2000-2019年加拿大侵袭性肺炎球菌疾病流行病学和结合疫苗

肺炎链球菌是全球下呼吸道感染的主要病原体，2021 年每年造成 9790 万例感染和 50.5 万例死亡，其中 17.2 万例发生在 5 岁以下儿童。 ¹ 侵袭性肺炎球菌病（IPD）是指细菌扩散至无菌部位，可引起菌血症和脑膜炎等严重症状。 ² IPD 发病率最高的是 5 岁以下儿童和 65 岁及以上成人。 ² 目前已知的肺炎球菌血清型约有 100 种。 ³ 7 价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）包含 4、6B、9V、14、18C、19F 和 23F 血清型，于 2001 年在加拿大获批。2002 年，加拿大国家免疫咨询委员会建议在大多数地区的常规免疫规划中，对所有 5 岁以下儿童采用 3+1 免疫程序（分别在 2、4、6 和 12 至 15 个月龄接种 PCV7）。 ⁴ 2002 年至 2006 年间，加拿大各地推广了 PCV7，但各省和地区的推广情况有所不同。 2010 年，PCV13（新增血清型 1、3、5、6A、7F 和 19A）在大多数地区以 2+1 的接种程序（分别在 2、4 和 12 月龄接种）取代了 PCV7。{5​​} 到 2019 年，84.4%的 2 岁儿童接种了 3 剂或 4 剂 PCV13。 ⁶

肺炎球菌结合疫苗（PCV）降低了儿童侵袭性肺炎球菌病（IPD）的发病率，但非疫苗血清型（NVT）仍然会导致疾病，并逐渐取代之前由 PCV 覆盖的血清型所造成的疾病负担。 ⁷ 此外，一些 PCV 覆盖的血清型仍然存在。 ^7–9 PCV 项目的成功和成本效益不仅取决于接种疫苗者（主要是幼儿）的保护效果，还取决于为未接种疫苗人群（特别是 65 岁及以上的老年人）提供间接（群体）保护。 ¹⁰ 为了提高儿童的直接保护效果和老年人的间接保护效果，加拿大正在实施更高价疫苗。扩展型肺炎球菌结合疫苗（PCV）配方，例如 PCV15（添加了血清型 22F 和 33F）和 PCV20（添加了血清型 8、10A、11A、12F 和 15B/C），分别于 2021 年和 2022 年获准用于儿童。 ¹¹ PCV21 包含其他 PCV 中未包含的某些血清型（血清型 16F、17F、20A、23A、23B、24F、31 和 35B），已于 2024 年获准用于 65 岁及以上成人。 ¹¹ 了解侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的流行病学和 PCV 的影响是探索这些策略的关键。本研究旨在描述 2000 年至 2019 年加拿大侵袭性肺炎球菌病 (IPD) 的流行病学与 PCV7 和 PCV13 的使用情况的关系，评估不同 PCV 的保护作用，并估计与新型 PCV 相关的潜在结果。

根据加拿大公共卫生署研究伦理委员会的规定，这项横断面研究无需伦理批准和知情同意，因为它是作为肺炎球菌疾病常规国家监测的一部分而进行的。本研究的报告遵循加强流行病学观察性研究报告（ STROBE ）横断面研究报告指南。

2000 年至 2019 年间，加拿大（魁北克省除外）37921 名儿童和成人的侵袭性肺炎球菌病（IPD）血清型数据由两家国家参考实验室提供。2000 年至 2010 年的数据（15376 株分离株）来自埃德蒙顿省公共卫生实验室的国家链球菌中心，而 2010 年至 2019 年的数据（22545 株分离株）则由加拿大公共卫生署的国家微生物实验室提供，该实验室采用被动监测方法。 ^12,13 研究期间，各医院和省级公共卫生实验室自愿向这些数据库提交 IPD 分离株进行血清分型。因此，该样本能够代表加拿大所有 IPD 病例的血清型分布。血清分型采用奎伦反应，使用混合抗血清、群抗血清、型抗血清和因子抗血清。

人口统计学数据包括年龄、性别、临床来源和采集日期。对于同一患者在14天内从不同临床来源采集的多个相同血清型的分离株，仅计数一次，并指定最具侵袭性的分离部位。脑膜炎相关分离株被认为最具侵袭性，其次是血液，然后是其他无菌部位。数据按年龄（0-11个月、12-23个月、2-4岁、5-9岁、10-17岁、18-49岁、50-64岁和≥65岁）和地区（不列颠哥伦比亚省、阿尔伯塔省、曼尼托巴省、萨斯喀彻温省、安大略省、大西洋省份[新不伦瑞克省、新斯科舍省、爱德华王子岛省、纽芬兰和拉布拉多省]以及北部地区[西北地区、育空地区和努纳武特地区]）进行汇总。

本研究使用完整的合并数据集，对加拿大 2000 年 1 月 1 日至 2019 年 12 月 31 日期间，按日历年划分的侵袭性肺炎球菌病（IPD）的年度发病率（IR）进行了分析，并按年龄、性别、地区、疫苗血清型组和血清型特异性发病率（每 10 万人口每年）进行了调整。人口估计数据来自加拿大统计局，每年 7 月 1 日按年龄和性别划分。 ¹⁴ 我们分别估算了根据疫苗覆盖率定义的 6 个疫苗血清型组的 IPD 发病率：PCV7 覆盖的血清型、PCV13 新增的血清型以及非 PCV13 血清型，后者包括新型高价疫苗 PCV（即 PCV15、PCV20 和 PCV21）覆盖的血清型。对于 PCV15、PCV20 和 PCV21，我们分析了 2015 年至 2019 年由每种配方中包含的血清型（包括早期 PCV 涵盖的血清型，如适用）引起的 IPD 病例比例，以估计潜在的人群覆盖率。

为了模拟疫苗接种与侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）发病率之间的关联，我们将各省或地区引入肺炎球菌结合疫苗（PCV）项目的年份设定为第 0 年，PCV7 的年份范围为-6 至 7 年，PCV13 的年份范围为-11 至 9 年（ 见补充材料 1 中的 eFigure 1），其中负年份代表疫苗实施前的时期，正年份代表疫苗实施后的时期。 补充材料 1 中的 eFigure 1 展示了每年提供该数据点的省份和地区。因此，为了避免流行病学变化导致的数据失真，我们剔除了 PCV7 的第-6 年和 PCV13 的第-11 年，因为分别只有西北地区和育空地区提供了这些年份的数据。

在此期间，7 价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）和 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）被引入并推荐用于 5 岁以下儿童，而 65 岁及以上成人仍被推荐使用 23 价纯化多糖疫苗。 ^4,5,15 因此，疫苗的直接影响分析对象包括目标接种年龄组（0-11 个月、12-23 个月和 2-4 岁）内的婴幼儿。其他年龄组（10-17 岁、18-49 岁、50-64 岁和≥65 岁）则纳入间接影响分析。由于 5 至 9 岁儿童在幼儿时期接种疫苗可能导致保护不完全且免疫力减弱，因此该年龄段儿童被排除在分析之外。 ¹⁶

为了解决过度离散问题，我们使用分段准泊松回归模型来分析 PCV7 和 PCV13 与侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）发病率（IR）之间的关联。病例数采用对数连接函数进行建模，并将特定年龄段人口数的对数作为偏移量纳入模型以估计发病率。我们使用一个在 0 年设有单节点的线性 B 样条项（1 阶）来表示各疫苗接种计划的引入，从而允许在疫苗实施前后分别呈现不同的线性趋势。

基于模型的估计计数和标准误在对数尺度上获得，并通过对估计的对数计数取指数并除以特定年龄组的人口数（直接队列与间接队列），再乘以 100,000，转换为每 100,000 人口的发病率。使用对数尺度上的正态近似计算近似 95% 置信区间，然后取指数，从而得出与每个 PCV 项目相关的 IPD 发病率变化估计值。统计检验为双侧检验， P < 0.05 被认为具有统计学意义。所有统计分析均在 R Studio 4.1.1 版本（R 统计计算项目）中进行。数据分析时间为 2022 年 1 月至 2026 年 1 月。

共纳入 37921 株侵袭性肺炎球菌病（IPD）分离株，其中来自安大略省的分离株最多（14505 株[38.3%]）（ 见表 ）。大多数分离株来源于血液（34749 株[91.6%]）。37591 株分离株的年龄信息可用；其中 17.9%的分离株来自 18 岁以下儿童，82.1%来自 18 岁及以上成人。35303 株分离株的性别信息可用（51.5%为男性；41.6%为女性）。

经年龄调整后，一般人群的侵袭性肺炎球菌病（IPD）发病率从 2000 年（发病率，4.0；95% CI，3.8-4.3）上升至 2019 年（发病率，9.6；95% CI，9.2-9.9）（ 图 1 ）。各省和地区的 IPD 发病率见补充材料 1 中的电子图 2。PCV7 疫苗引入后，PCV7 特异性血清型的发病率从 2001 年（发病率，2.2；95% CI，2.0-2.4）下降至 2014 年（发病率，0.4；95% CI，0.3-0.5），之后在 2019 年再次上升（发病率，1.3；95% CI，1.1-1.4）。 PCV13 疫苗覆盖的血清型感染率从 2005 年（感染率 1.0；95% CI，0.8-1.1）上升至 2010 年（感染率 3.8；95% CI，3.6-4.0），随后在 PCV13 疫苗引入后的 2019 年有所下降（感染率 1.8；95% CI，1.6-2.0）。非 PCV13 疫苗覆盖的血清型感染率从 2010 年的 4.9（95% CI，3.7-4.2）上升至 2019 年的 6.5（95% CI，5.0-6.2）。按年龄组划分的侵袭性肺炎球菌病（IPD）感染率见补充材料 1 中的电子图 3。

图 1. 加拿大按疫苗覆盖率划分的年龄调整后侵袭性肺炎球菌疾病总体及各血清型组发病率折线图

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PCV7 表示 7 价肺炎球菌结合疫苗；PCV13 表示 13 价肺炎球菌结合疫苗。

在直接队列（年龄≥3-5 岁）中，由 PCV7 特异性血清型引起的侵袭性肺炎球菌病（IPD）发病率从第 0 年的 20.1（95% CI，17.8-22.6）下降至第 7 年的 0.31（95% CI，1.0-0.5），降幅达 98.5%（ P <0.001）（ 图 2A ）。各省和地区之间的降幅存在一定差异，从北部地区的 72.1%到阿尔伯塔省的 98.9%不等（见补充材料 1 中的 eFigure 4）。在安大略省和大西洋省份，IPD 发病率在 PCV7 引入之前就已呈下降趋势。

图 2. 准泊松分段回归模型折线图，展示了与 PCV7 计划相关的发病率 (IR) 变化

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年份 0 表示 7 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV7)（A 和 B）或 13 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV13)（C 和 D）引入的年份。蓝色圆点表示单个数据点；橙色线表示平滑趋势；阴影表示 95% 置信区间。

在间接队列（≥10 岁）中，PCV7 特异性血清型的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）发病率总体上从第 0 年（发病率 2.2；95% CI，1.6-3.0）下降至第 7 年（发病率 0.5；95% CI，0.3-0.9），下降幅度达 76.3%（ P = 0.74）（ 图 2B ）。各省和地区之间的下降幅度也存在一些差异，从不列颠哥伦比亚省的 44.9%到阿尔伯塔省的 72.7%不等（ 补充材料 1 中的 eFigure 4）。

在引入 PCV13 疫苗之前，仅针对 PCV13 疫苗的血清型的感染率（IR）从第-10 年（IR，1.7；95% CI，1.3 至 2.4）上升至第 0 年（IR，10.3；95% CI，8.7 至 12.1）（ P = .001）（ 图 2C ）。在省级和地区级层面也观察到了类似的趋势（ 补充材料 1 中的 eFigure 5）。引入 PCV13 疫苗之后，仅针对 PCV13 疫苗的血清型的感染率从第 0 年（IR，10.3；95% CI，8.8 至 12.1）下降至第 9 年（IR，1.0；95% CI，0.7 至 1.4），降幅达 90.6%（ P = .03）。各省和地区之间存在差异，降幅从安大略省的 81.2% 到阿尔伯塔省的 92.3% 不等（ 见补充材料 1 中的 eFigure 5）。

在引入 PCV13 疫苗之前，间接队列中仅针对 PCV13 疫苗的侵袭性肺炎球菌病（IPD）血清型的发病率（IR）从第-10 年（IR，0.5；95% CI，0.3 至 0.8）上升至第 0 年（IR，3.8；95% CI，3.1 至 4.6）（ P = .001）（ 图 2D ）。这种发病率的上升在区域层面也有观察到（ 补充材料 1 中的 eFigure 5）。在不列颠哥伦比亚省和阿尔伯塔省，这种上升与第-5 年至第-3 年观察到的 5 型血清型发病率升高相吻合（ 补充材料 1 中的 eFigure 6）。 PCV13 疫苗引入后，仅接种 PCV13 疫苗的血清型感染率从第 0 年（感染率 3.8；95% CI，3.1 至 4.6）到第 9 年（感染率 1.6；95% CI，1.2 至 2.1）下降了 57.1%（ P = .001）。各省和地区之间的降幅存在差异，从大西洋省份的 20.2%到曼尼托巴省的 85.3%不等。

2015 年至 2019 年间，PCV15 可能覆盖了 23%至 29%的血清型（ 图 3 ）。在 PCV15 仅覆盖的血清型中，22F 血清型在直接队列和间接队列中的感染率均高于 33F 血清型（ 补充材料 1 中的 eFigure 7）。2015 年至 2019 年间，PCV20 可能覆盖了 32%至 39%的病例。在 PCV20 仅覆盖的血清型中，15B/C 血清型在直接队列中的感染率最高，而 8 型血清型在间接队列中的感染率最高（ 补充材料 1 中的 eFigure 8）。 PCV21 可能在 2015 年至 2019 年间覆盖了 36% 至 49% 的病例。在 PCV21 特有的血清型中，9N 的感染率最高，其次是间接队列中的 23A（ 补充材料 1 中的 eFigure 9）。

图 3. 加拿大所有年龄组肺炎球菌结合疫苗 (PCV) 和 PCV21 以及非疫苗血清型 (NVT) 的血清型覆盖率柱状图

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PCV7 包含 7 种价型（4、6B、9V、14、18C、19F 和 23F）；PCV13 为 PCV7 加上 1、3、5、6A、7F 和 19A；PCV15 为 PCV13 加上 22F 和 33F；PCV20 为 PCV13 加上 8、10A、11A、12F 和 15B/C；PCV21 为 PCV20 加上 16F、17F、20A、23A、23B、24F、31 和 35B。NVT 是所有 PCV 中均未包含的血清型。

尽管 PCV7 和 PCV13 疫苗均包含血清型 3、4、19A 和 19F，但它们仍然是侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）中最常见的血清型，且常见于 18 岁及以上成人（ 图 4 ）。血清型 4 的感染率（IR）最初从 2001 年（IR，0.4；95% CI，0.3-0.5）下降至 2014 年（IR，0.2；95% CI，0.1-0.3），但在 2019 年有所上升（IR，0.8；95% CI，0.7-0.9），其中 18 至 49 岁（236 例）和 50 至 64 岁（175 例）的成人病例数最多，尤其是在不列颠哥伦比亚省和阿尔伯塔省（ 见补充材料 1 中的 eFigure 10 和 eFigure 11）。

图 4. 加拿大持续性侵袭性肺炎球菌疾病 (IPD) 血清型发病率折线图和按年龄组和省份划分的病例数柱状图

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由于病例数不足（n < 5），北部省份和地区被排除在外。

从区域来看，安大略省的病例数最多。按年龄划分，2000 年至 2019 年间，65 岁及以上（342 例）和 50 至 64 岁（207 例）的成年人病例数最多。3 型肺炎球菌感染率从 2010 年（感染率 0.7；95%置信区间 0.6-0.8）上升至 2019 年（感染率 1.1；95%置信区间 1.0-1.2），除曼尼托巴省外，所有省份的感染率均有所上升。在 5 岁以下儿童中，3 型肺炎球菌感染率在引入 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）后保持较低水平且无明显变化。

2014 年至 2019 年间，19F 血清型病例数呈上升趋势（发病率：0.1；95%置信区间：0.04-0.1），2019 年为 0.2（95%置信区间：0.2-0.3），主要影响 65 岁及以上成年人，其中 50 至 64 岁成年人病例数的增加尤为显著，尤其是在不列颠哥伦比亚省、阿尔伯塔省和安大略省。19A 血清型病例数较少，且在 2010 年（发病率：1.5；95%置信区间：1.4-1.7）至 2019 年（发病率：0.3；95%置信区间：0.3-0.4）引入 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）后显著下降，65 岁及以上成年人的发病率最高。

在这项横断面研究中，我们观察到加拿大 PCV7 和 PCV13 疫苗所涵盖血清型的侵袭性肺炎球菌病（IPD）发病率显著降低；然而，由于非疫苗接种（NVT）的出现，总体 IPD 发病率持续上升。在 5 岁以下儿童（直接队列）中，PCV7 特异性血清型的 IPD 发病率下降了 99%，PCV13 特有血清型的 IPD 发病率下降了 95.5%。在 10 岁及以上人群（间接队列）中，PCV7 特异性血清型的 IPD 发病率下降了 77.3%，PCV13 特有血清型的 IPD 发病率下降了 57.9%，这表明间接保护作用有限，尤其是在 50 岁及以上人群中。 2015 年至 2019 年间，PCV15（覆盖 23%-29%的血清型）、PCV20（覆盖 32%-39%的侵袭性肺炎球菌疾病血清型）和 PCV21（覆盖 36%-49%的侵袭性肺炎球菌疾病血清型）扩大了血清型覆盖范围。虽然 PCV7 和 PCV13 与成功降低幼儿侵袭性肺炎球菌疾病的感染率相关，但成人中非疫苗接种率的上升以及 PCV 疫苗覆盖的血清型持续存在，凸显了更新疫苗以及在老年人群中开展直接接种的必要性。

PCV7 引入后，直接队列中各血清型感染率显著下降。在区域层面，曼尼托巴省、萨斯喀彻温省、安大略省和大西洋省份等直接队列的感染率已呈下降趋势，但间接队列并未持续反映这一趋势。这可能是由于监测方法的变化所致。在疫苗接种计划实施前，疾病认知和监测方法通常会发生变化，而这些变化并非总能被正式记录。此外，感染率的下降也可能与私人接种疫苗有关。然而，PCV7 引入后，两个队列中仅由 PCV13 血清型引起的侵袭性肺炎球菌病（IPD）感染率均有所上升，表明当时的 IPD 负担正被非疫苗血清型所取代。在加拿大西部，特别是卑诗省和阿尔伯塔省，间接队列在-5 至-3 年间观察到 IPD 病例增加，这可能是由于贫困城区爆发了 5 型血清型疫情所致。

PCV13 引入后，直接接种人群中仅接种 PCV13 的血清型感染率显著下降，这与采用 2+1 接种方案的其他国家的数据相符。一项欧洲多中心儿童观察性研究发现，在 12 个月龄前接种 2 剂 PCV13 的儿童中，采用 2+1 接种方案的国家（例如丹麦、英国、法国、爱尔兰、挪威和苏格兰）的疫苗有效率达到 76%。 ¹⁷ 在乌拉圭，5 岁以下儿童中仅接种 PCV13 的血清型侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）感染率下降了 83.9%。 ¹⁸

在间接保护队列中，仅接种 PCV13 疫苗的侵袭性肺炎球菌病（IPD）发病率在 PCV13 引入后仅下降了 58%，并在第 4 年至第 9 年间保持相对稳定，这表明间接保护作用有限，尤其是在 50 岁及以上的成年人中。关于 PCV13 间接保护效果的数据存在矛盾。肺炎球菌血清型替代和分布估计项目（该项目涵盖了来自 76 个国家/地区的监测数据，其中 32 个国家/地区采用 3+0、3+1 或 2+1 接种方案）发现，在 PCV13 后期，仅由 PCV13 血清型引起的肺炎球菌性脑膜炎病例较少，5 岁以下儿童的发病率为 15.3%，成人的发病率为 25.8%。 ^19,20 观察到的成人发病率下降幅度有限，可能归因于 3 型和 19A 型血清型的持续存在。 ²⁰ 一项欧洲关于 PCV13 在儿童国家免疫规划中有效性的研究发现，老年人群中仅由 PCV13 引起的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）血清型的感染率较低（28.1%），但 3 型和 19A 型血清型仍然存在。 ²¹

在加拿大，由 PCV15 疫苗新增的两种血清型引起的侵袭性肺炎球菌病（IPD）病例比例有所增加。在直接接种人群中，22F 血清型的感染率高于 33F 血清型。英国和西班牙 0 至 17 岁儿童也报告了类似的趋势。 ^22,23 美国采用 3+1 免疫程序，报告的 22F 和 33F 血清型 IPD 病例比例分别从 2009 年的 5%和 7%增加到 2017 年的 19%和 12%。 ²⁴ 在间接接种人群中，22F 血清型的感染率也高于 33F 血清型。在英国，这些血清型在 18 岁及以上成年人中的感染率显著增加，这种情况始于 PCV7 疫苗引入之后。 ²² 在法国，一项为期 17 年的研究发现，22F 血清型是 65 岁及以上成年人中最常见的血清型之一，其比例从 2011-2014 年的 6.8%上升到 2015-2017 年的 8.1%，而 33F 血清型则较少见。 ²⁵

在加拿大，由 PCV15 疫苗新增的 5 种血清型引起的侵袭性肺炎球菌病（IPD）病例比例也有所增加。在直接接种人群中，15B 血清型的发病率最高，而在间接接种人群中，8 血清型的发病率最高。在法国，PCV13 疫苗推广后期（2015-2017 年），24F 血清型（24.4%）在儿童中最常见，其次是 15B/C 血清型（8.1%），而 8 血清型仅占 2 岁以下儿童病例的 4%。 ²⁵ 在 65 岁及以上成人中，8 血清型（6.9%）是 IPD 的主要病因。 ²⁵ 在比利时，8 血清型分别占 2 岁以下儿童病例的 3.6%和 65 岁及以上成人病例的 30%，而 15B 血清型分别占 2.2%和 2%。 ²⁶ 在一些北欧国家，2019 年 8 型肺炎球菌是 65 岁及以上成年人侵袭性肺炎球菌病（IPD）的主要病因。 ²⁷ 相反，一项亚洲研究报告称，2015 年至 2017 年间，儿童和成人中 11A 型和 23A 型肺炎球菌的感染病例均较高。 ²⁸ 这些差异表明，尽管扩大肺炎球菌结合疫苗（PCV）的保护范围仍然有益，但区域血清型分布会影响全球疫苗效力。间接保护还取决于儿童疫苗的高接种率，接种率高的国家报告 65 岁及以上成年人 IPD 发病率较低。 ¹⁰ 在加拿大，2021 年儿童疫苗接种率达到 85%，表明 PCV15、PCV20 和 PCV21 仍能提供足够的间接保护。 ¹¹ 强烈建议直接为成年人接种疫苗，特别是 65 岁及以上的老年人和 18 至 64 岁患有慢性疾病的人群，因为据报道，2021 年这些人群的疫苗接种率分别为 55%和 26%。 ²⁹

血清型 3、4 和 19F 持续引起侵袭性肺炎球菌病 (IPD)。我们观察到血清型 3 IPD 病例有所增加。自 PCV13 引入以来，儿童中血清型 3 IPD 的发病率一直保持较低且无变化，但在成人中有所增加，这表明间接保护作用有限。许多国家也报告称，在 PCV13 推广后期，儿童和成人中血清型 3 IPD 的发病率均较高。 ^25,27,28 研究发现，PCV13 对血清型 3 的有效性会随时间推移而减弱，无法提供持久保护。 ³⁰ 一些采用 2+1 接种方案比较 PCV15 和 PCV20 与 PCV13 的数据表明，PCV15 可能比 PCV13 和 PCV20 更能有效地保护婴儿免受血清型 3 的侵害。 ³¹ 成人中血清型 4 IPD 的病例也在增加，这可能是由于阿尔伯塔省和不列颠哥伦比亚省无家可归者群体中爆发疫情所致。 ^9,32 2015 年至 2018 年间，科罗拉多州、加利福尼亚州和新墨西哥州的无家可归者中也报告了类似的疫情。 ³³ 虽然 19A 和 19F 血清型侵袭性肺炎球菌病（IPD）的感染率在加拿大仍然相对较低，但 19F 血清型的感染率略有上升。这些与抗生素耐药性相关的血清型，在其他使用 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）的国家仍然会导致 IPD。 ^7,28

本研究的一大优势在于采用了分段准泊松回归模型，该模型考虑了各省和地区 PCV7 和 PCV13 实施情况的差异。这种方法能够对疫苗引入前后的感染率进行细致分析，从而在不依赖个体疫苗接种情况的情况下，更清晰地了解 PCV 的影响。此外，它还能够通过国家免疫规划和人群层面的侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）感染率来评估直接和间接影响。

本研究存在一些局限性。它依赖于被动监测，即自愿向国家参考中心提交分离株。2013 年至 2019 年间，向国家微生物实验室提交的病例数占加拿大法定传染病监测系统报告病例数的 74.6%至 96.8%。此外，魁北克省的侵袭性肺炎球菌病（IPD）分离株被排除在外，这可能引入信息偏差；因此，研究结果可能无法完全反映加拿大 IPD 感染率的真实情况。

这项横断面研究的结果表明，肺炎球菌结合疫苗（PCV）在直接接种人群中仍能有效降低侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）疫苗型感染率。加拿大国家免疫咨询委员会建议，5 岁以下健康儿童的常规免疫接种应使用 PCV15 或 PCV20，而 65 岁及以上成人则应使用 PCV20 或 PCV21。希望 PCV15、PCV20 和 PCV21 的使用能够降低所有年龄组中由近期流行的血清型引起的 IPD 感染率。提高 PCV 的总体有效性需要同时为儿童和成人接种疫苗，尤其考虑到成人间接保护作用有限。此外，持续出现导致 IPD 的新发血清型仍然是一个重大挑战，凸显了开发新一代广谱疫苗的必要性。