自 2014 年起各年份的全国孕期 Tdap 疫苗接种覆盖率估计值。 12 , 20-22 网络调查小组方法的变更可能会限制 2017 至 2018 年估计值与以往年份估计值的比较。
2000 年至 2010 年间，2 个月以下婴儿与 6 个月至 12 个月以下婴儿的百日咳发病率差异无显著变化（斜率为每年每 10 万婴儿 0.08 例； P = 0.97）；然而，在母亲接种 Tdap 疫苗后，两组婴儿的发病率差异显著下降（斜率为每年每 10 万婴儿-14.43 例； P < 0.001）（ 图 2 ）。总体而言，母亲接种 Tdap 疫苗前后婴儿百日咳发病率差异的差值为每年每 10 万婴儿-14.51 例（ P = 0.01），提示母亲接种疫苗与 2 个月以下婴儿的百日咳发病趋势相关。在比较年龄组为 2 至 12 个月以下和 1 至 6 岁，以及模型中是否包含 2011 年时，在孕前和孕后 Tdap 疫苗接种期间，发病率差异的趋势相似。
图2. 2个月以下婴儿与6个月至12个月以下婴儿百日咳发病率差异
灰色区域表示引入母体破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗的年份，该年份已从分段回归分析中排除，以解释该建议的逐步接受情况；点表示观察到的 2 个月以下婴儿与 6 个月至 12 个月以下婴儿百日咳发病率的差异；实线表示估计的 2 个月以下婴儿与 6 个月至 12 个月以下婴儿百日咳发病率的差异。
讨论
鉴于文献报道孕妇接种疫苗在预防婴儿百日咳方面具有显著的有效性 5 ，以及到 2019 年美国孕妇疫苗接种率已达到约 55% 12 ，我们对国家监测数据的分析表明，孕妇接种 Tdap 疫苗与尚未接受基础儿童疫苗接种的婴幼儿百日咳发病率的持续下降相关。在孕妇接种 Tdap 疫苗之前，2 个月以下婴儿（孕妇接种疫苗的目标年龄组）的百日咳发病率保持不变，但在孕妇接种 Tdap 疫苗后，发病率显著下降。此外，尽管 2 个月以下婴儿的百日咳发病率仍然高于 6 个月至 12 个月以下婴儿，但在孕期实施孕妇接种 Tdap 疫苗后，这两个年龄组婴儿的发病率差异显著缩小。虽然幼儿百白破疫苗覆盖率的变化也可能导致 6 个月至 12 个月以下婴儿百日咳发病率的波动，因此可能与两个年龄组的发病率差异有关，但我们的研究是在幼儿百白破疫苗覆盖率高且稳定的时期进行的， 1 这进一步加强了我们的研究结果。
尽管美国孕妇疫苗接种率稳步上升，但初步迹象表明，接种率已开始趋于平稳。2014 年，该策略实施后不久，美国孕妇的接种率达到 27%。 20 到 2016 年，Tdap 疫苗的接种率几乎翻了一番，超过 48%。 20 尽管到 2019 年接种率上升至 54.9%，但这仅比上一年增长了 0.5%。 12,21 我们的分析发现，随着孕妇 Tdap 疫苗接种率的提高，2 个月以下婴儿与 6 个月至 12 个月以下婴儿的百日咳发病率差距缩小；如果孕妇接种率更高，则可能进一步降低发病率。
孕期接种疫苗是预防婴儿在出生后数月内（婴儿开始接种百白破疫苗之前）百日咳的有效策略 6-11 ；然而，研究表明，孕期接种 Tdap 疫苗后被动转移的母体抗体可能会减弱婴儿对初次接种 DTaP 疫苗的抗体反应 23-35 。重要的是，抗体干扰的临床意义尚待确定。2009 年起，6 个月至 12 个月以下婴儿的百日咳发病率略有上升，但这一上升早于孕期接种 Tdap 疫苗的引入，且在孕期接种疫苗后，即使孕期接种疫苗的覆盖率有所提高，6 个月至 12 个月以下婴儿的百日咳发病率也随之下降。此外，我们发现，在整个孕期接种 Tdap 疫苗后的时期内，年发病率没有显著变化。然而，在对钝化作用的临床意义有更多了解之前，密切监测较大婴儿年龄组的疾病趋势将非常重要，尤其是在孕妇疫苗接种覆盖率增加的情况下。
局限性
本研究存在一些局限性。在百日咳病例报告的监测数据中，无法获得个体层面的母亲疫苗接种情况；然而，我们的分析使用了国家法定传染病数据，这是美国最具代表性的百日咳疾病趋势数据来源，用于评估孕期母亲 Tdap 疫苗接种覆盖率与全国报告的婴儿百日咳趋势之间的关联。此外，由于国家法定传染病监测系统中病例患者的疫苗接种史通常不完整或缺失，我们无法确定 2 个月以下婴儿在 8 周龄前接种百日咳疫苗的比例。但是，对现有疫苗数据的分析表明，估计的总体比例很小（<0.2%），并且在研究期间的任何特定年份都没有聚集性。
结论
在我们研究期间，百日咳在美国和全球许多国家出现整体反弹， 36-39 而我们的数据表明，孕妇接种 Tdap 疫苗与最年幼、最脆弱的年龄组（3-2 个月）的疾病负担降低相关。然而，近年来孕妇 Tdap 疫苗接种覆盖率仅略有提高，且目前尚无全国性的孕妇免疫接种计划，因此需要开展更多工作以确保进一步降低婴儿疾病负担。应继续努力提高 Tdap 疫苗的接种率，具体措施包括对产前保健人员和其他可能在其诊疗过程中与孕妇密切接触的关键医务人员 （ 例如儿科医生和家庭医生）进行教育。12,40 由于医务人员的建议是影响孕期疫苗接种的一个因素， 41,42 因此 ， 这些医务人员必须明确说明其疫苗接种建议，并告知孕妇接种疫苗的益处和风险，同时认真倾听并直接回答孕妇提出的问题。孕期接种百白破疫苗的进一步增加，可能与 2 个月以下婴儿百日咳发病率的进一步降低有关。
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