预防新生儿败血症的疫苗：重点关注 B 族链球菌 、 肺炎克雷伯菌和大肠杆菌， 以应对日益严重的抗菌素耐药性问题

1. 引言

新生儿败血症通常定义为婴儿出生后28天内发生的全身性感染[1-3]。这种危及生命的疾病的特征是全身炎症反应，该反应可能由感染引起或由感染导致[2]。致病因子可以是细菌、病毒、真菌或寄生虫[1]。新生儿败血症是导致新生儿死亡和发病的主要原因之一，约占全球每年新生儿死亡人数的22%[1]。

尽管由于缺乏统一的定义，新生儿败血症的发病率评估存在局限性，但它仍然是一项重大的全球健康挑战。据最新估计，每年约有 500 万例新生儿败血症病例和 80 万例死亡[4-6]。全球新生儿败血症的发生率有所下降，每年全球记录的 5 岁以下婴儿死亡人数约为 230 万，但在低收入和中等收入国家（LMICs）中，其发病率明显高于高收入国家，分别为每千例活产 28.2-39.3 例和每千例活产 0.3-0.8 例[7-9]。同样，低收入和中等收入国家的败血症相关死亡率也显著高于高收入国家，约为 18%，而高收入国家的死亡率仅为 0-8%[7-9]。根据儿童健康和死亡预防监测研究[10,11]和发展中国家新生儿抗生素耐药性负担（BARNARDS）[12]等不同报告，与世界其他地区相比，南亚和撒哈拉以南非洲新生儿感染导致败血症和相关死亡的发生率不成比例地高（高达 20 倍）[13]。

低收入和中等收入国家新生儿败血症的发生率如此之高，可能与这些国家的医疗保健系统面临的具体挑战有关，例如资源有限、设施不足以及医护人员技能不足[3,9]。

根据症状出现的时间，新生儿败血症可分为两大类。出生后 72 小时内发生的感染被归类为早发型新生儿疾病（EOD）[14]。这种类型的败血症主要是在出生前或出生时获得的，通常是通过母体垂直传播病原体（例如通过产道或母胎感染）[1,2]。

晚发型新生儿疾病（LOD）通常在出生后 3 天至 28 天内出现症状[13]。它通常由出生后获得的病原体引起，这些病原体可能来自社区环境，但更常见的是来自医院环境（院内感染）[1,2]。在与早发型新生儿疾病（EOD）和晚发型新生儿疾病（LOD）相关的最常见病原体中，本文重点关注无乳链球菌（Streptococcus agalactiae ，俗称 B 族链球菌 ，GBS）、 大肠杆菌 [2,3,15]和肺炎克雷伯菌 [16]。

除了新生儿败血症的高发病率外，抗菌素耐药性（AMR）的增加，尤其是在多重耐药病原体高度流行的低收入和中等收入国家，引起了人们对该疾病管理的高度关注[16-19]。

疫苗接种等预防措施有望成为对抗常见新生儿败血症病原体感染的长期有效方案，并能减轻导致抗菌素耐药性的选择压力[3,20]。这些地方性病原体近期已被列入世界卫生组织《2030年免疫议程》的优先事项，该议程是一项旨在从疫苗发现到实施确定紧急疫苗目标的系统性分析[21]。

本综述旨在通过检索近年来发表于 PubMed、Medline 和 Scopus 等数据库的科学文章，分析 B 族链球菌（GBS）、 肺炎克雷伯菌和大肠杆菌感染所造成的疾病负担和未满足的医疗需求。综述报告了目前处于临床研发阶段的候选疫苗的现状、临床前研究中最具前景的研究方向，并重点阐述了预防新生儿败血症疫苗研发面临的关键挑战。通过分析这些方面，本综述概述了应对这一重大全球健康挑战的潜在策略和未来发展方向。

2. 病因和发病机制

新生儿败血症的病因取决于多种因素，包括发病时间（早期发病与晚期发病）、地理位置、医院环境与社区环境以及个人风险因素。

尽管病毒和真菌可能与新生儿败血症有关[22,23]，但细菌病原体是全球范围内最主要的致病因素，其中革兰氏阴性菌占早发型败血症（EOD）病例的 51%和晚发型败血症（LOD）病例的 73%[24]。在细菌病原体中， 肺炎克雷伯菌 、B 族链球菌和大肠杆菌是最常见的致病菌，但它们的流行率因地区和环境而异（表 1 ）。

肺炎克雷伯菌是一种共生菌，最常定植于胃肠道（占粪便样本的 5%～38%），但也存在于鼻咽、生殖道、阴道和皮肤[25]。它已成为新生儿败血症的主要致病菌，尤其是在中低收入国家，是新生儿早期死亡的主要原因，占革兰氏阴性新生儿败血症病例的 38%，尤其是在非洲[26]。据估计， 肺炎克雷伯菌每年在全球范围内造成 79 万人死亡，是导致耐药性死亡的第二大原因，也是撒哈拉以南非洲地区导致死亡的首要细菌[27]。在撒哈拉以南非洲和东南亚进行的尸检研究中，40%的新生儿死亡归因于感染综合征，其中肺炎克雷伯菌占绝大多数（45.4%），是早发型（50%）和晚发型（46%）新生儿死亡的最常见病原体[10]。侵袭性肺炎克雷伯菌感染的病死率估计为 21%[28]。另一项针对低收入和中等收入国家的荟萃分析系统评价估计，革兰氏阴性菌是 60%新生儿败血症病例的病原体[26]，证实克雷伯菌是最常见的致病菌，占非洲革兰氏阴性新生儿败血症的 38%。毒力趋同和高毒力菌株的出现，尤其是在亚洲，引起了越来越多的关注[29]。

GBS 仍然是新生儿肺炎、脑膜炎和败血症的主要病因，尤其是在高收入国家（HICs），它是新生儿早期发病的主要病原体，其次是大肠杆菌 [24]。在全球范围内，侵袭性 GBS 疾病每年约有 392,000 例，导致 91,000 例死亡、46,000 例死产和 518,000 例早产[30,31]。

母亲在孕期感染 GBS 的新生儿，若未进行产时抗生素预防（IAP），则有 50%的概率感染 GBS，1%的概率发展为侵袭性疾病[30]。目前关于晚发型 GBS 感染传播途径的证据仍然不足。

一项监测美国产后抗生素预防（IAP）效果的研究表明，尽管 IAP 已被证实能降低早发性子宫内膜异位症（EOD）的发生率，但超过 30%的孕妇没有接受 IAP 的指征，22%的孕妇未能接受 IAP[32]。此外，该研究还表明，晚发性子宫内膜异位症（LOD）仍然是一个值得关注的问题，这表明 IAP 并不能降低其风险[32]，因此强烈建议采取预防性治疗。

大肠杆菌是另一种与新生儿败血症相关的主要病原体，尤其是在早产儿的早期新生儿败血症（EOD）中。在高收入国家， 大肠杆菌占 EOD 病例的 36.6%，在早产儿中超过了 B 族链球菌（GBS），而 GBS 仍然是足月新生儿的主要病原体[33]。

中国另一项大型研究表明， 大肠杆菌 （34.01%）和肺炎克雷伯菌 （15.35%）是新生儿菌血症的主要病原体[26]。 大肠杆菌 （62.71%）是早发型新生儿菌血症的主要病原体，而肺炎克雷伯菌 （28.31%）和大肠杆菌 （24.78%）均是晚发型新生儿菌血症的病原体，其中 78.33%的病原体为多重耐药菌（MDR）[34]。

在低收入和中等收入国家， 大肠杆菌引起新生儿败血症的发生率也相当高[24]。一项荟萃分析估计，非洲和亚洲 15%的病例是由大肠杆菌感染引起的[26]。

大肠杆菌引起的早产儿死亡令人担忧，尤其是在早产儿中。美国的一项研究显示，16%的感染婴儿死亡，其中最常见的是大肠杆菌感染（33%）[35]；在爱尔兰，早产儿菌血症死亡病例中，55.56%是由大肠杆菌引起的[36]。

3. 母婴传播与院内感染的作用

新生儿可能在分娩过程中或分娩前不久直接从母亲处感染病原体，也可能在出生后从医院环境中感染。直接母婴传播（ 垂直传播 ）可通过多种途径发生：从母体生殖道上行感染（尤其是在胎膜早破后）、通过受污染的羊水进行宫内感染（绒毛膜羊膜炎），或在通过产道时接触病原体。相比之下，医院获得性感染（ 院内感染 ）是由于接触医护人员受污染的手、侵入性操作或新生儿重症监护病房内受污染的设备和表面而引起的。

垂直传播和院内传播的重要性因引起新生儿败血症的病原体而异（表 1 ）。B 族链球菌（GBS）主要通过垂直传播。新生儿早期败血症（EOD）通常是由于病原体在分娩过程中通过多种途径从母亲传播，例如经破裂胎膜上行感染、经完整胎膜移位或分娩过程中吸入[37]。GBS 在孕妇中的定植率在 11%至 35%之间，且存在地域差异[38]。在未进行产前抗菌治疗（IAP）的情况下，约 1%至 2%的 GBS 定植母亲所生的婴儿会发生 EOD[38]。随着产前抗菌治疗的常规应用，EOD 发生率降至约 0.3%。一项系统评价表明，根据所采用的定义，暴露于母体 GBS 定植的新生儿中，有 1%至 7%会发生感染[39]。

母体 GBS 定植也是新生儿晚发型败血症（LOD）的一个关键危险因素，尤其是在足月新生儿中，他们出院后与母亲保持频繁、密切的接触[40]。早产儿由于住院治疗，通常与母亲接触较少，因此产后母婴传播 GBS 的风险较低，但院内感染（包括 GBS 感染）的风险较高[41]。一项意大利研究显示，三分之一的 LOD 病例发生在 GBS 阳性母亲所生的新生儿中，其中 63%的母亲在 LOD 确诊时仍携带 GBS[40]。虽然产前抗生素治疗（IAP）可以降低分娩时母体 GBS 定植的负担，但如果抗生素作用减弱后母亲再次定植，则可能发生延迟传播[37]。

在埃塞俄比亚，新生儿败血症的发病率极高（每 10 万活产婴儿中有 2824 例，败血症相关死亡率为 17.6%）[42]，55.5%的女性被发现阴道内存在潜在的新生儿病原体[43]。其中， 大肠杆菌最为常见（27.6%），其次是克雷伯氏菌 （6%）。伊朗也观察到了类似的趋势， 大肠杆菌经常从直肠阴道培养物中分离出来[44]。在埃塞俄比亚，垂直传播率很高： 大肠杆菌为 57.7%， 克雷伯氏菌为 57.1%，这可能是它们在新生儿败血症病例中高发的原因[45]。

院内传播对于肺炎克雷伯菌而言尤为重要。一项在马拉维开展的、历时 20 余年的研究记录了局限于医院病房的肺炎克雷伯菌克隆扩增浪潮，这些菌株可能通过医护人员、医疗器械或护理人员引入[46]。尽管肺炎克雷伯菌在成人肠道中的检出率低于大肠杆菌 ，但新生儿的肺炎克雷伯菌定植率较高，尤其是在早产和剖宫产等因素存在的情况下，这些因素可能会改变微生物之间的竞争格局[47]。

近期研究进一步明确了垂直传播和水平传播之间的界限。来自西非的基因组分析显示，仅有 14%的新生儿早期败血症（EOD）病例涉及垂直传播，其中金黄色葡萄球菌是唯一被证实由母婴传播的病原体[48]，这凸显了院内传播日益受到重视的重要性。早产儿由于免疫系统发育不完善，往往较为脆弱，因此新生儿败血症的风险更高。一项印度研究表明，近三分之一的早产儿发生败血症，其中以早期败血症为主[49]。

4. 当前预防新生儿败血症的策略

早期发现新生儿败血症及其病原体对于及时启动抗菌治疗、降低严重并发症风险至关重要[50,51]。识别嗜睡、喂养困难、呼吸窘迫和发热等早期症状，可以及时给予抗生素，改善治疗效果，并防止病情发展为严重败血症或感染性休克。

诊断主要依赖于血培养、聚合酶链式反应 (PCR) 和其他分子技术 [52]。虽然血培养仍然是金标准，但 PCR 可提供快速灵敏的检测，从而实现早期靶向治疗和个性化护理 [53]；然而，这些方法在低收入和中等收入国家很少能得到应用。

抗生素的选择取决于疑似病原体、当地耐药模式以及新生儿的临床表现。通常，经验性治疗会使用广谱抗生素[54,55]。尽管世界卫生组织推荐β-内酰胺类抗生素和庆大霉素作为一线治疗药物，但由于成本和可及性等因素，中低收入国家的具体做法有所不同[12]。

为了降低 GBS 早发型感染（EOD）的风险，对于携带 GBS 的母亲所生的新生儿，若经培养证实感染，则需进行产前抗生素治疗（IAP）。各国的 IAP 策略有所不同：有的国家对所有携带 GBS 的母亲普遍采用 IAP，有的国家则对存在风险因素（例如早产）的母亲采用基于风险的 IAP。一项纳入超过 1000 万例活产的荟萃分析发现，与不采取任何策略相比，两种策略均能降低 EOD 的风险，其中普遍采用 IAP 的降低效果更佳[56]。在美国，IAP 显著降低了 GBS EOD 的发生率，从 2006 年的每千例活产 5 例降至每千例活产 0.37 例，并在 2015 年进一步降至每千例活产 0.23 例[57]，而晚发型感染（LOD）的发生率则稳定在每千例活产 0.31 例，目前已超过 EOD 的发生率。

因此，即使实施了院内预防计划（IAP），仍然需要更有效的措施来预防死亡早期（EOD），​​尤其是死亡晚期（LOD）。此外，在生命维持治疗机构（LMCI）中实施院内预防计划仍然面临挑战。

5. 新生儿败血症治疗中的抗菌药物耐药性

新生儿革兰氏阴性菌败血症与全球抗菌药物耐药性（AMR）问题密不可分，因为革兰氏阴性菌对多种抗生素类别具有高度耐药性[58]。缺乏有效抗生素是中低收入国家面临的一个重大问题，其造成的全球儿童死亡人数甚至超过了抗菌药物耐药性本身，因此亟需采取切实可行的干预措施[59]。

肺炎克雷伯菌感染相关的死亡主要归因于抗菌药物耐药性（AMR）[58]。大多数肺炎克雷伯菌菌株已对多种抗生素产生耐药性，几乎所有分离株都对至少一种药物耐药。在东地中海和东南亚地区，超过 98%的肺炎克雷伯菌对 4 种或 5 种不同的抗生素耐药，而在非洲，大多数分离株对 3 种抗生素耐药[60]。

一项针对 11 个国家新生儿败血症、抗菌药物使用情况和微生物病因的全球新生儿败血症观察性队列研究（NeoOBS）发现，37%的革兰氏阴性菌为肺炎克雷伯菌 ，且对世界卫生组织推荐的治疗方案（氨苄青霉素/青霉素和庆大霉素）以及碳青霉烯类抗生素耐药[28]。在美国，过去十年间碳青霉烯类抗生素耐药率（CR）显著上升（从 1.6%增至 10.4%）[61]，预计耐药克雷伯菌菌株将进一步增加（到 2030 年，CR 将达到 3%至 50%）[62]。一项针对低收入和中等收入国家新生儿定植情况的系统性荟萃分析显示， 肺炎克雷伯菌也是在定植了第三代头孢菌素耐药（3GCR）分离株的新生儿和婴儿中最常见的菌种[63]。 克雷伯氏菌是导致 CR 传播的主要菌种之一，被世界卫生组织 (WHO) 视为重点关注对象 [64]，被美国疾病控制与预防中心 (CDC) 视为紧急威胁 [63]。

低收入和中等收入国家（LMICs）的大肠杆菌耐药率也很高：对庆大霉素的耐药率高达 90%，对头孢曲松的耐药率也很高，总体完全耐药率（CR）为 10% [26]。2019 年全球细菌耐药负担[58]显示， 大肠杆菌是导致耐药相关死亡的主要原因，其中对第三代头孢菌素（3GCR）和氟喹诺酮类药物耐药的大肠杆菌贡献最大。与不产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的菌株相比，产 ESBL 的大肠杆菌菌株与菌血症患者死亡率升高相关[65,66]。美国最近一项针对新生儿重症监护病房收治婴儿的多中心研究发现，相当一部分大肠杆菌分离株对常用抗生素（包括氨苄青霉素、氨基糖苷类和产超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌）不敏感，尽管从 2009 年到 2017 年没有显著变化[67]。产超广谱 β-内酰胺酶的大肠杆菌粪便携带是成人群体中第三代头孢菌素耐药肠杆菌科细菌 （3GCRE）传播的主要驱动因素[68]。

尽管与克雷伯菌和大肠杆菌相比，B 族链球菌的耐药性问题并不突出，但在实施产前抗生素预防（IAP）的国家，耐药性问题却日益严重。在美国，2008 年至 2016 年间从非妊娠成年人中分离出的 B 族链球菌菌株中，0.5%对至少一种β-内酰胺类抗生素耐药[69]。而美国近期的数据显示，β-内酰胺类抗生素敏感性降低的菌株比例虽低但呈上升趋势（0.5%）[70]。携带主要毒力基因和耐药基因的侵袭性人类 B 族链球菌菌株开始出现，尤其是在老年人感染中[71]。B 族链球菌对林可酰胺类和大环内酯类抗生素的耐药性更为常见，近年来对克林霉素和红霉素的耐药率显著上升，这可能是由于这些国家广泛实施产前抗生素预防所致。 2006 年至 2015 年间，美国新生儿疾病中分离出的红霉素耐药 B 族链球菌（GBS）菌株呈上升趋势，从 34.7%增至 49.1%，其中近一半的人类 GBS 分离株对大环内酯类抗生素耐药[32]。因此，目前在产前抗菌药物治疗（IAP）中使用克林霉素取决于抗菌药物敏感性试验结果。

除了理论上婴儿抗生素预防（IAP）可能导致 B 族链球菌（GBS）耐药性增加的风险外，IAP 还可能因改变婴儿肠道菌群而产生后续健康后果[72]。鉴于美国耐药性趋势，美国疾病控制与预防中心（CDC）已将 GBS 列为“令人担忧”的威胁。值得注意的是，耐青霉素 GBS 也已被世界卫生组织（WHO）列入耐药性优先名单，成为中等优先级的病原体，需要更多关注，尤其是在儿童和老年人等弱势群体中，特别是在资源匮乏的地区[73]。

在抗生素耐药性的背景下，经验性抗生素治疗尤其具有挑战性。多重耐药病原体的出现，使得在广谱抗菌和避免不必要地使用强效抗生素之间寻求微妙的平衡变得尤为重要[74]。合理使用抗生素，包括正确的剂量、疗程和选择合适的抗生素，是最大限度降低耐药性的关键[75]。此外，获准用于新生儿的抗生素种类有限，可供选择的替代方案很少，这增加了治疗效果不佳的风险，并可能导致耐药性的进一步发展[76]。

总体而言， 肺炎克雷伯菌 、 大肠杆菌和 B 族链球菌对常用抗生素的耐药性日益增强，因此需要不断重新评估治疗方法。许多地区医疗资源持续匮乏，缺乏新的抗菌药物，以及抗菌药物耐药性（AMR）水平不断上升，使得针对新生儿败血症病原体的母体免疫策略的制定成为当务之急[77]。母体接种疫苗可将免疫力通过胎盘传递给新生儿，增强新生儿在早期脆弱期抵御感染的能力。此外， 接种疫苗还可以限制耐药菌的传播，并降低住院和治疗费用。

6. 新生儿的免疫系统

新生儿固有免疫涉及皮肤和黏膜等屏障，以及中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞。由于新生儿的适应性免疫系统尚未成熟，免疫记忆有限，因此他们高度依赖固有免疫[78]。尽管新生儿固有免疫细胞（例如中性粒细胞和单核细胞）的功能有所下调，但该系统仍能对病原体做出快速且选择性的反应，在保护和耐受之间取得平衡，从而促进微生物群的建立。传统观点认为，新生儿的适应性免疫系统尚未成熟，其记忆性 T 细胞和 B 细胞对感染的反应欠佳。随着时间的推移，新生儿的免疫系统会逐渐从这种类似固有免疫和耐受性的状态转变为成熟的适应性免疫系统，从而能够产生持久的免疫记忆[79]。新生儿的适应性免疫系统也具有耐受性，这有助于防止过度炎症和附带组织损伤，同时为免疫记忆的形成争取时间[79]。

母体抗体向新生儿的转移对于提供被动免疫和塑造新生儿早期免疫保护至关重要。在婴儿自身免疫系统尚未成熟发育的关键早期阶段，母体抗体可为新生儿提供针对多种病原体的暂时性保护。母体抗体转移的主要机制包括：妊娠期间的胎盘转运 ，这是母体 IgG 抗体穿过胎盘进入胎儿循环的主要途径；以及产后通过母乳喂养的转移 ，母乳和初乳中含有额外的抗体，主要是 IgA、IgG 和 IgM，有助于新生儿黏膜和全身免疫的建立[80,81]。

胎盘抗体转运过程由胎盘合体滋养层细胞表达的新生儿 Fc 受体（FcRn）介导，FcRn 主动将 IgG 抗体从母体转运至胎儿。IgG 亚类对 FcRn 的亲和力不同，转运效率也不同，其中 IgG1 和 IgG4 的转运效率高于 IgG2 和 IgG3[82]。抗体转运始于妊娠早期末期，大部分转运发生在妊娠晚期[83]。新生儿出生时，其循环 IgG 水平可与母体水平相当[84]。一些因素会影响转运效率，例如胎盘类型及其结构[80]、胎龄和母体整体健康状况。保护新生儿所需的母体抗体水平在妊娠最后四周达到峰值，并随时间推移而下降，因此，制定合适的免疫接种方案，以最大限度地提高新生儿（包括更易感染的早产儿）出生时的抗体转运效率至关重要。

7. 疫苗研发概况

疫苗接种已被用作保护新生儿免受由 B 型链球菌、 大肠杆菌和克雷伯氏菌引起的新生儿败血症的措施，关键靶抗原如图 1 和表 2 所示。

GBS。荚膜多糖（CPS）是公认的毒力因子，能够保护细菌细胞免受补体沉积、调理作用和吞噬作用的影响，尤其是通过其唾液酸成分[121]。六种血清型（Ia、Ib、II、III、IV 和 V）与不同的 CPS 结构相关，占全球孕妇直肠阴道 GBS 定植的绝大多数（>95%），因此它们是疫苗研发的主要目标[122]。

由于表面蛋白易于被抗体识别，因此它们也被视为疫苗候选物。编码这些蛋白的基因，包括 C 蛋白（α、β、γ、δ、ε）、Rib 蛋白、Alp 家族蛋白（Alp1、Alp2、Alp3）和菌毛岛蛋白（PI-1、PI-2a、PI-2b），在不同的 GBS 分离株中分布不均[123,124]。这些基因的流行程度会影响菌株的毒力，并导致血清型特异性免疫反应[125]。

多项研究报告显示，母体和/或婴儿血清中自然获得的针对 GBS 荚膜多糖（CPS）的 IgG 与婴儿因同型血清型感染而罹患侵袭性 GBS 疾病的风险呈负相关[126-128]。同样，也有研究报告称，血清中针对某些保守 GBS 表面蛋白（如 Alp 蛋白（αC、Alp1、Alp2、Alp3、Alp4 和 Rib[14]以及菌毛岛 BP-1、AP1-2a 和 BP2b）的 IgG 与侵袭性 GBS 疾病风险呈负相关，但相关研究结果存在争议[129-131]。

因此，目前有几种 GBS 疫苗正在临床开发中，主要针对最流行血清型的 CPS 或高度保守的蛋白质（图 2 ）。

一种包含 CPS Ia、Ib、II、III、IV 和 V 的六价结合疫苗（GBS6，辉瑞公司）已获得 FDA 突破性疗法认定和 EMA 优先上市资格。该疫苗在小鼠中具有免疫原性，并能保护幼鼠免受致命性 GBS 感染[85]，且在健康非孕妇[86]和孕妇[87]中均显示出良好的耐受性。此外，该疫苗还能诱导产生具有调理吞噬活性的 IgG 抗体，其水平与一项针对孕妇的大型平行研究评估的、能够保护新生儿免受侵袭性疾病的抗体阈值相匹配[87]。在 II 期临床试验中测试的免疫原性最强的制剂（20 μg 剂量的非佐剂疫苗）显示，达到出生时风险降低 75%阈值的抗 CPS IgG 浓度的婴儿比例，按血清型划分，范围为 57%至 97%[87]。基于这些数据，该制剂近期已进入 III 期临床试验。

GBS-NN/NN2 蛋白疫苗（MinervaX）旨在增强对早期 GBS 疫苗中所有临床相关 Alp 蛋白的抗体反应，该疫苗由 Alp 蛋白αC 和 Rib 的融合 N 端结构域（GBS-NN）组成[99,100]。第二代疫苗（AlpN）也已研发成功，该疫苗包含 Alp1 的 N 端结构域以及 Alp2 和 Alp3 共有的 N 端结构域。该候选疫苗已完成两项 II 期临床试验，结果显示其安全性良好，并能诱导产生可对所有覆盖的 Alp 血清型进行调理吞噬杀灭的抗体[101]，目前正在准备进入 III 期临床试验，并已获得 EMA PRIME 认定[102]。

Inventprise 开发了一种六价结合疫苗 (GBS-06)，由六个 CPS（与辉瑞疫苗相比，用 VII 型血清型代替 IV 型）组成，通过专有的连接子技术进行结合 [88]。一项针对健康非妊娠女性的 I/II 期首次人体试验已启动，以评估其安全性、耐受性和有效性 [132]。

针对格林-巴利综合征（GBS），其他候选疫苗正处于临床前开发阶段，并测试多种新型方法（表 2 ）。病原体相关蛋白，如 Sip[93]和菌毛蛋白，已在临床前模型中进行测试，以获得覆盖范围超出结合荚膜抗原的结合物[94-97]。由于单剂疫苗是群体免疫的理想选择，因此研究人员探索了使用纳米载体（例如 Qβ病毒样颗粒）来增强结合荚膜多糖（CPS）的免疫原性[91,92]。

由 GBS Ia、Ib 和 III 荚膜多糖与外毒素 A（EPA）载体蛋白连接而成的糖蛋白也已在大肠杆菌中进行重组表达，以简化生产工艺[89]。一种组合式分层 DNA 组装方法已被开发用于在大肠杆菌中生物合成异源 GBS CPS III、IV 和 V[90]。通过用合成调控元件替换天然基因调控，构建了重组途径库，其中一些途径提高了 GBS CPS 的产量[90]。最近，GBS 多糖和蛋白质的多抗原呈递系统（MAPS）复合物已被证明可作为潜在疫苗[98]。

研究发现，侵袭性格林巴利综合征（GBS）疾病的风险与婴儿血清中针对表面蛋白 gbs2106 的抗体水平呈负相关[103]。gbs2106 是可溶性溶菌转糖基酶结构域蛋白的一个保守片段，这表明该蛋白可能作为疫苗抗原[104]。其他表面蛋白，例如 C5a 肽酶、Srr 蛋白、FbsB 和β蛋白，在临床前动物模型中也显示出诱导保护性抗体的能力，但尚未进入临床试验阶段[105]。

肺炎克雷伯菌 。与革兰氏阳性 B 族链球菌不同，两种革兰氏阴性肠杆菌科细菌—— 肺炎克雷伯菌和大肠杆菌—— 均表达荚膜多糖（CPS，或称 K 抗原，KAg）和 O 抗原多糖（OAg）（图 1 ）。新生儿败血症与多种 K 抗原和 O 抗原类型相关，即使在校正局部传播聚集性后，其地理和时间分布仍存在显著差异[133]。目前已采用不同的命名法对克雷伯菌 OAg 结构进行分类；下文将介绍参考文献[134]中使用的命名法。

尽管多项研究表明，抗 KAg 抗体能够在动物感染模型中提供针对肺炎克雷伯菌的保护作用[61,135]，但由于 K-Ag 血清型的高度多样性，基于 KAg 的疫苗的开发仍然面临挑战[134]。目前已描述了 80 多种荚膜多糖（CPS）结构，许多血清型来源于 cps 和 k 基因座的重排（称为 KL 系列），迄今为止已报道了 167 个基因座[134,136]。

与 KAg 相比，OAg 的变异性较低，数量有限的 OAg 即可保护全球流行的绝大多数菌株[137]。最常见的血清型为 O1、O2、O3 和 O5，占分离株的 75%至 100%，其中 O1 最为常见[134]。一项近期对美国收集的血流感染分离株的研究表明，83%的分离株携带 O1、O2 和 O3 抗原[138]。尽管 OAg 为疫苗研发提供了一条可能更简便的途径，但一些临床前证据表明，针对 OAg 疫苗产生的抗体可能受到肺炎克雷伯菌细胞表面较长荚膜多糖（CPS）的抑制，从而降低疫苗的效力[139-141]。

我们开发了一种高通量方法，用于纯化和分析肺炎克雷伯菌的荚膜和 OAg 多糖[142]，并将其应用于分析 BARNARD 研究中大量新生儿败血症临床分离株[12,143]。通过多糖的结构分析验证了基因组预测结果。针对常见 KAg 和 OAg 产生的抗体能够结合所有同源菌株，而不受特定多糖结构特征的影响。

最近一项分析 13 个低收入和中等收入国家（LMICs）K 型和 O 型血流行情况的研究[133]鉴定了 87 个 K 型血位点。KL2、KL102、KL25、KL15 和 KL62 占分离株的 49%，而作者报告称，将每个地区最常见的 8 个 K 型血位点组合起来，共 20 个 K 型血位点，可以覆盖 72.9%的感染病例。基于当地流行情况定制的疫苗可以以更低的价率实现更高的覆盖率，但这需要大量的研发投入。同一项研究估计，排名前五的 O 型血（O1αβ,2α、O1αβ,2β、O2α、O2β和 O4）可以覆盖 86%的总感染病例（每个地区 76%至 92%）。

在基于荚膜多糖（CPS）的结合疫苗候选药物的早期临床研究终止后（无论单独使用还是与铜绿假单胞菌结合制剂联合使用），[144] 研究人员开发了多种新的基于碳水化合物的制剂。特别是，一种包含 O1v1、O2v2、O2v1 和 O3b 的四价生物结合疫苗（Kleb4v），无论是否添加佐剂 AS03（葛兰素史克），已在 18-40 岁成年人中进行了 I 期临床试验（NCT04959344）。另一种 OAg 生物结合疫苗近期也已研制成功，该疫苗通过整合七种不同的亚型（O1v1 (O1)、O1v2 (O1afg)、O2v1 (O2a)、O2v2 (O2afg)、O3、O3b 和 O5）而具有更广泛的覆盖范围，并已在小鼠体内诱导产生功能性抗体[106]。然而，荚膜表达增加干扰了 OAg 抗体结合和介导 K2 菌株杀灭的能力 [140]。

最近一项研究表明，利用生物偶联和 SpyCatcher-SpyTag 技术相结合的方法，将 O2v2 OAg 展示在纳米系统上，取得了令人鼓舞的结果。当与 AS03 佐剂配制时，该候选疫苗表现出强大的体液和细胞免疫反应，以及在小鼠体内显著的保护作用 [107]。

用从 CR 菌株 ST258 中纯化的肺炎克雷伯菌荚膜多糖 K2 免疫猕猴，可产生特异性抗体，显著增强血清杀菌活性，并提高猕猴中性粒细胞在体外对 ST258 菌株的杀灭能力。此外，与假疫苗对照组相比，接种 CPS 疫苗的动物肺部炎症反应整体上调，免疫细胞活化、募集和迁移增强，这些结果支持 CPS 作为疫苗抗原的有效性[109]。由噬菌体中鉴定的 K 特异性解聚酶解聚的 K1 和 K2 荚膜多糖而获得的 CRM ₁₉₇ 化学偶联物，可在小鼠体内诱导产生具有杀菌活性的抗体，并保护小鼠免受相应荚膜类型的肺炎克雷伯菌的后续感染[110]。

CHO Pharma Inc. 的二价糖缀合物疫苗（包括 K1 和 K2 胶囊）(CHO-V08) 近期已开始在健康成年人中进行 I 期研究 (NCT07016152)。

生物偶联技术也被用于构建表达 K1 和 K2 荚膜的糖基工程化大肠杆菌细胞，这些细胞与 EPA 连接，已被证明具有免疫原性，并能有效保护小鼠免受致命感染[108]。目前，一种二价糖缀合物（CHO-V08）正在进行 I 期临床试验，以预防由高毒力肺炎克雷伯菌 K1 和 K2 血清型引起的医院感染和社区获得性感染（NCT07016152）。

Inventprise、马里兰大学和 GVGH 正在致力于开发针对克雷伯氏菌的糖类疫苗[143,145,146]。

与传统的基于多糖的方法相比，发现能够提供血清型非依赖性保护的蛋白质抗原有望简化疫苗研发。结合肺炎克雷伯菌聚糖和蛋白质成分的疫苗可以实现更广泛的保护，而创新的疫苗平台能够支持这种方法。 大肠杆菌基因修饰的外膜囊泡（GMMA）已被提出作为展示 O1 和 O2 型肺炎克雷伯菌 OAg 的纳米系统，并在小鼠体内产生抗体，从而赋予小鼠抵抗两种血清型临床分离株入侵的能力[111]。通过将克雷伯菌细菌悬液通过高压均质机促进人工起泡而获得的 OMV，可在小鼠体内诱导细菌特异性体液和细胞免疫反应，从而提高动物的存活率并降低肺部炎症和细菌载量[112]。为了提高 OMV 的稳定性，研究人员还探索了在牛血清白蛋白纳米颗粒上构建结构化囊泡的方法[113]。

此外，MAPS 技术提供了一种将长链多糖与病原体特异性蛋白结合的方法，为疫苗设计开辟了新的可能性。最近，研究人员将肺炎克雷伯菌 MrkA 和铜绿假单胞菌 PcrV 分别与后者的 B 型鞭毛蛋白（FlaBD2，缺失 Toll 样受体 5 激动剂区域）以及 rizhavidin 融合，从而与来自肺炎克雷伯菌的四种 OAg 和来自铜绿假单胞菌的八种 OAg 形成复合物[114]。这种针对两种病原体的多价疫苗在兔和小鼠体内诱导了调理吞噬抗体，并通过被动转移兔血清保护小鼠免受感染。

在克雷伯氏菌蛋白抗原中，MrkA（3 型菌毛的主要亚基）因其暴露位置、在临床分离株中的保守性[115]以及在生物膜形成中的作用[116]而被提议作为疫苗靶点。临床前 MrkA 疫苗和单克隆抗体(mAb)均已被证明能有效保护小鼠免受多种克雷伯氏菌分离株引起的肺炎攻击[117]。此外，外膜蛋白(OmpA、OmpK36、PhoE、OmpX)、1 型菌毛亚基(FimA)和铁载体受体(YidR)已被证实是小鼠模型中的保护性亚基抗原[118,144]。特别是，编码 YidR 的 mRNA 和 DNA 疫苗也被证明能诱导细胞介导的免疫反应[119,120]。 Vaxdyn 开发了一种不含脂多糖（不含内毒素）的全细胞鲍曼不动杆菌疫苗，该疫苗在细胞表面展示来自铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌的多种保守抗原[147]。

尽管这些方法很有前景，但目前还没有进入人体试验阶段，规模化生产/可制造性还需要进一步评估。

大肠杆菌具有多种毒力因子，针对侵袭性感染的疫苗（可能适用于新生儿败血症）主要针对 OAg 和表面蛋白抗原（图 1 ）[148]。

迄今为止，仅有多价 OAg 结合疫苗进入人体临床试验阶段，但尚无针对新生儿的特异性疗效终点。一种由与最常见血清型相关的 OAg 组成的多价生物结合疫苗已进入 III 期临床试验，其目标人群为有复发性尿路感染史、易患侵袭性感染的老年人（图 2 ）。此前，该疫苗最初为 4 价制剂，后扩展为 10 价制剂，并在 II 期临床试验中显示出良好的耐受性和免疫原性[149,150]。去除免疫原性最弱的生物结合物的 9 价制剂也进入了 III 期临床试验，但由于疫苗效力不足而终止[151]。

最近的研究表明，通过敲除菌毛蛋白获得的减毒活大肠杆菌 K1 菌株，在给母鼠注射后，能够保护幼鼠免受不同 K1 和非 K1 大肠杆菌菌株的感染，这支持了抗体通过胎盘转移的发生[152]。已有早期证据表明，抗 K1 荚膜多糖单克隆抗体（mAb）能够通过血液保护动物免受感染，然而，荚膜的多样性（目前已知有 80 种不同类型的荚膜）仍然是一个需要解决的重要问题[153]。

此外，给小鼠注射人类母体和脐带血清抗脂多糖抗体可保护小鼠免受活大肠杆菌 O6 血清型的攻击，这表明通过胎盘转移的 IgG 有可能预防大肠杆菌感染[154]。

最近有研究表明，通过大肠杆菌工程获得的长型 O1a 抗原与 CRM ₁₉₇ 化学偶联，可以保护免疫小鼠免受 ST95 菌株和与毒性新生儿分离株具有高度遗传相似性的菌株的攻击 [155]。

在后续研究中，将四种不同的 OAg（O1a、O2、O6 和 O25b）与 CRM ₁₉₇ 和菌毛蛋白 FimH 结合，并以脂质体 QS21/MPLA 佐剂，在食蟹猴体内诱导出高水平的抗 OAg 和抗 FimH 抗体，与安慰剂相比，显著降低了菌尿症，并降低了尿路感染的生物标志物，证明了 OAg 和蛋白质联合疫苗的可行性 [156]。

大肠杆菌产生多种毒力蛋白因子，多项研究评估了它们作为候选疫苗的潜力。用包含四个胞外环的可溶性 OmpA 外膜蛋白进行免疫，可降低小鼠 K1 菌血症和死亡率。这种保护作用是由杀菌抗体和调理吞噬抗体介导的[157]。已有证据表明，包括 FdeC、SslE 和 SinH 在内的不同蛋白抗原能够预防全身感染[158-161]，提示它们也可能对新生儿败血症有效。然而，这些蛋白均未进入临床研究阶段。

对于 SslE 蛋白，研究也表明，维持 O-糖基化模式可增强其免疫原性 [162]。GlyPorVac 近期获得了 Carb-X 的资助，以进一步开发这种方法，用于设计一种有望预防新生儿败血症的疫苗 [163]。

8. 新生儿败血症疫苗研发面临的挑战和未来方向

疫苗接种被认为是一种预防新生儿败血症的经济有效策略，尤其是在及时诊断和获得高级医院护理仍然困难的地区。新生儿败血症在全球范围内造成了巨大的经济负担，在低收入和中等收入国家（LMICs）尤为严重，仅撒哈拉以南非洲地区的年经济损失估计就高达 4690 亿美元[164]。在这些地区，如果孕妇接种一种有效率达 70%、每剂价格为 7 美元的 B 族链球菌（GBS）疫苗，则有望在乌干达、尼日利亚、几内亚比绍和加纳等国减少约三分之一的 GBS 相关病例和死亡。据估计，每避免一个残疾调整生命年（DALY）的成本在 320 美元至 573 美元之间，不到这些地区在研究期间人均 GDP 的一半[165]。相比之下，在美国，治疗 GBS 相关新生儿败血症的短期费用在 2.1 万美元至 5.6 万美元之间，长期费用则高达 51.1 万美元[166]。尽管有效率低于 90%的五价 GBS 疫苗预防的病例数可能少于目前的筛查和产前预防（IAP），但预计其成本效益更高。此外，对于尚未接种疫苗的妇女，将有效率为 70%的 GBS 疫苗与产前预防相结合，可以在保持与现有标准相当的成本效益的同时，进一步提高疾病预防效果。

尽管目前尚无针对肺炎克雷伯菌的正式成本效益研究，但贝叶斯模型表明，一种有效率达 70%的母体疫苗每年可预防多达 40 万例新生儿败血症和 8 万例死亡，同时还能减少耐药菌感染[60]。这种影响在撒哈拉以南非洲和南亚地区最为显著，这表明母体疫苗接种策略在预防新生儿败血症方面具有巨大潜力。世界卫生组织最近的一项分析估计，如果通过母体接种，使 70%的婴儿接种了预防血流肺炎克雷伯菌感染的疫苗，且 6 个月有效率达 70%，则可避免 2.75 万例与耐药菌相关的死亡和 240 万伤残调整寿命年（DALYs）[167]。同一份报告预测，如果给婴幼儿和老年人接种针对任何类型大肠杆菌感染的疫苗，将对抗菌素耐药性产生重大影响，每年可能避免 62,000 例死亡、230 万伤残调整寿命年 (DALY)、72 亿美元的医院费用以及与抗菌素耐药性相关的 14 亿美元的生产力损失。

最近，一项关于肺炎克雷伯菌疫苗价值概况的研究，考虑将母体接种疫苗作为保护策略，强烈倡导采取预防和治疗措施来对抗这种病原体[168]。

尽管这些估计令人鼓舞，但此类疫苗的研发仍面临诸多重大挑战。其中一个主要障碍是在 III 期临床试验中验证疫苗的有效性，这可能需要大量孕妇参与。例如，由于 GBS 疾病的发病率相对较低，任何旨在证明疫苗可预防新生儿侵袭性疾病的 III 期研究预计都需要 4 万至 6 万名受试者[169]。因此，开发保护性指标（CoP）至关重要。对于那些 III 期有效性试验规模过大且过于复杂而难以实施的疫苗，CoP 可用于支持其上市许可。CoP 可通过以下方法确定：使用标准化且经过验证的检测方法分析自然暴露个体中能够有效预防感染的免疫反应；或者通过从人体或动物攻毒试验中推断[170]。对于 GBS，研究主要集中于确定能够降低侵袭性疾病风险的母体和新生儿（脐带血）抗 GBS 抗体水平，如表 3 所示。在台湾进行的两项概念验证研究表明，随着母体抗 CPS Ia 型和 III 型抗体水平的升高，EOD 的概率降低 [171,172] 之后，一项具有里程碑意义的美国多中心前瞻性病例对照研究证实了母体 IgG 与 EOD 减少之间的关联 [84] 。

对母婴配对的研究已确定了两种最常见血清型 Ia 和 III 的潜在脐带血清 IgG 阈值 [87,173]，而利用芬兰 DIPP 研究库中的脐带血清进行的一项研究进一步巩固了血清型 III 的数据 [174]。正在进行的多中心研究，例如国际 PREPARE 网络 (NCT04732026) [176] 的研究，旨在完善这些阈值。最近，美国疾病控制与预防中心 (CDC) 利用侵袭性 GBS 病例的干血斑，制定了六种最常见血清型新生儿侵袭性 GBS 感染风险降低的阈值 [175]。方法学的标准化对于比较或合并不同临床试验的数据至关重要，而 GASTON（B 族链球菌检测标准化）网络等倡议正致力于协调不同研究的检测方法 [177]。此外，对于不太流行的血清型，保护性抗体阈值的定义仍然具有挑战性，可能需要采用类似于 13 价肺炎球菌疫苗所采用的综合 CoP [178]。

目前也在努力开发 GBS 蛋白抗原的 CoP，但定量阈值尚未确定，并且观察到预先存在的免疫力存在地域差异 [179]。

对于肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等病原体而言，寻找已确立的免疫相关性更为复杂。虽然博茨瓦纳一项基于医院的病例对照研究表明，母体和脐带血中针对肺炎克雷伯菌的 IgG 水平较高与新生儿败血症风险降低相关[180]，但尚未确定明确的定量阈值。目前正在进行回顾性血清流行病学研究[181]，并且需要开发标准化的参考试剂，例如混合人血清和抗原特异性标准品[182]。这些试剂和功能性检测对于可靠预测保护性免疫和简化监管审批流程至关重要。

母体免疫临床试验的设计也面临着诸多挑战。妊娠期间接种疫苗的时机至关重要，因为它必须确保足够的胎盘抗体转移，而早产或胎盘不成熟等因素可能会影响这一过程。确定需要接种一剂还是两剂疫苗，以及了解接种疫苗后母体抗体的持久性，对于保护新生儿免受早发型和晚发型新生儿溶血病（EOD）的侵害至关重要。由于分娩时需要立即产生抗体，因此妊娠晚期接种疫苗可能更适合早发型新生儿溶血病，而晚发型新生儿溶血病则可能受益于更持久的抗体。为了制定能够覆盖足月儿和早产儿的最佳疫苗接种方案，需要综合考虑孕周、孕妇健康状况和胎盘功能，找到一个微妙的平衡点。

对于格林巴利综合征（GBS），研究表明，在未定植 GBS 的女性中，接种结合疫苗后产生的抗体水平低于已免疫人群，而初次接种疫苗 3-2 年后接种加强针，可使两组人群的抗荚膜多糖（CPS）IgG 水平恢复至较高水平[183,184]。这提示加强针可能对免疫力较低的女性有益。在一些国家，孕妇会在妊娠期间（通常在妊娠 32 周内）接种破伤风和百日咳疫苗加强针，以确保新生儿的保护。然而，世界卫生组织（WHO）认为，在妊娠中晚期接种一剂疫苗是确保疫苗接种依从性的首选方案[185]。

针对肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的多价疫苗研发面临的另一复杂挑战是，由于其抗原多样性，需要高价疫苗。多价疫苗实际上是多种单一疫苗的累积版本，其中每个组分都必须在不产生免疫干扰的情况下发挥疗效。能够组合不同抗原的技术，例如生物偶联或 MAPS 技术，或者能够识别交叉反应表位的技术，可能有助于简化疫苗配方，并有利于低收入和中等收入国家获得这些疫苗。

对于肺炎克雷伯菌而言 ，阐明 OAg 和 CPS 的作用，并确定在确保成本效益的同时实现广泛保护的最佳抗原组合至关重要。近期基于 9 价 OAg 的生物偶联疫苗在对抗大肠杆菌方面的失败，引发了人们对 OAg 预防侵袭性疾病和潜在新生儿败血症的保护效力的质疑，凸显了进一步研究疫苗平台、佐剂和接种方案的必要性。

动物模型是疫苗评估的重要组成部分；然而，目前缺乏能够模拟母体接种疫苗后新生儿感染的标准化模型。虽然小鼠模型应用广泛，但仍需要开发体型更大的动物模型或人源化小鼠模型，以便更深入地了解人类感染的相关机制。此外，考虑到某些共生病原体（例如金黄色葡萄球菌） 可能通过预先暴露在免疫系统中“留下印记”，从而潜在地降低疫苗效力，因此开发能够准确模拟这种复杂性的动物模型至关重要[186]。

引起新生儿败血症的细菌通常是共生菌，它们一旦进入血液循环就会转变为致病菌。人体免疫系统的设计使其能够耐受共生菌群，同时对入侵病原体产生免疫应答[187]。一些能够打破这种耐受性或调节宿主免疫应答的技术，例如靶向脂多糖相互作用或使用佐剂增强已免疫人群中疫苗诱导的免疫应答[177]，可能在预防败血症方面发挥作用。

单克隆抗体是预防新生儿和医院获得性感染的另一种很有前景的方法[188]。单克隆抗体具有诸多优势，例如单次给药后即可迅速产生保护作用、适用于早产儿或免疫功能低下的婴儿以及良好的安全性。因此，针对耐药病原体的单克隆抗体已成为一个备受关注的研究和开发领域[189]。近期，一种用于预防新生儿呼吸道合胞病毒感染的单克隆抗体获批上市，为预防其他新生儿感染开辟了新的途径[190]。

与疫苗相比，单克隆抗体（mAb）的疗效临床试验能够更好地识别入组风险因素，从而减少样本量。然而，挑战依然存在。例如，一项针对金黄色葡萄球菌的单克隆抗体帕吉巴昔单抗（pagibaximab）的临床试验并未显著降低早产儿的发病率[191]。细菌致病机制的复杂性可能需要同时靶向多种毒力因子[192]。此外，单克隆抗体生产成本高昂，且在低收入和中等收入国家（LMICs）实施此类疗法存在诸多困难，这凸显了开发可扩展、经济高效的解决方案的必要性[193]。

最后，为了完善疫苗的价值主张，评估预防和治疗方案对抗菌药物耐药性影响的模型至关重要。目前，一些内部网络，例如 PRIMAVeRa 项目[194]，正在开展这方面的工作，以预测肺炎克雷伯菌和大肠杆菌疫苗以及单克隆抗体对欧洲抗菌药物耐药性的影响，预计未来还将开展更多相关举措。

9. 结论

新生儿败血症仍然是全球面临的一项重大健康挑战，尤其是在中低收入国家，资源匮乏和抗菌药物耐药性加剧了其影响。诸如产前预防（IAP）等预防策略对早期败血症有效，但对晚期败血症却无济于事，这凸显了寻找替代方法的迫切需求。此外，由于资源有限，在低收入和中低收入国家实施产前预防面临诸多挑战。母体接种疫苗提供了一种很有前景的解决方案，一种结合型 B 族链球菌疫苗候选产品近期已启动 III 期临床试验，一种蛋白型 B 族链球菌疫苗候选产品已进入 II 期临床试验，针对肺炎克雷伯菌和大肠杆菌的疫苗研发工作也在进行中。正如 B 族链球菌疫苗的进展所表明的那样，建立保护性相关因素对于简化疫苗研发和审批流程至关重要。创新疫苗技术和单克隆抗体为对抗新生儿败血症和降低抗菌药物耐药性提供了新的途径。然而，要确保这些干预措施在全球范围内发挥作用，必须应对多价疫苗、成本效益、加快临床和监管审批流程以及确保中低收入国家公平获得疫苗等挑战。合作努力和研究投入对于推进预防策略和改善这一弱势群体的境况至关重要。

10. 专家意见

新生儿败血症是造成大量死亡和发病的原因，尤其是在中低收入国家，而日益严重的抗菌药物耐药性促使人们寻求对这一弱势群体既有效又安全的新的治疗和预防方案。

针对降低新生儿败血症风险因素的急救措施，例如常规筛查孕妇感染和预防性干预，已被证明对早发型败血症有效，但对晚发型败血症无效。此外，产后腹膜炎在低危疾病人群中并不常见，因此需要寻找抗生素以外的替代策略。

新生儿败血症疫苗的研发面临着与母体接种疫苗、病原体特异性疾病发病率低、需要非常大规模的 III 期试验、全球血清型多样性以及需要不太传统的监管方法（可能基于 CoP）相关的固有挑战。

以往基于产品特性（CoP）获得许可的脑膜炎球菌疫苗和肺炎球菌疫苗的经验表明，这种方法是可行的，目前正在进行的 GBS 疫苗 III 期临床试验也遵循同样的路径。目前，一项针对六价 GBS 结合疫苗的 III 期临床试验正在进行中，并且最近已确定了该疫苗所含所有血清型降低新生儿侵袭性疾病风险的阈值。此外，针对蛋白质抗原的产品特性（CoP）的开发也在进行中。如果这种方法被证实有效，预计疫苗将在未来 5 年内获得许可，并能够预防 GBS 侵袭性疾病，甚至可能减少死胎。在 GBS 疫苗产品特性（CoP）开发过程中积累的经验将为其他针对引起新生儿败血症的病原体（例如肺炎克雷伯菌和大肠杆菌） 的疫苗的开发铺平道路。

血清学检测方法的统一是比较不同研究结果、整合疫苗接种联盟（CoP）数据以促进疫苗获取的重要前提条件。目前与 GASTON 等联盟在 GBS 疫苗研发方面开展的合作，需要扩展到肺炎克雷伯菌和大肠杆菌领域 。

考虑到这些目标病原体的地理血清型分布各不相同，国际流行病学监测和分子分析仍然至关重要，既可以指导疫苗的效价，也可以监测上市后的影响（菌株转变、替代等）。

针对新生儿败血症病原体的血清型多样性，需要开发多价疫苗制剂，以期以合理的成本提供疫苗，并扩大疫苗覆盖范围。此外，目前的临床数据显示，未接种过 GBS 疫苗的女性对 GBS 结合疫苗的免疫反应欠佳。因此，确定免疫策略（例如，在适当的时间间隔内接种一剂或两剂疫苗）或增强免疫反应的平台，将是未来在临床前研究阶段需要进一步探索的领域。

总体而言，能够输送纳米级疫苗或实现多种抗原组合的平台需要在未来五年内从临床前阶段到临床阶段进行验证。

确保获得现代疫苗研发和生产平台的国际合作同样至关重要。此外，开发能够训练免疫系统对抗引起新生儿败血症的病原体的免疫调节剂和佐剂，也有助于增强疫苗的保护作用。

将低收入和中等收入国家的需求和实际情况纳入试验设计、生产和获取策略是优先事项，以确保公平获得此类疫苗。

考虑到新生儿败血症病原体血清型流行情况的复杂性和多变性，需要新的临床策略。使用综合终点而非血清型特异性终点可能有助于多价疫苗的审批。或者，为了推广针对不同新生儿败血症病原体的联合疫苗，可以考虑采用基于综合征（疾病）的方法，旨在确定疫苗对临床症状的影响，而不是针对单个病原体的微生物学终点。

从这个角度来看，应该考虑从发现阶段开始就考虑各种疫苗成分的物理化学和技术兼容性，以促进未来联合给药或联合疫苗的潜在开发。

最后，基于单克隆抗体混合物的被动免疫策略可能为新生儿败血症提供新的治疗选择。然而，诸如菌株多样性高、保护期短和成本高等挑战仍需解决。鉴定靶向保守抗原的高效长效单克隆抗体有望实现低剂量治疗方案，从而使单克隆抗体策略更适用于新生儿败血症负担最重的低收入和中等收入国家。

预测这些疫苗和单克隆抗体对抗菌药物耐药性的健康和经济影响的模型，将加强政策制定者的数据驱动决策，并可能加速新候选药物进入临床开发阶段。

利用这些相互关联的因素，对于促进制定新的预防措施，有效遏制新生儿败血症带来的深远社会影响至关重要。

文章亮点

• 新生儿败血症是一项重要的医疗需求，而 B 族链球菌 (GBS)、 肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等细菌病原体是最常见的病因，其流行程度在不同地区和环境中有所不同。

• 鉴于目前诸如产时抗生素预防（IAP）等预防措施对早发型疾病（EOD）有效，但对晚发型疾病（LOD）无效，因此迫切需要疫苗。产时抗生素预防的实施仅限于高收入国家。

• 抗菌药物耐药性日益严重，尤其是肺炎克雷伯菌和大肠杆菌 ，它们对多种抗生素表现出耐药性，使治疗策略变得复杂。

• 孕妇接种疫苗是一种很有前景的策略，它可以通过向新生儿转移保护性抗体来预防新生儿败血症。

• 针对格林-巴利综合征（GBS）的疫苗研发进展最为迅速，其中一种结合疫苗已进入 III 期临床试验，一种蛋白候选疫苗也已进入 II 期临床试验。 肺炎克雷伯菌和大肠杆菌疫苗的研发工作仍在进行中，主要集中在荚膜多糖、O 抗原和蛋白抗原方面。

• 建立血清学保护相关性对于疫苗许可至关重要，格林-巴利综合征（GBS）疫苗的研发已证明这一点。这种方法也可能为肺炎克雷伯菌和大肠杆菌疫苗的研发开辟道路。

• 针对新生儿败血症病原体的疫苗预计将是高度多价且复杂的，因此，人们正在探索创新平台来预防这种疾病并降低抗菌药物耐药性。单克隆抗体等替代策略也值得考虑。

• 需要探索新的监管和临床策略，例如综合征疫苗，以促进新生儿败血症预防疫苗的研发。

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