主要

最近，越来越多的证据表明嗜神经疱疹病毒可能在痴呆的发病机制中起作用1,2,3,4,5.针对疱疹病毒的一种方法是接种疫苗。然而，疫苗也越来越多地被认为会引发更广泛的免疫反应，从而产生重要的脱靶效应，尤其是在减毒活疫苗的情况下6、7、8、9.经常观察到这种效果因性别而异7.

迄今为止，关于疫苗接种收据对痴呆影响的队列和电子健康记录数据的研究只是比较了接受特定疫苗接种的人和未接受接种疫苗的人痴呆的发生率11.这些研究必须假设接种疫苗的人和未接种疫苗的人之间所有不同的特征（也与痴呆有关）在分析中都得到了充分的测量和建模，因此没有因素混淆疫苗接种接收与痴呆之间的关系12.这种没有混杂偏差的假设通常是不可信的，因为必须假设该研究有关于难以衡量的因素的详细数据，例如个人动机或健康素养13.这也是a无法通过实证验证的假设。

我们采用了一种完全不同的方法，它利用了这样一个事实，即在威尔士，从 2013 年 9 月 1 日开始，1933 年 9 月 2 日或之后出生的人有资格接种带状疱疹疫苗至少 1 年，而早出生的人从未获得资格14。使用详细的大规模电子健康记录数据，我们能够将因在资格截止日期之前出生而不符合疫苗接种资格的成年人与在合格截止日期后立即出生的成年人进行比较。重要的是，年龄仅相差几周的个体不应彼此系统性地存在差异。也就是说，所有潜在的混杂变量在我们的比较组之间都处于预期平衡状态。通过利用这个独特的自然实验，我们能够比所有关于该主题的现有研究更可信地避免混淆15,16,17,18,19,20,21,22,23,24 ，他们只是将疫苗接种者与非接种者进行了比较，同时试图控制这些群体之间的无数差异。

在 1933 年 9 月 2 日出生日期截止日期之后出生的成年人接种带状疱疹疫苗的概率比在该截止日期之前出生的成年人高 47.2 个百分点（从 0.01% 到 47.2%）。正如预期的那样，除了带状疱疹疫苗接种率的突然变化外，患者在接受其他预防性健康服务、过去常见疾病诊断和教育程度方面在 1933 年 9 月 2 日的出生日期资格门槛上保持平衡。然后，我们在回归不连续性分析中使用这种“准随机化”，首先复制临床试验的已知发现，即带状疱疹疫苗可以减少带状疱疹的新诊断。其次，我们将这种方法扩展到一种结果——痴呆——在带状疱疹疫苗的临床试验中从未评估过，发现该疫苗在七年随访期内将新痴呆诊断的可能性降低了大约五分之一。第三，我们表明带状疱疹疫苗不会影响除带状疱疹和痴呆之外任何其他常见死亡或发病原因的发生。同样，我们表明接受带状疱疹疫苗不会导致其他疫苗接种或预防性健康措施的采用率增加。第四，我们提供的证据表明，威尔士没有其他干预措施（例如健康保险资格）使用与定义带状疱疹疫苗资格相同的出生日期（1933 年 9 月 2 日）作为资格临界值。第五，我们表明，当使用不同的分析方法时，所有发现都保持相似。第六，我们表明带状疱疹发作导致医疗保健途径的变化不太可能解释我们的研究结果。第七，我们从电子健康记录数据中提供了关于带状疱疹疫苗接种可能影响痴呆的机制的探索性证据。我们的研究重点是带状疱疹减毒活疫苗（Zostavax;以下简称带状疱疹疫苗），因为新的重组亚单位带状疱疹疫苗 （Shingrix） 仅在我们的随访期结束后才在英国上市25。

带状疱疹疫苗接种情况的差异

我们使用了安全匿名信息链接 （SAIL） 数据库26，其中包含威尔士约 80% 的初级保健提供者的初级保健就诊的详细电子健康记录数据，与二级保健记录和该国的死亡登记数据相关联。我们主要分析的研究人群包括 1925 年 9 月 1 日至 1942 年 9 月 1 日之间出生并在初级保健提供者处注册的所有成年人（居住在威尔士的 98% 以上的成年人都是这种情况27）居住在威尔士，在威尔士带状疱疹疫苗计划开始时（2013 年 9 月 1 日）未被诊断为痴呆。补充表 1 显示了我们主要分析队列中 282,541 名成年人样本的基本社会人口学和临床特征。

在威尔士，1933 年 9 月 2 日至 1934 年 9 月 1 日期间出生的个体（我们的数据中有 16,595 名成年人）在 2013 年 9 月 1 日有资格接种带状疱疹疫苗至少 1 年。然后，根据确切的出生日期，每年将资格逐渐扩大到年龄较小但不是年龄较大的年龄组（方法）。

我们发现，在 1933 年 9 月 2 日之后仅 1 周出生，因此有资格接种带状疱疹疫苗至少 1 年，导致接种带状疱疹疫苗的概率从 0.01% 突然增加到 47.2%（P < 0.001;图.1）. 这提供了a独特的机会来避免混淆担忧，因为在出生日期资格阈值附近出生的个体不太可能系统性地彼此之间存在差异，除了一周的年龄差异和接种带状疱疹疫苗的可能性存在很大差异。我们通过经验证明这一点，在带状疱疹疫苗接种计划开始之日，无论是常见疾病诊断的患病率（包括在疫苗接种计划推出之前被诊断出患有痴呆症）、从一系列临床和社会人口学变量预测的痴呆风险，还是预防行为的患病率（除了带状疱疹疫苗接种）在带状疱疹的出生日期资格阈值上显示不连续性疫苗（图 .1 和补充图.1-4）。因此，在灵活控制年龄后，我们在 1933 年 9 月 2 日出生日期资格阈值任一侧出生的两个对照组（a接种带状疱疹疫苗的可能性低，a接受带状疱疹疫苗的可能性高）可能在所有观察到和未观察到的潜在混杂变量上可以相互交换。

图 1：在出生日期资格阈值处，带状疱疹疫苗收据大幅跃升。
图 1

a-f，出生日期合格临界值导致带状疱疹疫苗接收 （a） 存在很大的不连续性，但其他预防性干预措施（流感疫苗 （d）、肺炎球菌多糖疫苗 （PPV） （e） 和他汀类药物 （f））以及过去的带状疱疹 （b） 和痴呆 （c） 的采用存在基线可交换性） 诊断。此分析的数据源是威尔士的 SAIL 数据库。所有分析均在与带状疱疹疫苗对痴呆发生影响相同的样本上进行。c是个例外，我们没有排除在带状疱疹疫苗计划开始之前被诊断为痴呆的个体。灰色圆点表示出生周每增加 10 周的平均值。点的灰色阴影与来自该 10 周增量的观察值在分析中获得的权重成正比。

我们的分析方法主要比较那些因为在计划开始日期前刚过 80 岁生日而没有资格接种带状疱疹疫苗的人，与那些因为在计划开始日期后立即过 80 岁生日而有资格接种带状疱疹疫苗的人。与回归不连续性分析的标准做法相同28,29 ，实际接种疫苗的效果（而不是仅仅符合条件）是使用两阶段最小二乘回归确定的，该回归将出生日期合格阈值结果突然变化的幅度除以该阈值时疫苗接种率突然变化的幅度（方法）。因此，并非所有符合条件的人都接种了带状疱疹疫苗这一事实并不会使我们的分析产生偏差。

带状疱疹疫苗接种预防带状疱疹

我们首先证明，我们的方法成功地再现了临床试验中已知的因果效应，即疫苗减少了带状疱疹的发生30。具体来说，使用回归不连续性设计28,29 ，我们比较了在带状疱疹疫苗出生日期合格阈值两侧附近出生的成年人之间带状疱疹的发生率。与带状疱疹疫苗临床试验使用的方法一致30，我们的结局是个体在随访期间是否至少被诊断出患有带状疱疹。在我们 7 年的随访期间，我们样本中的 14,465 名成年人中共有 296,324 人至少被诊断出患有带状疱疹。在相同的随访时间内，我们发现有资格接种疫苗将至少诊断出一种带状疱疹的可能性降低了 1.0 （95% CI = 0.2-1.7;P = 0.010） 个百分点（图2a），相当于相对减少 18.8% （95% CI = 8.8–28.9）。在计算实际接种带状疱疹疫苗的效果时，我们发现至少诊断出一种带状疱疹的概率降低了 2.3 （95% CI = 0.5-3.9;P = 0.011） 个百分点（图 D）.2b）;效果（相对而言为 37.2% （95% CI = 19.7–54.7））与带状疱疹减毒活疫苗 （Zostavax） 临床试验中观察到的效果相似30。

图 2：带状疱疹疫苗对带状疱疹诊断的影响。
图 2

a-c，符合条件 （a） 和接受 （在不同随访期 （b） 和不同宽限期 （c）） 带状疱疹疫苗对随访期间至少诊断出一种带状疱疹的可能性的影响估计。对于论坛，MSE 最佳带宽为 145.7 周（95,227 名成人）。灰色圆点表示出生周每增加 10 周的平均值。点的灰色阴影与来自该 10 周增量的观察值在分析中获得的权重成正比。对于 b 和 c，我们主要规格的 MSE 最佳带宽为 116.9 周（76,316 名成人）。三角形（而不是点）描述了我们的主要规范。红色（与白色相反）填充物表示统计学显著性 （P < 0.05）。宽限期是指自索引日期以来的时间段，在此之后，随访时间被视为开始。灰色竖条显示回归系数点估计值周围的 95% 置信区间（双侧 t 检验）。

我们表明，我们估计的效果对用于模拟带状疱疹发生与出生周的关系的回归的所选函数形式不敏感（补充图 1）。5），定义我们的分析样本的出生日期资格截止值周围的出生周窗口（带宽）的宽度（补充图 5）.6a） 或不同的宽限期（图2c）。“宽限期”是指自索引日期以来的时间段，在此之后，随访时间被视为开始（方法）。还有a强烈的迹象表明，带状疱疹疫苗降低了至少一种诊断为带状疱疹后神经痛（带状疱疹的常见并发症）的可能性，尽管这种影响在所有规格中都没有达到统计学意义（补充图 1）.7）.

痴呆的新诊断

鉴于痴呆类型之间的神经病理学重叠以及临床区分痴呆类型的困难31，以及我们在研究不太常见的结果时统计能力降低，我们将痴呆定义为任何类型或原因的痴呆作为我们的结果。如果我们的电子健康记录数据（包括在初级或二级保健中做出的所有诊断）中有新的痴呆诊断，或者痴呆在死亡证明上被列为主要或促成死亡原因，则我们认为a人患上了痴呆。用于定义痴呆的 Read 和 ICD-10 代码列在补充代码中。在我们的七年随访期间，我们样本中的 282,541 名成年人中有 35,307 名新诊断患有痴呆症。

使用我们的回归不连续性方法，我们估计有资格接种带状疱疹疫苗的效果为 1.3 （95% CI = 0.2-2.7;P = 0.022） 百分点绝对和 8.5% （95% CI = 1.9–15.1） 新诊断痴呆概率在 7 年内相对降低（图 D）。考虑到并非所有符合条件的人都接种了疫苗这一事实，我们发现实际接种带状疱疹疫苗将新诊断为痴呆的可能性降低了 3.5 （95% CI = 0.6-7.1;P = 0.019） 个百分点，相当于相对减少 20.0% （95% CI = 6.5–33.4） （图 .3b）. 效果估计通常对不同的宽限期不敏感（图 D）.3c），回归的函数形式（补充图 18） 也不是围绕出生日期资格截止点绘制的出生周窗口（带宽）的宽度（补充图 D）。我们还发现，如果诊断仅定义为经常开出的药物（盐酸多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀或盐酸美金刚）的新处方来减缓阿尔茨海默病的进展，那么带状疱疹疫苗对减少痴呆诊断有显着影响（补充表 2（第 2 列））。同样，在调整痴呆症风险评分的所有输入变量时，效果保持相似32（2013 年 9 月 1 日之前记录）（补充表 2（第 7 栏））。

图 3：带状疱疹疫苗对新诊断的痴呆的影响。
图 3

a-c，符合条件 （a） 和接受 （在不同的随访期 （b） 和不同的宽限期 （c）） 带状疱疹疫苗对新诊断的痴呆的影响估计。对于论坛，MSE 最佳带宽为 134.4 周（83,167 名成人）。灰色圆点表示出生周每增加 10 周的平均值。点的灰色阴影与来自该 10 周增量的观察值在分析中获得的权重成正比。对于 b 和 c，我们主要规格的 MSE 最佳带宽为 90.6 周（56098 名成人）。三角形（而不是点）描述了我们的主要规范。红色（与白色相反）填充物表示统计学显著性 （P < 0.05）。宽限期是指自索引日期以来的时间段，在此之后，随访时间被视为开始。灰色竖条显示回归系数点估计值周围的 95% 置信区间（双侧 t 检验）。

使用相同临界值的其他干预措施

我们研究的主要优势在于，只有当混杂变量在 1933 年 9 月 2 日的出生日期阈值处突然变化时，该变量才会使我们的分析产生偏差28,29 。因此，如果另一项干预措施也使用 1933 年 9 月 2 日的出生截止日期作为资格标准，则可能会出现混杂偏倚。这种干预不太可能只影响患痴呆的风险，而不会影响其他健康结果。因此，我们实施了与2019年威尔士70 +年龄组残疾调整生命年和死亡率的十个主要原因相同的带状疱疹和痴呆的回归不连续性方法33以及属于 Charlson 合并症指数的所有病症34.如补充图所示.9 和 10，我们通常不会检测到带状疱疹疫苗接种对这些其他常见健康结果的新诊断的影响。

我们进行了四种其他类型的分析，所有这些分析都提供了证据，反对另一种干预措施使用与带状疱疹疫苗推广的出生日期资格阈值相同的日-月-年组合（1933 年 9 月 2 日）。首先，我们表明 1933 年 9 月 2 日的出生日期阈值不会影响采取其他预防性健康干预措施的可能性（补充图 1）。其次，我们检查了用于带状疱疹疫苗资格的日-月（即 9 月 2 日）出生日期临界值是否也被其他影响痴呆风险的干预措施使用。为此，我们对 2013 年前后三年中每年的 9 月 1 日（带状疱疹疫苗计划开始的实际日期）进行了相同的分析。因此，例如，当将计划的开始日期移至 2012 年 9 月 1 日时，我们将 1932 年 9 月 2 日出生日期阈值附近的日期与 2012 年 9 月 1 日开始的随访期进行了比较。作为一项额外的检查，使我们能够保持主要分析中使用的 7 年随访期的长度，我们将项目开始日期更改为 2013 年之前（但不晚）6 年中每年的 9 月 1 日。正如预期的那样，对于这两项检查，我们发现仅对带状疱疹疫苗接种计划实际使用的出生日期截止值（1933 年 9 月 2 日）对痴呆的发生有显着影响（补充图。12 和 13）。第三，我们发现在带状疱疹疫苗推出前的七年期间，1933 年 9 月 2 日出生日期阈值前后年龄组之间的 7 年痴呆发病率没有差异（补充图 1933 年 9 月 2 日。第四，使用 2011 年人口普查的数据，我们在补充图中显示。15-17 在 1933 年 9 月 2 日的阈值上，威尔士达到特定教育水平的个人比例没有不连续性。

对不同分析方法的稳定性

作为对我们研究结果稳健性的附加测试，我们使用双重差分工具变量分析 （DID-IV） 实施了所有主要分析，该分析利用了这样一个事实，即我们预计结果会突然变化的唯一 9 月 2 日出生日期阈值是 1933 年的 9 月 2 日阈值（即带状疱疹疫苗接种计划用作资格临界值的日-月-年组合）。在此过程中，我们的分析放宽了回归不连续性的连续性假设（即假设潜在的混杂变量在 1933 年 9 月 2 日出生日期资格阈值处没有显示突然变化），而是假设（在没有带状疱疹疫苗接种计划的情况下）1933 年 9 月 2 日阈值结果的可能不连续性在大小上与以前出生年份 9 月 2 日阈值的不连续性没有差异。方法中提供了我们方法的详细信息。令人鼓舞的是，在我们七年的随访期间，接受带状疱疹疫苗对新痴呆诊断概率的影响在 DID-IV 和回归不连续性方法之间非常相似 （-3.1 （95% CI = -5.8 至 -0.4，P = 0.024） 对 -3.5 （95% CI = -7.1 至 -0.6，P = 0.019） 个百分点）（图 带状疱疹和带状疱疹后神经痛的结果也是如此（图 D）。4）. 我们对 DID-IV 的对照组之间的健康特征平衡进行了与我们在回归不连续性分析中实施的相同的检查（补充图 D）。我们还验证了我们的 DID-IV 方法仅对痴呆、带状疱疹和带状疱疹后神经痛的结果产生显着影响，而对任何其他常见的健康结果没有影响（补充图18）。

图 4：DID-IV 和回归不连续性方法之间的效果估计比较。
图 4

DID-IV 和回归不连续性分析之间接受带状疱疹疫苗对痴呆、带状疱疹和带状疱疹后神经痛新诊断的绝对效果估计的比较。此分析的数据源是威尔士的 SAIL 数据库。痴呆结果的样本量为 96,767 名成人，带状疱疹和带状疱疹后神经痛结果的样本量为 105,258 名成人。使用双侧 t 检验计算 P 值。DID-IV 对带状疱疹影响的 P 值为 0.001。误差线描述了回归系数的点估计值（双侧 t 检验）周围的 95% 置信区间。

效果机制探索

带状疱疹疫苗接种对痴呆诊断的保护作用可能来自三种（非互斥的）机制：（1） 带状疱疹发作导致医疗保健途径的变化;（2） 水痘带状疱疹病毒 （VZV） 的再激活减少;（3） 不依赖 VZV 的免疫调节作用（例如，通过异源适应性免疫或训练有素的先天免疫介导的免疫作用）。在本节中，我们提供了证据来检查这些机制中的每一种。

带状疱疹后医疗保健的变化

减少医疗保健使用导致带状疱疹疫苗接种收据避免带状疱疹发作，这可能转化为卫生系统减少 （1） 诊断痴呆（确定偏倚）;或 （2） 实施护理改变（例如，开始使用新药），增加未来被诊断出患有痴呆症的风险。重要的是要指出，这种机制不太可能完全解释我们的研究结果，因为我们对带状疱疹疫苗接种减少带状疱疹发作的影响估计的大小相当小，无法合理地解释观察到的痴呆诊断减少。

尽管如此，我们还是进行了五种类型的分析，以进一步研究这种潜在的机制。首先，如果带状疱疹发作为卫生系统提供了诊断痴呆症的机会，那么它们也可能为诊断其他慢性病提供了机会。因此，我们将与带状疱疹和痴呆相同的回归不连续性方法应用于所有慢性病，这些慢性病是 2019 年威尔士 70+ 岁年龄组残疾调整生命年和死亡率的十大主要原因之一33或查尔森合并症指数的一部分34.我们在随访期间以一年为增量绘制了我们的估计。除风湿病外，我们表明有资格接种带状疱疹疫苗对新的慢性病诊断没有影响（补充图 1）。其次，我们根据随访期间卫生服务使用频率（初级保健就诊、门诊就诊、住院和接受的流感疫苗接种次数）调整了回归，这并没有显着改变我们的效果估计（补充表 2（第 4 列））。第三，我们在将分析队列限制为 247,784 名（占我们主要分析分析队列的 87.6%）患者时实施了我们的分析，这些患者在带状疱疹疫苗推出开始前的 5 年中每年至少访问一次初级保健提供者。这项分析的基本原理是，在已经经常与卫生系统互动的患者中，由于避免了带状疱疹发作而减少与卫生系统的一次进一步接触不太可能影响发现未确诊痴呆的可能性。这群频繁使用医疗保健的用户的效应量与我们的主要分析队列中的效应量相似（补充表 2（第 3 列））。第四，我们在主要回归不连续性分析中添加了个体在随访期间是否经历过带状疱疹发作的协变量。我们发现，调整对带状疱疹发作的分析并没有显着改变我们的点估计（补充图 1）。第五，我们在随访期间接受带状疱疹诊断的痴呆的初级回归不连续性分析的均方误差 （MSE） 最佳带宽的参与者中实施了一项事件研究。为了调查带状疱疹发作是否导致患者接受的医疗保健发生变化，我们检查了带状疱疹诊断对诊断后 36 个月内每年对以下结果的影响：（1） 接受新痴呆诊断的可能性;（2） 一套卫生服务使用的指标;（3） 在 SAIL 数据库的另一项分析中，接受抗病毒药物、阿片类药物、加巴喷丁或普瑞巴林以及 216 种与痴呆风险增加相关的药物中的任何一种的新药物处方的可能性23;（4） 被诊断出患有查尔森合并症指数中任何慢性病的可能性34.我们发现，带状疱疹诊断并没有增加在带状疱疹诊断后的几个月内接受新痴呆诊断的可能性，并且只导致医疗保健服务使用和新药物处方的短期增加（补充图21）. 带状疱疹发作后几个月内接受加巴喷丁或普瑞巴林处方的可能性增加，虽然更持久，但幅度较小。同样，与发作前a月相比，带状疱疹发作当月被诊断出患有任何慢性病的概率增加不到a百分点（补充图 1）。21）.

由于带状疱疹疫苗接种对带状疱疹发作的影响适中（图 D）。2），本节中的五种类型的分析仅记录了带状疱疹发作对医疗保健途径的微小和短暂的影响，即使是关于这些护理路径对痴呆影响的最保守假设也意味着带状疱疹发作导致的医疗保健变化无法解释我们的研究结果。

减少 VZV 的再激活

如上一节所述，调整我们的回归不连续性分析，以确定患者在随访期间是否有至少一次带状疱疹发作的记录，并没有显着改变我们的点估计（补充图 1）。然而，该分析中关于 VZV 再激活减少作为效应机制的结论受到以下事实的限制：（1） 带状疱疹疫苗接种可能会减少 VZV 的临床和亚临床再激活30,35 元;（2） 带状疱疹发作可能是整个随访期间亚临床 VZV 再激活程度的不可靠指标，因为带状疱疹发作可能会增强对 VZV 的免疫力30,35 。因此，我们进行了以下分析，以进一步研究 VZV 再激活的减少作为影响机制。

首先，我们检查了随访期间带状疱疹疫苗接种对痴呆影响似乎开始的时间。具体来说，在出生日期接近 1933 年 9 月 2 日阈值的患者中，我们绘制了符合带状疱疹疫苗接种条件与不符合条件的人的痴呆的 Kaplan-Meier 和累积发病率曲线（方法）。如果效应机制是通过减少 VZV 再激活，那么人们会预期疫苗对减少病毒临床和亚临床再激活的影响将在观察到对痴呆的影响之前开始。带状疱疹减毒活疫苗被认为在接种疫苗后几周内开始有效30,36 。与对 VZV 再激活的影响应先于痴呆效应的原则一致，我们观察到痴呆发病率的降低仅在一年多后才开始出现，无论是在全部人群中，还是在女性中（补充图22）。

其次，虽然带状疱疹发作可能会增强 VZV 免疫力，从而减少随后的亚临床 VZV 再激活30,35 ，在随访期间经历多次发作而不是单次带状疱疹发作的个体在随访期间可能会经历更大程度的临床和亚临床 VZV 再激活30.因此，使用倾向评分匹配 （方法），我们比较了经历多次与单次带状疱疹发作与痴呆的关联。我们发现，在经历多次带状疱疹发作的人中，痴呆的发生率更高（补充图23）。

第三，如果 VZV 再激活会增加痴呆的风险，那么通过抗病毒药物限制带状疱疹发作期间病毒的复制程度有望降低痴呆发病率。因此，使用多变量 Cox 比例风险模型 （方法），我们比较了用抗病毒药物治疗带状疱疹发作的个体与未治疗带状疱疹发作的个体与痴呆的相关性。我们发现带状疱疹发作的抗病毒治疗与痴呆发病率的降低有关（补充图23）。

不依赖 VZV 的免疫调节作用

为了探索这种机制，我们利用了文献中关于疫苗接种的不依赖病原体的免疫调节作用的两个观察结果：它们往往 （1） 因性别而异，减毒活疫苗接种的有益效果通常只见于女性个体，而男性个体则不见6、7、8;（2） 依赖于在接受相关疫苗之前或同时接受其他疫苗6、7、8.与这些观察结果一致，我们发现带状疱疹疫苗接种对女性新诊断的痴呆的影响明显大于男性（图5 和补充表 3（第 1 列））。带状疱疹疫苗对带状疱疹和带状疱疹后神经痛诊断的影响，女性和男性之间没有显著差异（补充表 3（第 2 列和第 3 列））。同样，在 1933 年 9 月 2 日出生日期合格阈值时，疫苗接种率突然增加的幅度在女性和男性之间是相当的（补充图 1）。24），男性的震级略大。

图 5：带状疱疹疫苗对女性和男性新诊断的痴呆的影响。
图 5

a-f，符合条件（a（女性）和 d（男性））和已经接受（b 和 c（女性）和 e 和 f（男性）;在不同的随访期（b 和 e）和不同的宽限期（c 和 f））带状疱疹疫苗对新诊断的痴呆的影响估计，分别针对女性和男性。此分析的数据源是威尔士的 SAIL 数据库。三角形（而不是点）描述了我们的主要规范。红色（与白色相反）填充物表示统计学显著性 （P < 0.05）。宽限期是指自索引日期以来的时间段，在此之后，随访时间被视为开始。灰色竖条表示回归系数点估计值（双侧 t 检验）周围的 95% 置信区间。灰色圆点表示出生周每增加 10 周的平均值。在论坛上，女性的 MSE 最佳带宽为 95.5 周（32,601 名女性）。对于 b 和 c，在女性中，我们主要规格的 MSE 最佳带宽为 149.1 周（50,816 名女性）。对于 d，在男性中，我们主要规格的 MSE 最佳带宽为 121.3 周（33,725 名男性）。对于 e 和 f，在男性中，我们主要规格的 MSE 最佳带宽为 91.8 周（25,563 名男性）。点的灰色阴影与来自该 10 周增量的观察值在分析中获得的权重成正比。

我们还发现，接受既往流感疫苗接种存在很强的效果异质性。具体来说，带状疱疹疫苗对痴呆的保护作用在最近未接种流感疫苗的患者中更大（补充图25）. 流感疫苗接种是在我们研究人群中相当一部分人有资格接种带状疱疹疫苗之前的 5 年内提供的唯一疫苗（肺炎球菌疫苗接种已经在英国 65 岁时提供37).

最后，我们检查了带状疱疹疫苗对自身免疫性或过敏性疾病患者与无自身免疫性或过敏性疾病患者之间痴呆发病率影响的差异。我们进行这项分析的理由是基于以下观察结果：带状疱疹的发病率在患有自身免疫性或过敏性疾病的个体中增加38、39、40、41 ，虽然有和没有此类疾病的患者在疫苗免疫原性及其预防带状疱疹的相对有效性方面似乎没有重大差异30.因此，如果带状疱疹疫苗对痴呆的保护作用主要是通过减少临床和亚临床病毒再激活来实现的，那么患有自身免疫性疾病的人可能会比没有这种疾病的人受益相同或更多。然而，由于自身免疫和过敏性疾病通常以（适应性）免疫系统的高度激活为特征42,43 ，与没有这种情况的人相比，患有这种疾病的个体可能从进一步激活更普遍的、不依赖 VZV 的免疫系统途径中受益更少。与第二个假设一致，我们观察到提示性证据表明，在没有自身免疫或过敏性疾病的人中，带状疱疹疫苗对痴呆的有效性比患有这种疾病的人更强（补充图25）. 我们观察到的模式在很大程度上不受患者在带状疱疹疫苗接种计划开始前一年是否服用任何免疫抑制药物的影响。

因此，总的来说，需要注意的是，这些探索性分析仅具有提示性，我们的分析表明，通过减少 VZV 的临床和亚临床再激活以及通过 VZV 非依赖性免疫调节作用的作用机制都是合理的。重要的是，这两种机制并不是相互排斥的。

讨论

在这里，我们发现带状疱疹疫苗在七年的随访期内将新诊断为痴呆的可能性降低了约五分之一。通过利用带状疱疹疫苗在威尔士推出的独特方式构成自然实验这一事实，并检查了所有可能的剩余偏倚来源，我们的研究提供了比现有的、完全相关的证据更有可能是因果关系的证据15,16,17,18,19,20,21,22,23,24 ，关于这个主题的证据。我们巨大的效应量，加上带状疱疹疫苗相对较低的成本，意味着，如果这些发现真的是因果关系，那么带状疱疹疫苗在预防或延缓痴呆方面将比现有的药物干预更有效，成本效益更高。

与更标准的关联分析相比，我们的准实验方法降低了混杂的可能性。此外，我们还提供了一系列分析的证据，反对任何可能的剩余偏倚来源，这可能是对我们研究结果的解释。尽管如此，我们的发现有可能（即使从统计学上看不太可能）是由于偶然的。因此，确认我们在其他人群、环境和数据源中的发现至关重要。重要的是，我们已经使用英格兰和威尔士的全国死亡证明数据成功地证实了我们的发现10.具体来说，因为英格兰以与威尔士几乎相同的方式推出带状疱疹疫苗44，我们能够使用与威尔士电子健康记录数据相同的准实验方法来确定根据出生日期接种带状疱疹疫苗的资格对根本原因被记录为痴呆的死亡的影响。我们发现，在 9 年的随访期内，大约 1/20 的此类死亡被避免了符合带状疱疹疫苗接种的条件。这项研究是对我们结果的重要证实，因为它分析了不同的人群（英格兰的人口约占英格兰和威尔士总人口的 95%45）、数据类型（死亡证明而不是电子健康记录）和结果（痴呆导致的死亡）。除了在死亡率数据中确认我们的结果外，我们还使用第二种分析方法 （DID-IV） 成功地复制了我们的主要发现，并且我们的效应量在多种分析选择中保持稳定，包括宽限期的选择、随访期、 研究人群定义（例如，对频繁医疗保健使用者的限制）、回归的功能形式、围绕出生日期资格截止值绘制的出生周窗口的宽度和指数日期定义。

我们观察到带状疱疹疫苗接种对女性和男性痴呆的影响存在很大差异，女性比男性受益更多。在我们看来，女性和男性之间的这些巨大差异是合理的，原因有几个。首先，我们不能排除男性带状疱疹疫苗接种会大幅减少新的痴呆诊断的可能性，特别是考虑到我们的数据中男性老年人痴呆的发生率低于女性，因此，我们在男性中分析的置信区间更宽。其次，通常观察到疫苗的脱靶效应在女性个体中远强于男性个体，尤其是女性个体从减毒活疫苗中受益更多6,7。第三，更普遍地，对疫苗的免疫反应似乎存在重要的性别差异46。最后，越来越多的证据表明，女性和男性之间的痴呆发病机制可能存在差异47。

除了投资于随机试验外，投资于关于 VZV 的潜在作用和对带状疱疹疫苗的免疫反应在痴呆发病机制中的潜在作用的基础科学研究可以提供关键的机制见解。已经有几条证据线证明将 VZV 再激活与痴呆联系起来的合理机制途径。具体来说，已发现 VZV 再激活会通过血管病变导致长期的认知障碍48,49 、淀粉样蛋白沉积和 tau 蛋白聚集50、 神经炎症51,52,53,54 ，以及与阿尔茨海默病相似的脑血管疾病谱，包括小血管病到大血管病、缺血、梗死和出血51,52,53,54,55,56 。正如最近的一项研究所表明的那样57，也可能是减少 VZV 的亚临床和临床再激活会减少通过神经炎症途径在大脑中单纯疱疹病毒 1 的再激活。这种机制将 VZV 与关于单纯疱疹病毒 1 在痴呆发病机制中的作用的文献联系起来1,2,3,4,5。尽管如此，我们对带状疱疹疫苗接种与痴呆相关的效应机制的探索性分析表明，通过减少 VZV 临床和亚临床再激活的机制以及不依赖病原体的免疫机制都是合理的。其中一些可能的不依赖病原体的免疫机制最近已在其他地方进行了详细说明58。

我们的研究有几个局限性。首先，我们的结果确定可能在某种程度上存在检测不足，无论是在是否诊断时尚痴呆以及诊断的及时程度上。重要的是，由于在 1933 年 9 月 2 日带状疱疹疫苗接种的出生日期资格阈值时，检测不足痴呆的可能性以及检测不足的可能性不太可能突然改变，因此这种结果错误分类很可能是非鉴别性的。因此，我们的效应估计可能是保守的（也就是说，我们的绝对效应大小会低估真正的绝对效应大小）。同样，在我们随访的几年中，痴呆确定的准确性和及时性的变化，例如由于临床实践的变化或卫生系统检测和记录痴呆的激励措施，对 1933 年 9 月 2 日之前和之后出生的人的影响相同。因此，我们不希望这些变化成为我们分析中偏倚的来源。其次，我们无法估计带状疱疹疫苗在减少痴呆发生率方面的有效性，除了在我们的回归不连续性分析中权重最大的年龄组（主要是 79 至 80 岁的人）之外。第三，COVID-19 大流行可能影响了诊断痴呆的及时性。然而，我们主要分析中使用的随访期在 COVID-19 大流行开始之前结束。此外，由于大流行对 1933 年 9 月 2 日之前和之后出生的人的影响相同，因此与大流行相关的痴呆检测不足不太可能使我们的相对效果估计产生偏差。第四，我们的最长随访期限制为 8 年。因此，我们的研究无法告知带状疱疹疫苗对减少此时间段之后痴呆发生的有效性。最后，因为仅在 2023 年 9 月，新型重组亚单位带状疱疹疫苗 （Shingrix） 才在英国取代了带状疱疹减毒活疫苗 （Zostavax）25，即在我们的随访期结束后，我们的效果估计仅适用于带状疱疹减毒活疫苗。

方法

威尔士带状疱疹疫苗推广的描述

从 2013 年 9 月 1 日开始，带状疱疹减毒活疫苗 （Zostavax） 通过交错推出系统向威尔士符合条件的个人提供。根据该系统，每年 9 月 1 日，71 岁或以上的个人被分为三组：（1） 年龄在 71 至 78 岁（或 77 岁，取决于计划年份）之间的不合格群体，他们将来有资格;（2） a追赶队列，由 79 岁（或 78 岁，同样取决于计划年份）的个人组成;（3） 那些因年龄在 80 岁或以上且从未获得资格而不符合资格的人。

我们的分析侧重于 1925 年 9 月 1 日（项目开始时 88 岁）和 1942 年 9 月 1 日（项目开始时 71 岁）之间出生的成年人。1925 年 9 月 1 日至 1933 年 9 月 1 日之间出生的人从未获得资格，而 1933 年 9 月 2 日至 1942 年 9 月 1 日之间出生的人逐渐成为追赶队列的资格。具体来说，该疫苗提供给 1933 年 9 月 2 日至 1934 年 9 月 1 日期间出生的人，该计划的第一年（2013 年 9 月 1 日至 2014 年 8 月 31 日）;第二年（2014 年 9 月 1 日至 2015 年 8 月 31 日）在 1934 年 9 月 2 日至 1936 年 9 月 1 日期间出生的人;1936 年 9 月 2 日至 1937 年 9 月 1 日期间（第三年（2015 年 9 月 1 日至 2016 年 8 月 31 日）出生的人;以及 1937 年 9 月 2 日至 1938 年 9 月 1 日期间出生的第四年（2016 年 9 月 1 日至 2017 年 8 月 31 日）。自 2017 年 4 月 1 日起，个人在 78 岁生日时有资格接种疫苗，并在 80 岁生日之前保持资格。我们的分析主要将 1933 年 9 月 2 日或之后不久出生的个体与由于 1933 年 9 月 2 日之前不久出生而从未符合资格的个体进行比较。我们在补充图中显示。26-28 大多数符合条件的个体，尤其是前两个资格队列（这是我们分析的重点）在获得资格的第一年（而不是后来几年）接受了疫苗接种，并且前两个资格队列的疫苗接种率相似。

数据源

威尔士的医疗保健是通过威尔士国家医疗服务体系 （NHS） 提供的，该体系是英国单一付款人单一提供者医疗保健系统的一部分59。威尔士 NHS 和斯旺西大学创建了 SAIL 数据库26,60,61,62,63,64 ，其中包括与医院护理信息相关的初级保健就诊的完整电子健康记录数据以及该国的死亡登记数据。

SAIL 会生成一份名单，列出曾经在威尔士初级保健提供者处注册的所有个人（居住在威尔士的成年人中超过 98% 的人都是这种情况27） 来自 Welsh Demographic Service 数据集65。然后，SAIL 将这个个体世界链接到以下每个数据集。来自初级保健提供者的电子健康记录数据通过威尔士纵向全科医学数据集在 SAIL 中提供66，其中包含来自威尔士约 80% 的初级保健实践和 83% 的威尔士人口的数据。这些电子健康记录数据使用 Read 代码，它提供有关患者及其护理经历的详细信息，包括诊断、临床体征和观察结果、症状、实验室测试和结果、执行的程序和管理项目67。带状疱疹疫苗接种是使用疫苗管理代码和产品代码定义的（补充表 1）。在医院环境中做出的诊断和执行的程序（作为住院入院或日间手术的一部分）通过与威尔士患者事件数据库的链接在 SAIL 中提供68，该指南始于 1991 年，包含威尔士所有医院护理以及英格兰为威尔士居民提供的医院护理的数据。程序使用 OPCS-4 代码进行编码69以及使用 ICD-10 代码进行诊断70.任何 NHS 威尔士医院门诊部的就诊信息都通过与威尔士门诊数据库的链接提供71，该活动始于 2004 年。ICD-10 编码的癌症诊断通过与威尔士癌症情报和监测部门的联系来确定72，这是威尔士的国家癌症登记处，记录了提供给威尔士居民的所有癌症诊断，无论他们在哪里被诊断或治疗。此数据集始于 1994 年。最后，通过与年度地区死亡提取的链接，为所有威尔士居民（无论他们在英国的哪个地方死亡）提供死因数据73，该法案始于 1996 年，包括死亡证明导致死亡的主要原因和促成原因。死亡日期是死亡登记的日期，而不是死亡发生的日期。死因数据在 2001 年之前使用 ICD-9 编码，此后使用 ICD-10 编码。

在测试跨出生日期资格阈值的教育程度的任何不连续性时，我们使用了国家统计局 （ONS） 提供的数据集74.该数据集由 ONS 根据 2011 年英国人口普查生成，适用于 1925 年 1 月至 1950 年 12 月期间在威尔士出生的所有 16 岁或以上的常住居民，无论其就业状况如何。数据由 ONS 按性别、出生月份和年份（1925 年 1 月至 1950 年 12 月）、最高资格和职业进行分类。

信息治理审查小组 （IGRP，申请号，1306） 授予了道德批准。IGRP 由政府、监管机构和专业机构组成，负责监督和批准使用 SAIL 数据库的申请。所有分析均于 2023 年 6 月 9 日获得斯坦福大学机构审查委员会的批准并认为风险最小（方案编号，70277）。

研究队列、随访期和失访率

我们的研究人群包括 296,603 名出生于 1925 年 9 月 1 日至 1942 年 9 月 1 日之间的人，他们在带状疱疹疫苗计划推出开始之日（2013 年 9 月 1 日）在威尔士的初级保健提供者处注册。由于我们只能获得个体出生当周星期一的日期，因此我们无法确定在 1933 年 8 月 28 日开始的截止周出生的个体是否有资格在带状疱疹疫苗推出的第一年接种带状疱疹疫苗。因此，我们排除了在这一周出生的 279 人。在其余个体中，13,783 人在 2013 年 9 月 1 日之前被诊断为痴呆，因此被排除在分析之外，新诊断为痴呆作为结果。因此，我们针对新痴呆诊断的所有主要分析的最终分析队列的规模为282,541。该分析队列用于所有分析，除了带状疱疹疫苗接种计划开始前痴呆发生率、带状疱疹和带状疱疹后神经痛作为结局;我们没有排除 2013 年 9 月 1 日之前诊断为痴呆的个体的分析。

我们在 2013 年 9 月 1 日至 2021 年 8 月 31 日期间对个体进行了随访，最长随访期为 8 年。在我们的主要规范中，我们选择了 7 年的随访期（即至 2020 年 8 月 31 日），因为这使我们能够包括长达 12 个月的宽限期，同时仍然保持出生日期资格截止时间两侧的个人的随访期不变。但是，我们也以 1 年的增量显示 1 至 8 年随访期的所有结果。由于分配给每位患者的唯一匿名 NHS 编号，即使他们更换了初级保健提供者，我们也能够跨时间跟踪个人。因此，如果患者移民出威尔士或改用威尔士大约 20% 的初级保健实践之一，这些实践没有向 SAIL 提供数据，那么他们才会在我们的队列中失访。在我们的七年随访期间，我们的主要分析队列中有 23,049 名 （8.2%） 成年人就是这种情况，在 1933 年 9 月 2 日之前和之后出生的人之间的这一比例没有显着差异。在我们的主要分析队列中，共有 92,629 名 （37.8%） 的成年人在 7 年随访期间死亡。我们的主要分析方法没有根据任何竞争性的死亡风险进行调整，原因有三。首先，在没有带状疱疹疫苗接种计划的情况下，没有理由在 1933 年 9 月 2 日的出生日期资格门槛上竞争性死亡风险有所不同。其次，在我们的环境中不调整竞争性死亡风险是一种保守的选择，因为接种带状疱疹疫苗的资格可能会降低（但不太可能增加）全因死亡率10,75 。因此，那些有资格接种带状疱疹疫苗的人平均会暴露在更长的时间内，在此期间他们可能会被新诊断出患有痴呆症。第三，迄今为止，在回归不连续性框架中尚无成熟的生存分析方法，包括确定 CACE 和最佳带宽的能力76。

结果定义

由于痴呆类型之间的神经病理学重叠和临床上难以区分痴呆类型77,78,79 ，我们选择将痴呆定义为任何类型或原因的痴呆。痴呆被定义为在初级保健（如初级保健电子健康记录数据中记录）、专科护理或医院护理中做出的痴呆诊断，或在死亡证明上被指定为主要或促成死亡原因的痴呆。在这些数据源中首次记录痴呆的日期用于定义患者被诊断患有痴呆的日期。同样，所有其他结局都是使用在任何护理环境中做出的诊断或提及作为主要或促成死亡原因来定义的。对于慢性病，这些数据源中首次记录的日期用于定义慢性病发生的日期。对于非慢性病症或事件（即带状疱疹、带状疱疹后神经痛、中风、下呼吸道感染、跌倒、腰痛、药物处方、流感疫苗接种和乳腺癌筛查），使用这些数据源中任何a项目日期后的首次记录日期用于定义随访期间结果的发生。用于定义所有结果的 Read 和 ICD-10 代码在补充代码中进行了详细说明。

统计分析

分析数据的两位作者 （M.E. 和 M.X.） 独立编码了分析的所有部分。由于不同的数据编码选择而导致的偶尔的细微差异通过讨论得到解决。

我们的回归不连续性方法

我们使用回归不连续性设计来分析我们的数据，这是社会科学中一种行之有效的因果推理方法80。回归不连续性分析估计截止值左侧和右侧的预期结果概率，以获得治疗效果的估计值。我们在主要分析中使用了局部线性三角核回归（为更接近出生日期合格阈值的观察分配了更高的权重），并在稳健性检查中使用了二次多项式。这是回归不连续性分析的推荐且最可靠的方法，即使在分配变量（此处为出生日期）与结果之间的关系呈指数级关系的情况下也是如此81。回归不连续性分析中的a重要选择是在阈值周围绘制的数据窗口的宽度（带宽）。按照标准做法，我们使用了 MSE 最佳带宽82，这最大限度地减少了回归拟合的 MSE。我们分别确定了样本和结局定义的每种组合的最佳带宽。在稳健性检查中，我们检查了我们的点估计值在不同带宽选择中的差异程度，范围从 MSE 最佳带宽的 0.25 倍到 2 倍不等。我们使用稳健的偏差校正标准误差进行推理83。

估计有资格接种带状疱疹疫苗的效果

第一步，我们确定了有资格接种带状疱疹疫苗（无论个体是否实际接种了疫苗）对我们结局的影响。为此，我们估计了以下回归方程：

$${Y}_{i}=\alpha +{\beta }_{1}\times {D}_{i}+{\beta }_{2}\times （{{\rm{W}}{\rm{O}}{\rm{B}}}_{i}-{c}_{o}）+{\beta }_{3}\times {D}_{i}\times （{{\rm{W}}{\rm{O}}{\rm{B}}_{i}-{c}_{0}）+{{\epsilon }}_{i}，$$
(1)

其中 Yi是a二进制变量，如果个人经历过结果（例如，带状疱疹或痴呆），则等于 1。二进制变量 Di 表示有资格接种带状疱疹疫苗，如果个人在 1933 年 9 月 2 日或之后出生，则等于 1。术语 （WOBi − C0） 表示以截止日期为中心的个人出生周。交互项 Di × （WOB）i− C0） 允许回归线的斜率在阈值的任一侧不同。参数 β1确定有资格接种疫苗对结果的绝对影响。无论我们在何处报告相对效应，我们都是通过将绝对效应估计值除以 β 来计算这些效应1根据出生日期资格阈值的剩余平均结果，即 α 的估计值。

估计实际接种带状疱疹疫苗的效果

在第二步中，我们估计了实际接种带状疱疹疫苗对我们结局的影响。这种效应在计量经济学文献中通常被称为 comper average causal effect （CACE）84.按照标准做法84，我们使用模糊回归不连续性设计来估计 CACE。模糊回归不连续性分析考虑了疫苗在出生截止周不确定分配的事实。相反，一部分不符合条件的个体仍然接种了疫苗，而一部分符合条件的个体没有接种疫苗。为了解释作业中的这种模糊性，模糊回归不连续性设计使用工具变量方法，其中工具变量是二进制变量，用于指示个人是否有资格接种疫苗，即在 1933 年 9 月 2 日或之后出生。正如我们在按出生周接种疫苗的图表中验证的那样（图 D）。1a），与紧接在阈值之前出生的人相比，在出生日期资格阈值之后立即出生的个体接种带状疱疹疫苗的可能性要高得多。除了接受带状疱疹疫苗的概率突然变化外，在出生日期资格阈值之后和出生之前出生的人之间可能没有其他特征差异会影响我们结果发生的可能性。因此，出生日期资格阈值的指示变量是确定接受带状疱疹疫苗对我们结果的因果影响的有效工具变量。为了比较实际接种带状疱疹疫苗的人与未接种带状疱疹疫苗的人之间出现结果的概率，工具变量估计通过接种带状疱疹疫苗的概率突然变化的大小来衡量有资格接种带状疱疹疫苗的效应大小出生日期资格阈值。跳跃的大小是通过以下第一阶段回归方程来估计的：

$${V}_{i}=\gamma +{\theta }_{1}\times {D}_{i}+{\theta }_{2}\times （{{\rm{W}}{\rm{O}}{\rm{B}}}_{i}-{c}_{o}）+{\theta }_{3}\times {D}_{i}\times （{{\rm{W}}{\rm{O}}{\rm{B}}_{i}-{c}_{0}）+{{\epsilon }}_{i}，$$
(2)

其中 Vi是a二进制变量，表示个体是否接种了带状疱疹疫苗，θ1确定在出生日期资格阈值处疫苗接收量的不连续增加。所有其他参数与回归 （1） 中的参数相同。

通过使用等式 （2） 中的第一阶段效应重新调整资格效应来估计的 CACE 可以表示为 μ 的 IV 估计1来自以下第二阶段回归：

$${Y}_{i}=\varphi \，+\，{\mu }_{1}\times {\hat{V}}_{i}+{\mu }_{2}\times （{{\rm{W}}{\rm{O}}{\rm{B}}}_{i}-{c}_{o}）+{\mu }_{3}\times {D}_{i}\times （{{\rm{W}}{\rm{O}}{\rm{B}}}_{i}-{c}_{0}）+{{\epsilon }}_{i}，$$
(3)

其中 \（{\hat{V}}_{i}\） 是从方程 （2） 的第一阶段估计中获得的带状疱疹疫苗的预测概率。本届 CACE，μ1，代表在遵守者中接种疫苗的（绝对）平均因果效应，即当且仅当他们符合条件时接种疫苗的患者。

为了计算相对效应大小，我们首先引入一些表示法。让 R0，c是未接种疫苗的遵守者的平均结果，并且 R1，c接种疫苗的遵守者的平均结果刚好在阈值。根据定义，绝对 CACE 是 μ1= R1，c− R0，c相对效应为 \（\frac{{\mu }_{1}}{{R}_{0，c}}\）。为了估计相对效应，我们需要对 R 进行估计0，c.虽然不可能单独识别编译器，但我们可以估计其可观察特征的平均值，包括 R0，c（参考。85).让 R1表示截止时所有接种疫苗的个体（包括依从者）的平均结果。假设不存在违抗者（当且仅当不符合条件时接种疫苗的患者），所有接种疫苗的人要么是遵守者，要么是始终接受者（无论其资格如何都接种疫苗的患者）。因此，R1等于接种疫苗的遵守者和始终服用者的平均结果的总体加权平均值：R1= Pc× R1，c+ Pa× R1，a，其中 Pc和 Pa是 compers 和 always-takers 的总体份额，R1，a是截止时始终接受者的平均结果。求解 R1，c产量 \（{R}_{1，c}=\frac{{R}_{1}-{R}_{1，a}\times {P}_{a}}{{P}_{c}\，}\）。该方程中的所有右侧量都可以从数据中估计出来。首先，R1和 R1，a可以分别估计为 α + β1并且仅在接种疫苗的个体中重新估计回归 （1） α。二、Pa和 Pc从回归 （2） 可以分别估计为 \（\frac{\gamma }{{\theta }_{1}+\gamma }\） 和 \（\frac{{\theta }_{1}}{{\theta }_{1}+\gamma }\）。最后，我们估计 R1，c通过上述公式和 R0，c= R1，c− μ1.相对效应估计为 \（\frac{{\mu }_{1}}{{R}_{0，c}}\）。这些步骤中涉及的所有回归都可以堆叠和联合估计，以便将相对效应表示为已知估计量的可微函数，可以使用 delta 方法估计相对 CACE 的 95% 置信区间86.

分析以调查另一种干预措施是否使用相同的出生日期合格临界值

只有当混杂变量在 1933 年 9 月 2 日的出生日期资格阈值处突然变化，以至于非常接近该阈值两侧的个体将不再相互交换时，我们的分析才会被混淆。这种混杂变量最合理的情况是存在一种干预措施，该干预措施使用与带状疱疹疫苗推出完全相同的出生日期资格阈值，并且这也影响了我们随访期间痴呆诊断的可能性。我们进行了五项分析，通过确定受这种干预影响的结局和行为的测量在出生日期合格临界值内是平稳的，以证明这种干预的存在是不可能的。

首先，在 1933 年 9 月 2 日资格阈值前后的一系列出生日期中，我们绘制了在带状疱疹疫苗计划开始（2013 年 9 月 1 日）之前接受以下诊断或干预的概率：带状疱疹的诊断、过去 12 个月内接受过流感疫苗、成年后接受过肺炎球菌疫苗， 当前使用他汀类药物（定义为在计划开始前 3 个月内新开或重复开具他汀类药物）、当前使用抗高血压药物（定义为在计划开始前 3 个月内新开或重复开具抗高血压药物）、参与乳腺癌筛查（定义为有转诊记录的女性比例， 乳腺癌筛查或乳房 X 光检查的出席率或报告），根据全球疾病负担项目估计，2019 年威尔士残疾调整生命年和死亡率的十个主要原因中的每a33，以及广泛使用的查尔森合并症指数中包含的所有合并症（艾滋病除外，它属于 SAIL 数据库未提供的隐私保护诊断）34.此外，我们使用了这些条件中的每a，性别，威尔士多重剥夺指数的十分位数56，以及痴呆症风险评分的所有输入变量（2013 年 9 月 1 日之前记录）32，以预测在我们的痴呆初级回归不连续性分析中的 MSE 最佳带宽中每个患者新诊断痴呆的概率（同时假设固定年龄）。除了在 1933 年 9 月 2 日资格阈值附近绘制一系列出生日期的预测概率外，我们还绘制了符合条件的患者与不符合带状疱疹疫苗接种条件的患者的这些预测概率的分布。补充表 1 和 2 中提供了每个变量的读取代码。与临床试验中的资产负债表一样，这些图提供了保证，即接近 1933 年 9 月 2 日资格门槛两侧的个人很可能可以相互交换。

其次，我们对生日在 1933 年 9 月 2 日阈值两侧的个体进行了相同的分析，也对 1933 年之前和之后的三年出生中每年 9 月 2 日左右的生日的人进行了相同的分析。例如，当计划开始日期移至 2011 年 9 月 1 日时，我们从 2011 年 9 月 1 日开始了随访期，并比较了 1931 年 9 月 2 日资格阈值附近的个人。为了确保每项比较的随访时间相同，我们不得不将这组分析的随访期缩短至 5 年。因此，作为一项额外的检查，我们将计划的开始日期更改为 2013 年之前（但不是之后）六年中的每一年的 9 月 1 日，这使我们能够保持与初步分析相同的七年随访期。如果另一种影响痴呆风险的干预措施也使用9月2日的阈值来定义资格，那么我们可以预期观察到这些比较对痴呆发病率的影响，这些比较正好在其他出生年份的9月2日阈值附近。

第三，我们在 1933 年 9 月 2 日出生日期阈值附近对个体进行了与我们的初步分析相同的比较，除了在带状疱疹疫苗计划推出开始前 7 年开始随访。如果有一项干预措施使用了 1933 年 9 月 2 日的出生日期资格阈值，但在带状疱疹疫苗计划推出之前实施，那么我们可以预期在此分析中看到 1933 年 9 月阈值对痴呆发病率的影响。

第四，我们验证了我们在分析中观察到的痴呆发病率的影响似乎是痴呆所特有的。如果确实存在使用与带状疱疹疫苗计划完全相同的出生日期资格阈值的干预措施，那么它不太可能只影响痴呆风险，而不会影响其他健康结果。因此，我们进行了与使用痴呆发病率作为结果时相同的分析，但针对 2019 年威尔士 70+ 岁年龄组残疾调整生命年和死亡率的十个主要原因中的每a33，以及属于查尔森合并症指数 （Charlson Commorbidity Index） 的所有病症34.

第五，我们使用 2011 年威尔士人口普查的数据测试了 1933 年 9 月 2 日出生日期阈值的教育程度的不连续性74.如果一项教育政策使用了 9 月 2 日（或具体来说是 1933 年 9 月 2 日）的出生日期门槛，并且该政策有效地提高了受教育程度，那么我们预计合格和不合格个人之间的教育水平在 1933 年 9 月 2 日门槛上会出现不连续性。我们对该平衡测试使用了与 SAIL 数据库中的主要分析相同的分析方法，不同之处在于我们根据 Armstrong 和 Kolesár 的方法计算了“诚实”置信区间，因为这些数据中的分配变量（出生月份）是每月的，因此比我们在 SAIL 数据库中的分析中的分配变量（出生周）更粗糙87,88 。这种方法可以防止模型错误指定的潜在漏洞，以及导致使用更标准方法计算的置信区间覆盖率不足。这些诚实的置信区间是保守的，因为无论回归不连续性分析中的函数形式是否指定错误，只要真正的函数形式属于某一类函数，它们都具有良好的覆盖率属性。对于这门课，我们考虑了a函数类，该函数类由条件期望函数的二阶导数的边界定义，该函数将出生日期映射到达到一定教育水平的概率。我们依靠 Armstrong 和 Kolesár 提出的高阶多项式的全局估计，使用了各自曲率的守恒边界88.

对不同分析方法的稳定性

我们还使用了双重差分工具变量方法 （DID-IV） 来确认我们的回归不连续性设计的结果，因为与回归不连续性分析相比，这种方法不依赖于连续性假设（即假设潜在的混杂变量不会在带状疱疹疫苗计划的出生日期资格阈值处突然改变）。为此，我们将样本限制为 1926 年 3 月 1 日至 1934 年 2 月 28 日之间出生的患者。该样本由 96,767 名成年人组成，其中 7,752 名 （8.0%） 有资格接种带状疱疹疫苗，3,949 名 （4.1%） 实际接受了带状疱疹疫苗接种。然后，我们将样本分成以 9 月 1 日为中心的年度队列（即队列是指在一年的 3 月 1 日至次年 2 月 28 日之间出生的所有患者）。最后，我们将每个年度队列分为 9 月前的出生季节和 9 月后的出生季节。然后，我们使用双重差分方法比较了 9 月前和出生后出生的患者以及年度队列的结果（痴呆的新诊断）。更准确地说，我们测试了 1933/1934 年队列在不同出生季节的结果差异是否与其他队列不同。在此过程中，我们利用了带状疱疹疫苗接种资格仅在 1933/1934 队列的两个出生季节之间不同，而在其他队列中则不同这一事实，同时考虑了 9 月前和 9 月后出生季节可能因其他原因而系统性地不同的可能性。

我们的双重差分设置意味着 9 月后出生季节指标和 1933/1934 年队列指标之间的交互作用构成了接受带状疱疹疫苗的工具变量，使我们能够估计 CACE（即在遵守者中实际接种疫苗的效果）。这种 DID-IV 方法依赖于两个重要的假设。根据 IV 分析的标准排除限制假设，我们 DID-IV 方法的 IV 部分假设疫苗资格仅通过实际疫苗接收量的变化来影响结果。我们 DID-IV 方法的 DID 部分假设，在没有疫苗资格规则的情况下，1933/1934 年队列中疫苗接种和痴呆发病率的出生季节之间差异与其他队列相同。为了调查这一假设的有效性，我们按出生队列和出生季节绘制了平均疫苗接种率和痴呆发病率以及 95% CI（补充图29）. 正如预期的那样，我们发现疫苗接种季节之间的差异仅在 1933/1934 年出生队列中出现分歧。其他出生队列中不存在出生季节之间的差异支持了我们的 DID 假设的有效性。

为了估计这个 DID-IV 框架中的 CACE，我们使用了两阶段最小二乘回归。在第一阶段，我们通过以下回归方程确定由于疫苗接种资格的外源变化而导致的疫苗接种率：

{V}_{i}=\theta +\gamma \times {S}_{i}\times {C}_{i}+{\eta }_{m}+{\eta }_{c}+{{\epsilon }}_{i}
(4)

其中 Vi是a二进制变量，指示患者 I 实际上接种了带状疱疹疫苗。小i和 Ci是二进制变量，分别表明患者 I 出生在 9 月后的出生季节和 1933/1934 年的出生队列中。γ 确定由于资格变化而导致的疫苗接种率。θ、ηm和 ηc分别是常数项、出生月份（一月、二月、…、十二月）和出生队列（1926/1927、1927/1928、…、1933/1934）的固定效应。εi是错误项。

在第二阶段，我们通过以下回归来估计疫苗接收的影响：

{Y}_{i}=\alpha +{\beta \times \hat{V}}_{i}+{\eta }_{m}+{\eta }_{c}+{{\epsilon }}_{i}
(5)

其中 Yi是患者 I 的结果。\（{\widehat{V}}_{i}\） 是根据第一阶段回归预测的疫苗接收概率 （4）。系数 β标识 CACE。α、ηm和 ηc分别是常数项、出生月份和出生队列 （1926/1927， 1927/1928， …， 1933/1934） 固定效应。εi是错误项。

根据不同的分析规格进行稳定性检查

我们进行了一系列额外的稳健性检查。首先，我们不是从 2013 年 9 月 1 日开始对所有个体进行随访，而是调整了随访期，以考虑到该计划的交错推出，从每个人首次有资格接种带状疱疹疫苗的日期开始随访期（如“威尔士带状疱疹疫苗推广说明”部分所述）（补充图 1）。30）. 在这些分析中，我们控制了队列固定效应，以解释在这个移动随访窗口开始的日历年中队列之间的一到两年 （取决于项目年份） 的差异。也就是说，我们为不符合条件的个体定义了a队列固定效应和第a追赶队列，然后为同时符合条件的每组患者定义了额外的队列固定效应。其次，我们在将痴呆定义为盐酸多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀或盐酸美金刚的新处方时实施我们的分析，从而改变了我们对痴呆新诊断的定义。第三，我们测试了我们有资格接种带状疱疹疫苗对痴呆、带状疱疹和带状疱疹后神经痛新诊断的影响的结果是否在宽限期内（即自索引日期以来的时间段，之后的随访时间被认为开始允许接种疫苗后产生完全免疫反应所需的时间）为 0， 2、4、6、8、10 和 12 个月（补充图 D）。4. 第四，我们以 MSE 最佳带宽的 0.25、0.50、0.75、1.00、1.25、1.50、1.75 和 2.00 倍的带宽选择来显示我们的结果（补充图 D）。第五，我们验证了当使用局部二阶多项式规范而不是局部线性回归时，我们的结果是相似的。

分析以探索效果机制

带状疱疹发作导致的医疗保健途径变化

我们进行了四次分析来检验这种潜在的效应机制，其中前三种在正文中有详细描述。第四项分析是一项事件研究，侧重于随访期间带状疱疹诊断的日期。我们的事件研究比较了相对于带状疱疹诊断日期前a月每个月的平均结果。我们的回归模型使用月级固定效应控制随时间的变化（例如由于研究人群的老龄化或医疗保健提供者就诊的季节性模式）。

为了实施我们的事件研究，我们将研究人群限制在痴呆主要回归不连续性分析的 MSE 最佳带宽内出生的 56,098 人。然后，我们将事件级别的数据汇总为每月纵向数据，时间跨度为 2013 年 9 月至 2022 年 3 月。对于每个感兴趣的结局（如正文中所述），我们然后估计了以下事件研究回归：

$$E[{Y}_{it}]={\beta }_{0}\sum _{k\ne -1}{\gamma }_{k}\times {D}_{k}\times {{\rm{shingles}}}_{i}+\，{\eta }_{i}+{\lambda }_{t}，$$
(6)

其中 Y它是个体 i 在时段 t 中的兴趣结果;带状疱疹是a二进制变量，如果个体在随访期间被诊断出患有带状疱疹，则等于 1;Dk是带状疱疹诊断前后 k 个月的指示变量（k = −36、-35,…,35、36，对于在随访期间从未被诊断出患有带状疱疹的个体，设置为零）;γk是兴趣系数，它捕获了第 k 个月相对于带状疱疹诊断前a月的结局差异;ηi是个体水平的固定效应，捕获个体之间的时间不变差异;和 λt是月级别的固定效应，用于捕获期间之间的差异。我们使用了标准误差，这些误差允许在个体水平上进行聚类，从而进行自相关。

减少水痘带状疱疹病毒的再激活

我们进行了四次分析来检查这种潜在的效应机制。首先，我们实施了与主要分析相同的回归不连续性，只是我们包括a在随访期间被诊断患有带状疱疹的二元变量作为协变量。为了使所得估计值成为带状疱疹诊断介导的带状疱疹疫苗接种对痴呆发病率影响程度的无偏测量，必须没有与新的痴呆诊断和被诊断为带状疱疹的可能性相关的变量（即，没有混淆中介与结果的关系）89.

其次，为了检查在随访期间何时开始出现带状疱疹疫苗接种的痴呆延迟或预防痴呆作用，我们绘制了 Kaplan-Meier 图和（以解释竞争风险）1933 年 9 月 2 日附近出生的个体的累积发病率曲线。该分析基于局部随机化的概念28,29 ，它依赖于 1933 年 9 月 2 日之前和之后出生的个人的可交换性。为了定义我们的分析带宽，我们可以合理地假设跨阈值的可交换性，同时最大限度地提高统计功效，我们使用了最广泛的带宽，从而在符合和不符合带状疱疹疫苗接种条件的个体的基线人口统计学和临床特征方面实现了平衡。我们在初级回归不连续性分析中评估了 MSE 最佳带宽（90.6 周）的 100% 到 10% 的带宽，递减 10%。我们用于平衡测试的变量是补充图中列出的 14 个变量。1 和 2（过去乳腺癌筛查、乳腺癌和前列腺癌诊断中更具性别特异性的变量除外）使用 P < 0.05 的显著性阈值，同时使用 Benjamini-Hochberg 程序控制错误发现率90.在所有变量之间实现平衡的最大带宽为 54.4 周。

第三，为了调查带状疱疹发作期间的抗病毒治疗是否与相对于在带状疱疹发作期间不接受治疗相比，痴呆风险降低有关，我们将研究人群限制在 2000 年 1 月 1 日之后的任何时间接受带状疱疹诊断并且在 2000 年 1 月 1 日之前未接受痴呆诊断的个体。我们在这项分析中感兴趣的是个体是否在首次诊断带状疱疹后的三个月内接受了抗病毒药物处方（阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦或肌苷普兰诺贝斯）。从第一次诊断带状疱疹之日起，对个人进行随访，直到死亡之日、搬出威尔士之日、全科医生注销或数据可用性结束（2022 年 3 月 1 日）。然后，我们使用多变量 Cox 比例风险模型将第一次记录的带状疱疹发作日期之后的痴呆诊断回归到患者是否接受了第一次带状疱疹发作的抗病毒药物处方。在稳健性检查中，我们要求必须在第一次带状疱疹诊断日期后至少 12 个月做出新的痴呆诊断。我们调整了性别的回归、第一次带状疱疹感染时年龄的限制性立方样条（有三个结）以及补充图 12 中的 12 个变量。1（不包括既往乳腺癌和前列腺癌诊断）。

第四，为了探讨经历复发性带状疱疹发作是否比仅发作一次与更高的痴呆风险相关，我们使用了与治疗与未治疗带状疱疹分析中相同的研究人群。我们将 2000 年 1 月 1 日之后被诊断为不止一次带状疱疹 （诊断日期必须至少相隔三个月） 的个体 （通过 1：1 倾向评分匹配） 与 2000 年 1 月 1 日之后仅接受一次带状疱疹诊断的个体进行了匹配。我们根据个体首次诊断带状疱疹日期的接近程度以及与我们对治疗与未治疗的带状疱疹的分析相同的基线变量列表进行了匹配，并强制对出生周和性别进行精确匹配。在每对匹配的配对中，我们使用具有多个带状疱疹诊断的个体的第二次带状疱疹诊断的日期作为随访期的开始日期。然后使用 Cox 比例风险模型，我们将随访期间做出的痴呆新诊断回归到个体是否接受过不止一种带状疱疹诊断。在稳健性检查中，我们再次要求必须在随访期开始日期后至少 12 个月做出新的痴呆诊断。

不依赖 VZV 的免疫调节作用

为了估计正文中本节描述的治疗效果异质性，我们将模糊回归不连续性模型与表明患有相关疾病（例如，自身免疫性疾病）的二元变量完全交互。准确地说，完全交互的模型被指定为：

$$\begin{array}{c}{Y}_{i}=\alpha +{\beta }_{1}\times {V}_{i}+{\beta }_{2}\times （{{\rm{W}}{\rm{O}}{rm{B}}}_{i}-{c}_{0}）+{\beta }_{3}\times {D}_{i}\times （{{\rm{W}}{\rm{O}}{rm{B}}}_{i}-{c}_{0}）\\ \， +{\beta }_{4}\times {V}_{i}\times {{\rm{H}}{\rm{E}}{\rm{T}}}_{i}+{\beta }_{5}\times （{{\rm{W}}{\rm{O}}{\rm{B}}}_{i}-{c}_{0}）\times {{\rm{H}}{\rm{E}}{\rm{T}}}_{i}\\ \，+{\beta }_{6}\times {D}_{i}\times （{{\rm{W}}{\rm{O}}{\rm{B}}}_{i}-{c}_{0}）\times {{\rm{H}}{\rm{E}}{\rm{T}_{i}+{\beta }_{7}\times {{\rm{H}}{\rm{E}}{\rm{T}}}_{i}+{{\epsilon }}_{i}\end{array}$$
(7)

其中下标 i 索引 individual。Yi是a二进制变量，如果a人在随访期间新诊断出患有痴呆症，则等于 1。二进制变量 Vi表示已接种带状疱疹疫苗。二进制变量 Di 表示有资格接种带状疱疹疫苗（即 1933 年 9 月 2 日或之后出生）。术语 WOBi − c0表示个人的出生周以出生日期资格阈值为中心。交互项 Di × （WOB）i− c0） 允许回归线的斜率在出生日期资格阈值的任一侧有所不同。二进制变量 HETi等于 1（如果个人患有相关疾病）。添加项 （WOBi − c0） × HETi和 Di × （WOB）i− c0） × HETi允许斜率随此条件而变化。

Vi和 Vi× HETi由 D 检测i和 Di × HETi.使用两阶段最小二乘法，参数β4确定影响异质性，即 CACE 对有病症和无病症患者之间预后的差异。β1和 β1+ β4分别确定 reference 和 comparison 组中的 compers 之间的效果。效应和异质性的估计值以绝对值报告。为了与我们的主要模糊回归不连续性模型（即没有 HETi和交互项），我们使用了局部线性三角核回归和来自各自结果的主模型的 MSE 最优带宽。

对于自身免疫性疾病和过敏性疾病的分析，我们使用了前面定义的 19 种最常见的自身免疫性疾病91，并将其中 11 种最不常见的疾病归入a罕见疾病类别。我们判断这些情况很罕见，在我们的队列随访期间发生率低于 1%。这些罕见病症包括艾迪生病、强直性脊柱炎、乳糜泻、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、原发性胆汁性肝硬化、干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化症和白癜风。对于常见的过敏情况，我们使用了之前定义的那些92.

报告摘要

有关研究设计的更多信息，请参阅本文链接的 Nature Portfolio Reporting Summary。