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Aging and the Gut: The Microbiome’s Second Act
随着研究人员确定尽量减少衰老负面影响的策略，他们发现答案可能部分来自我们的肠道和生活在其中的大量微生物群落。
随着年龄的增长，我们的肠道微生物群会发生变化
随着我们的一生，通常控制细胞损伤和其他遗传/细胞异常的过程会崩溃。事情只是不像以前那样运作了。例如，老化的细胞也不会清除废物;这些产物的积累会阻碍细胞功能。其他特征，如基因组不稳定性、表观遗传改变和细胞衰老，也交叉导致衰老。
但在这个错综复杂的网络中还有另一根绳索：肠道微生物群。
“衰老是一种复杂的生活史特征，它涵盖了生理学的许多不同方面，”杜克大学医学院生物化学助理教授韩硕博士说。这种复杂性使得挖掘衰老和肠道微生物之间的联系变得具有挑战性。然而，“在过去的十年里，许多人已经开始使用不同的动物模型系统来研究这种联系。她指出了在小鼠和非洲鳉鱼模型中的实验，这些实验揭示了粪便微生物群如何在调节宿主衰老生物学的各个方面（例如肠道和神经功能）中发挥重要的功能作用。
肠道微生物与正常衰老过程以及老年人常见的疾病和综合征有关，如痴呆和虚弱。在老年时，肠道微生物群多样性（被认为是“健康”微生物组的指标）往往会减少。一些研究表明，百岁老人和超级百岁老人（活到 100 岁以上的人）的微生物群比不太健康的个体更加多样化，这表明他们在衰老中的潜在重要性。
从成分上讲，健康老龄化个体的微生物群在某种程度上起到了翻天覆地的作用——在年轻成年时期富集的微生物（拟杆菌）变得不那么占主导地位，而存在于群落边缘的类群（梭状芽胞杆菌）则变得更加占主导地位。这种类群的盛衰不仅仅是为了展示;一项研究发现，在肠道中保留拟杆菌优势的老年人（~80 岁以上）比没有保留拟杆菌优势的人更有可能在 4 年的随访期内死亡。不过，并非所有残留的细菌都是问题。一些研究表明，更健康的老年人往往保留较高水平的某些与肠道和全身健康相关的细菌（例如阿克曼氏菌）。
确定驱动这些微生物变化的因素是最终的侦探——嫌疑人很多，而且没有一个人单独行动。尽管一些与年龄相关的微生物群变化在人群中是保守的，但许多变化因地理位置和年龄范围而异。饮食、药物以及某人是否住在护理/医疗保健机构也很重要，后者与更慢性的健康状况和可能致病的肠道微生物的富集有关。随着年龄的增长而变化的生理因素，如消化减慢和消化酶水平降低，也会塑造微生物群。
微生物群如何导致衰老？
微生物群究竟如何融入衰老过程是该领域的一个关键问题（如果不是的话）。微生物群的变化会引发衰老的特征，还是反映了身体正在发生的其他变化？可能两者兼而有之。
“我们应该将衰老与微生物组的相互作用视为一条双向路，”韩说。“一方面，肠道细菌群落会随着宿主年龄的增长而发生变化。结果，这个社区的整体新陈代谢也发生了变化。另一方面，衰老宿主的胃肠道在年龄较大时更容易受到炎症和组织损伤的影响，从而不再为他们年轻时存在的同一肠道细菌群落提供营养环境。
老年的特点是称为炎症的低度慢性炎症水平增加。一个人的这种酝酿的炎症越多，他们患慢性健康状况和综合症（例如心血管疾病、痴呆症、虚弱）的风险就越高。产生短链脂肪酸 （SCFA） 等增强肠道屏障完整性的化合物的微生物群成员的丧失可能有助于刺激炎症。强大的屏障可以防止微生物和分子进入肠道内壁和更广泛的循环中富含免疫细胞的下腹部，而渗漏屏障可以引发炎症反应，影响全身器官。
“我们都会随着年龄的增长而变老，但我们都会出现不同类型的健康状况，”南佛罗里达大学神经外科和脑修复副教授哈里奥姆·亚达夫博士指出，他研究肠漏和与年龄相关的疾病，如痴呆症。一个器官暴露于多少微生物群引发的炎症，以及潜在有害的宿主和微生物代谢物从肠道浸出到它们不属于的地方，可能会导致它比其他器官更快地恶化，并且在某些人中比其他人更快。“这就是微生物组的力量，”亚达夫说。
对小鼠的研究表明，将老年动物的微生物群转移到年轻小鼠体内会促进炎症，这表明微生物群在此过程中发挥积极作用。相反，将年轻小鼠的微生物群转移到老年小鼠身上可以逆转或缓和衰老的一些代谢和免疫影响。
由其他衰老相关过程引发的炎症也可能塑造微生物群，选择细菌（例如大肠杆菌和克雷伯氏菌），这些细菌往往在以营养库改变和富氧水平为特征的发炎环境中茁壮成长。这些微生物可以进一步使炎症永久化，然后选择更多在其中生存的生物体。值得注意的是，用靶向促炎细胞因子 TNF 的抗体治疗小鼠炎症可以逆转与年龄相关的微生物群变化，强调炎症在塑造社区中的作用。
在健康和不健康衰老期间，肠道微生物群落的外观和功能最终会受到很多影响。像亚达夫这样的科学家渴望理解所有复杂性，并着眼于利用他们所学到的知识来延长老年人口的健康寿命。“我们在实验室里做所有这些花哨的科学，但我们如何真正把它带给人们呢？”“我们如何才能将其落实到人们的日常生活中？”
利用肠道微生物群促进健康老龄化
虽然微生物对永恒的青春没有答案，但人们正在努力了解我们是否以及如何利用微生物群尽可能健康地衰老。
节食
饮食是一个具有潜在巨大回报的关键目标。与健康状况较差相关的老化微生物群的变化有饮食根源（例如，纤维摄入量减少，这会使短链脂肪酸生产者和其他促进健康的微生物挨饿）。
例如，65-79 岁的个体吃地中海饮食 1 年后，认知功能得到改善，炎症和虚弱标志物降低;它们的微生物组在短链脂肪酸的产生中得到了富集。因此，随着年龄的增长，增加纤维、发酵食品和其他具有促进健康功效的食物的摄入量可以通过微生物群来促进健康。
补充
微生物补充剂（例如益生菌或益生菌）提供了另一种可能性。临床前模型的研究表明，补充益生菌可能有效调节与衰老相关的变化，例如认知能力下降或 SCFA 浓度降低。Yadav 的实验室表明，即使是死去的益生菌（他称之为“后生元”）也可以对小鼠产生抗衰老作用;他的团队特别关注一种源自健康婴儿肠道的副干酪乳杆菌菌株。“[后生元]具有促进粘液形成的细胞壁成分，”他解释道。“粘液层变厚 [并且] 肠道通透性降低。这减少了肠漏 [和] 炎症，并改善了认知功能、代谢功能 [和] 肌肉功能，这些都是随着衰老而下降的重要功能。他和他的同事目前正在致力于将他们的后生元配方商业化。
尽管如此，关于益生菌（或任何其他“生物”）对衰老的益处的临床证据可能参差不齐。Han 强调，了解它们的工作原理及其有效性取决于它们的给药方式和配方。“这是一个鱼龙混杂的问题，”她说。随着研究人员更好地处理随着年龄增长而带来的特定微生物群变化，有可能开发出有针对性的配方来替代日益减少的微生物物种。
粪便微生物群移植？
但是更换整个微生物套件和 kaboodle 呢？动物模型研究表明，从年轻小鼠到老年小鼠的粪便微生物群移植 （FMT） 可以调节衰老结果。人类也会如此吗？在临床上，FMT 已证明在对抗病原体艰难梭菌的特别顽固感染方面取得了成功。然而，它们在其他健康状况/状态（特别是那些不如艰难梭菌感染那么“明确”的状况/状态）中的使用，即使不是推测性的，也主要是调查性的。一些研究人员认为，通过 FMT 将微生物群恢复到年轻状态可能不是一个理想的方法。微生物群在一生中都会发生变化。在老年人体内培养一个“年轻”的群落可能会导致微生物群的功能与宿主的利益不匹配。
未来之路
“微生物群能做什么”是老龄化微生物组世界的关键焦点。当被问及该领域的未来时，Han 指出了识别肠道细菌产物（例如代谢物）并破译它们如何促进宿主衰老生物学的不同方面，例如大脑和代谢健康。细菌产生的大多数代谢物都是未知的或研究不足的，这意味着它们的作用在很大程度上是一个谜。
“下一步，了解不同物种在赋予健康益处方面的功能作用非常重要，”她说。“可以想象，虽然一些细菌物种在长寿的人类中富含，但它们可能并不都是有益的。”她的实验室正在努力绘制由流行的人类肠道细菌物种/菌株产生的生物活性分子，并使用秀丽隐杆线虫和小鼠等衰老模型，确定它们如何影响衰老生理机能的独特特征。
对于 Yadav 来说，了解微生物吃什么与确定它们吃什么同样重要。一些微生物可能会吃进入人体或由人体产生的有毒代谢物。他解释说，如果没有这些微生物，这些代谢物就会循环回我们的体内，并可能对全身健康产生负面影响。将微生物的存在、它们吃什么、它们分泌什么以及所有这些如何影响宿主联系起来，对于弄清楚如何最好地利用微生物群实现最佳衰老是必要的。
归根结底，“我们需要继续观察我们的肠道和生活在其中的小虫子，”亚达夫说。“随着年龄的增长，它们 [可以] 让我们保持健康和快乐。”
细菌可能在人类衰老中发挥作用，但它们会自己衰老吗？
作者：玛德琳·巴伦博士
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