癌症免疫疗法

介绍

癌症是指一类细胞行为异常、快速增殖并最终扩散到身体其他部位的疾病。虽然癌细胞是人体自身的细胞，但它们会发生严重的变异，以至于免疫细胞能够将其识别为几乎是外来病原体，从而启动针对癌细胞的靶向免疫反应。此外，癌细胞与病原体类似，能够逃避免疫监视并抑制抗肿瘤免疫反应。对癌细胞和免疫细胞之间这种动态相互作用的研究和调控，为一种新型癌症治疗方法——癌症免疫疗法——奠定了基础。

阻断免疫抑制：检查点抑制剂

免疫系统对潜在有害刺激产生强大的免疫反应固然重要，但同样重要的是，免疫系统也需要有效地应对这种免疫反应，因为持续或过度活跃的免疫反应同样会造成损害。因此，人体细胞配备了一些分子来帮助抑制免疫反应，这些分子被称为“免疫检查点”。PD-L1 就是这类分子的一个例子，它是细胞表面的一种受体，能够与 T 细胞上的特异性受体 PD-1 相互作用。PD-L1 在健康组织中表达，而癌细胞则会过度表达这种配体。因此，当 T 细胞与癌细胞相互作用时，PD-1 与 PDL1 的相互作用会极大地抑制 T 细胞的免疫反应。研究人员开发了一种单克隆抗体疗法，该疗法能够与 PDL1 结合，阻断其与 T 细胞上 PD-1 的相互作用，从而解除肿瘤引起的免疫抑制。最终，这种疗法能够增强免疫介导的肿瘤杀伤作用。这种免疫疗法已进入临床试验阶段，在表达 PD-L1 的肿瘤中疗效显著，尤其是在某些类型的恶性黑色素瘤中。事实上，接受 PD-1/PD-L1 疗法的恶性黑色素瘤患者的 5 年生存率提高了一倍以上。阻断类似的抑制性受体 CTLA-4 也具有类似的潜力。

增强抗肿瘤免疫反应：免疫原性细胞死亡诱导剂

虽然大多数癌症免疫疗法策略都针对适应性免疫系统，但免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂旨在激活固有免疫系统。该策略包括使用化疗药物诱导肿瘤细胞发生某种类型的细胞死亡，从而激活固有免疫细胞，进而协调起全面的抗肿瘤免疫反应。

例如，当癌细胞因坏死而死亡时，它们会释放一种称为损伤相关分子模式（DAMPs）的分子，这些分子通常存在于细胞内，而非细胞外环境中。巨噬细胞和树突状细胞上的受体，包括 Toll 样受体（TLRs），可以识别这些 DAMPs，并启动一种被称为“无菌性炎症”的广泛免疫反应。虽然这一发现源于化疗研究，但科学家们目前正致力于寻找能够诱导癌细胞发生免疫原性死亡并引发免疫反应的药物。这为将化疗与免疫疗法相结合提供了契机。

增强抗肿瘤免疫反应：CAR-T 细胞和 ImmTACs

对癌症免疫反应的研究表明，癌细胞由于其高突变率，会携带许多异常的自身蛋白。事实上，这些异常蛋白的异常程度之高，以至于免疫细胞（尤其是 T 细胞）几乎将其识别为外来抗原，并能针对携带这些异常蛋白的细胞发起免疫反应——即靶向癌细胞的免疫反应。这些癌症特异性的突变自身蛋白被称为“新抗原”。这一发现为嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法奠定了基础。基于新抗原的肽序列和结构，可以构建一种特异性识别癌细胞表面新抗原的 T 细胞受体，并将其表达于 T 细胞上。通过过继性 T 细胞疗法，可以将这些 T 细胞导入患者体内，从而驱动靶向抗肿瘤免疫反应，最终清除癌细胞。然而，CAR T 细胞疗法在识别表面表达的新抗原方面存在局限性，因此难以在临床上应用。ImmTAC 是英国 Immunocore 公司科学家开发的一种类似策略。 ImmTACs 是一种融合蛋白，包含一个抗 CD3 抗体片段，用于结合非肿瘤特异性 T 细胞中已有的 TCR，以及一个 CAR，用于识别癌细胞表面 MHC 分子呈递的细胞内新抗原。这种疗法不仅可以识别表面表达的新抗原，还能识别细胞内的新抗原，并且无需过继转移即可将已存在的 T 细胞转化为肿瘤特异性效应细胞。

未来发展方向：癌症疫苗

目前癌症免疫疗法的重点在于治疗已确诊的癌症患者，因此，开发预防性疗法（例如癌症疫苗）或许指日可待。不变性自然杀伤 T (iNKT) 细胞是脂质特异性固有样淋巴细胞的一个亚群，在抗肿瘤免疫中发挥着关键作用。近期研究表明，强效脂质抗原可通过激活 iNKT 细胞增强广泛的抗肿瘤免疫反应，可作为癌症疫苗研发的佐剂，而肿瘤特异性新抗原则作为主要的免疫刺激剂，引导免疫反应靶向肿瘤。

结论

这些免疫疗法在研发几年后便在对抗癌症方面取得了早期成功，使癌症免疫疗法在2015年被《科学》杂志评为“年度科学突破”。利用免疫系统的强大功能和特异性，改变了科学家和临床医生治疗癌症的方式。

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