介绍
流感会导致严重的疾病和死亡，因此识别可能影响流感疫苗有效性的因素至关重要。一项先前的准实验分析发现，接种疫苗的月份可能会影响疫苗的有效性。 1 与之相关的是，有研究提出，接种疫苗的时间可能通过昼夜节律与疫苗接种后的体液免疫反应之间的生物学相互作用影响疫苗的有效性。一些小型研究观察到，不同接种时间的抗体反应存在差异（例如，早上接种疫苗的反应更强）， 2,3 并且一项对试验数据的后验分析表明，在一天中较早的时间接种疫苗可能减少呼吸系统疾病的住院率。 4 然而，目前尚缺乏关于接种疫苗时间与临床结果之间关联的大规模实证研究。
方法
在这项横断面研究中，我们利用 Cosmos 的数据（Cosmos 是一个由 300 多家医疗机构组成的合作项目，旨在共享其 Epic Systems 电子健康记录软件中的去标识化数据）探讨了流感疫苗接种时间是否与疫苗有效性的差异相关。哈佛医学院机构审查委员会认为，由于本研究不直接涉及人类受试者，因此无需审查和知情同意。本研究遵循横断面研究的 STROBE 报告指南。
我们纳入了在以下三个流感季中任一时期（2023 年 8 月 1 日至 2024 年 1 月 31 日；2024 年 8 月 1 日至 2025 年 1 月 31 日；或 2025 年 8 月 1 日至 2026 年 1 月 31 日）上午 7 点至下午 5 点之间接种过单剂流感疫苗的 18 岁及以上人群。电子健康记录数据中的种族和民族信息由患者或其代理人报告，并根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的种族和民族编码进行了标准化。纳入种族和民族数据是为了描述研究人群，但未将其用于统计分析，因为统计分析采用的是个体内部方法，该方法考虑了所有不随时间变化的个体层面因素，例如种族和民族。每位患者的保险类型均根据其最近一次接种流感疫苗的情况进行记录。流感病例的确定依据是在同一流感季（8 月 1 日至 4 月 30 日）内，接种疫苗后 2 周或更长时间在医疗机构中确诊的病例。作为次要结局指标，流感住院定义为在同一流感季内，接种疫苗后 2 周或更长时间 ，因国际疾病与相关健康问题统计分类第十版 （ICD-10）中 J09、J10 或 J11 诊断而住院的病例。
重要的是，为了考虑接种疫苗时间早晚不同的人群可能具有不同的基线流感风险（这是一个混杂因素），我们进行了一项个体内部分析，通过分析同一患者在不同流感季节不同时间接种疫苗的情况，来检验接种流感疫苗的时间是否与后续流感诊断相关。具体而言，我们估计了包含时间固定效应、患者年龄和患者固定效应的患者固定效应线性概率模型。这些固定效应能够有效考虑在不同流感季节中保持不变的个体特征（例如，人口统计学特征、教育程度和慢性疾病），但这些特征可能会影响任何特定季节的流感风险和疫苗接种时间。标准误在患者层面具有聚类稳健性。我们使用基于时间固定效应的 Wald 检验来检验接种时间与流感风险之间无关联的联合零假设。双侧 P 值<0.05被认为具有统计学意义（详见补充材料 1 中的 eMethods）。在至少两个季度接种过疫苗的患者纳入了组内分析（非平衡面板数据）。聚类稳健标准误具有异方差稳健性，并考虑了患者内部相关性。所有分析均使用 Python 统计软件 3.10.11 版本（Python 基金会）完成。
结果
总体而言，在 2023-2024、2024-2025 和 2025-2026 三个流感季，共有 15,896,073 名成年人（年龄中位数[四分位距]为 58[40-70]岁；女性 9,448,126 人[59.4%]）接种了共计 23,057,174 剂流感疫苗；其他队列特征见表 。疫苗接种高峰出现在上午 8 点至 10 点之间，第二个高峰出现在中午 12 点至下午 2 点之间（ 图 A）。在随后确诊流感的人群中，疫苗接种与流感确诊之间的中位间隔时间（四分位距）为 98（69-127）天。
表格：2023—2026 年流感疫苗接种患者人数
| 临床特征 | 全部患者（总样本 N=15896073）人数（占比 %） | 至少 2 个流感季完成接种患者固定效应队列（n=5461825）人数（占比 %） |
| 年龄，中位数（四分位距），岁 | 58（40~70） | 63（47~72） |
| 年龄分组（岁） | ||
| 18~49 | 5952710（37.4） | 1504184（27.5） |
| 50~64 | 3942496（24.8） | 1469436（26.9） |
| 65~74 | 3276109（20.6） | 1369027（25.1） |
| ≥75 | 2724758（17.1） | 1119178（20.5） |
| 性别ᵃ | ||
| 女性 | 9448126（59.4） | 3226807（59.1） |
| 男性 | 6253423（39.3） | 2179484（39.9） |
| 其他性别 | 194351（1.2） | 55507（1.0） |
| 种族与民族 | ||
| 亚裔 | 559256（4.1） | 177464（3.8） |
| 黑人 | 1536839（11.4） | 544026（11.6） |
| 西班牙裔 | 1699492（12.6） | 506243（10.8） |
| 多种族 | 1417694（10.5） | 473779（10.1） |
| 白人 | 8088563（59.8） | 2928898（62.4） |
| 其他种族ᵇ | 221818（1.6） | 65610（1.4） |
| 社会脆弱性指数五分位分组ᶜ | ||
| 第 1 分位（脆弱程度最低） | 2399261（15.1） | 839228（15.4） |
| 第 2 分位 | 3091541（19.4） | 1059645（19.4） |
| 第 3 分位 | 2843059（17.9） | 975679（17.9） |
| 第 4 分位 | 3273294（20.6） | 1130779（20.7） |
| 第 5 分位（脆弱程度最高） | 4288918（27.0） | 1456494（26.7） |
| 医保类型 | ||
| 医疗救助保险（贫困医保） | 1751979（12.1） | 466643（9.2） |
| 联邦老年医保 | 5475163（37.7） | 2393494（47.4） |
| 商业私人医保 | 7006980（48.3） | 2116260（41.9） |
| 自费 | 283355（2.0） | 72016（1.4） |
| 接种流感疫苗对应流行季 | ||
| 2023—2024 季 | 7346610（46.2） | 3904964（71.5） |
| 2024—2025 季 | 7625802（48.0） | 4580134（83.9） |
| 2025—2026 季 | 8084762（50.9） | 4137828（75.8） |
| 接种疫苗 2 周后发生流感就诊病例 | ||
| 2023—2024 季 | 67146（0.9） | 37142（1.0） |
| 2024—2025 季 | 111502（1.5） | 70892（1.5） |
| 2025—2026 季 | 87104（1.1） | 46492（1.1） |
| 接种疫苗 2 周后流感住院病例 | ||
| 2023—2024 季 | 8065（0.11） | 3866（0.10） |
| 2024—2025 季 | 14297（0.19） | 9195（0.20） |
| 2025—2026 季 | 9950（0.12） | 5973（0.14） |
图. 按时间段划分的流感疫苗接种分布及后续流感诊断或住院率的柱状图
A，未调整分析，完整队列。柱状图表示 2023-2024、2024-2025 和 2025-2026 流感季期间，每天每小时接种的流感疫苗数量；点表示同一流感季内未调整的流感诊断率（即，该流感季接种疫苗后出现流感诊断的百分比）。估计值基于在上述三个流感季中接种过疫苗的 15,896,073 人（共接种 23,057,174 剂疫苗）。B，在接种过两个或两个以上流感季疫苗的患者中进行的个体内部调整分析。估计值基于患者固定效应线性概率模型，并给出 95%置信区间。柱状图表示每小时接种的流感疫苗数量。图中圆点表示按接种疫苗时间调整后的流感诊断率及其 95%置信区间，该数据基于 5,461,825 名接种过 2 个或以上流感季疫苗的个体（共接种 12,622,926 剂疫苗）估算得出。调整后的诊断率是通过包含时间固定效应、患者年龄和患者固定效应的患者内固定效应线性概率模型获得的，并在患者层面使用了聚类稳健标准误。
在对 5,461,825 名接种过 2 个或以上流感季疫苗的个体（相当于 12,622,926 次疫苗接种）进行个体内部调整分析后发现，接种疫苗的时间与后续流感诊断相关（联合检验， F = 22.8； P = .01）（ 图 ，B 部分）；然而，不同接种时间之间的差异在上午和下午之间并无系统性差异，且差异幅度不具有临床意义。在个体内部调整分析中，接种疫苗的时间与住院风险无统计学显著相关性（联合检验， F = 7.9； P = .60）。
讨论
这项横断面研究的结果表明，流感疫苗预防流感的有效性并不会因接种时间的不同而产生显著差异。尽管我们采用了受试者自身前后对照的研究方法，但仍存在一些研究局限性，例如可能存在残余混杂因素。未来的研究可以探讨预约接种时间是否会影响疫苗接种率。更广泛地说，准实验方法可以作为研究生物学过程（而非政策导向过程）的有效工具。
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